Tác dụng và cơ chế - Tác dụng trên các loại Candida, Cryptococcus, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Aspergillus - Amphotericin B gắn vào ergoster
Trang 1Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận nên cần giảm liều khi bệnh nhân suy thận
Độc cho thần kinh thị giác gây giảm thị lực
10.5 Streptomycin (15mg/kg/ngày)
Là 1 aminoglycoside chống lại vi khuẩn lao Độc tính bao gồm phát ban, độc với thần kinh thính giác
10.6 Các thuốc khác
Ethionamide, cycloserine, PAS, Ciprofloxacin, ofloxacine, levofloxacine, Kanamycin, amikacin là các thuốc để điều trị vi khuẩn lao kháng thuốc
11 Kháng sinh chống nấm
11.1 Amphotericin B
11.1.1 Đặc điểm
Amphotericin B được tìm ra từ năm 1956 (Gold), là 1 trong 200 chất thuộc họ kháng sinh polyen macrolid, không tan trong nước, vì vậy thuốc tiêm dùng dưới dạng huyền dịch
11.1.2 Tác dụng và cơ chế
- Tác dụng trên các loại Candida, Cryptococcus, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Aspergillus
- Amphotericin B gắn vào ergosterol của vách tế bào nấm tạo nên các ống dẫn làm rò rỉ các ion và các phân tử nhỏ từ trong tế bào nấm ra ngoài gây chết tế bào Sterol của vách tế bào nấm là ergosterol, còn sterol chính của vách vi khuẩn và tế bào người lại là cholesterol, vì vậy amphotericin B không có tác dụng diệt vi khuẩn và không độc với người
11.1.3 Dược động học
Không hấp thu qua đường uống Gắn vào protein huyết tương 95%, chủ yếu vào lipoprotein Chỉ dùng đường truyền TM, thấm nhiều vào các mô gan, lách, phổi, thận Nồng độ trong dịch bao khớp bằng khoảng 2/3 nồng độ huyết tương nhưng chỉ 2 – 3% vào được dịch não tuỷ Thời gian bán thải khoảng 15 ngày Thài trừ chậm qua thận trong vài ngày
11.1.4 Độc tính
- Độc tính liên qua đến việc truyền tĩnh mạch thuốc: Sốt, run, nôn, nhức đầu, hạ huyết áp Cần giảm tốc độ truyền hoặc giảm liều Có thể làm test bằng tiêm
1 mg vào tĩnh mạch Dùng thuốc hạ sốt, kháng histamin hoặc corticoid trước khi truyền
- Độc tính muộn
Tổn thương ống thận, tăng ure huyết, toan huyết, tăng thải kali, Mg+
Truyền dung dịch NaCl 0,9% có thể làm giảm độc tính cho thận
Trang 2Ngoài ra có thể thấy bất thường chức năng gan, thiếu máu do giảm sản xuất erythropoietin của thận
11.1.5 Chỉ định và liều lượng
- Điều trị nấm nội tạng
- Amphotericine B (Fungizon) tiêm, truyền tĩnh mạch Lọ 50 mg bột đông khô
để pha thành dịch treo trong glucose 5% truyền 0,7 – 1 mg/kg trong 24 giờ
Cryptococcus: 0.7 – 1 mg/kg trong 24 giờ
Histoplasma capsulatum: 0.7 – 1 mg/kg trong 24 giờ cho đến khi hết triệu
chứng
Aspergillus: 1 – 1.5 mg/kg/ngày
11.2 Flucytosine
11.2.1 Đặc điểm
Flucytosine (5-FC) được tìm ra năm 1957 trong khi nghiên cứu thuốc chống ung thư (gần giống 5-FU) Flucytosine dễ tan trong nước, phổ kháng nấm hẹp hơn amphotericin B và không có tác dụng chống ung thư
11.2.2 Tác dụng và cơ chế
- Chỉ có tác dụng trên Cryptococcus neoformans và vài loại Candida Vì có
tác dụng hiệp đồng với các thuốc chống nấm khác nên thường được dùng phối hợp để tránh kháng thuốc
- Flucytosine xâm nhập vào tế bào nấm nhờ Cytosin permease Trong tế bào Flucytosine được chuyển thành 5-FU, sau đó thành 5 fluorodeoxyuridin monophosphat (F-dUMP) ức chế tổng hợp AND và thành fluorouridin triphosphat (FUTP) ức chế tổng hợp ARN Tế ười và động vật có vú không chuyển 5-FC thành 5-FU vì thế 5-FC có tác dụng chọn lọc trên nấm
11.2.3 Dược động học
Hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hoá (>90%), đạt PIC huyết tương sau 1-2h ít gắn vào protein huyết tương, thấm dễ vào các dịch trong cơ thể, vào dịch não tuỷ với nồng độ bằng 65 – 90% nồng độ huyết tương Thải trừ qua thận 80% dưới dạng không chuyển hoá Thời gian bán huỷ là 3-6h ở người suy thận có thể kéo dài tới 200h
11.2.4 Độc tính
Có khả năng là vi khuẩn ruột đã chuyển hoá Flucytosine thành hợp chất độc, gây ức chế tuỷ xương dẫn đến thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, rối loạn chức năng gan, rối loạn tiêu hoá (nôn, ỉa chảy)
11.2.5 Chỉ định và liều lượng
- Dùng phối hợp với amphotericin B trong viêm màng não do nấm
Cryptococcus neoformans
Trang 3- Ancobon viên nang 250 - 500 mg Uống 100 – 150 mg/kg/ngày chia 4 lần
11.3 Imidazol và triazol (Azoles)
- Cơ chế chung của nhóm Azoles : ức chế enzym cytochrom P450 của nấm nên làm giảm tổng hợp ergosterol của vách tế bào nấm, kìm hãm sự lớn lên và
phát triển của nấm
Ba thuốc thường dùng của nhóm Azol là : Ketoconazole, Fluconazole và Itraconazole
11.3.1 Ketoconazol (Nizoral…)
- Dược động học : Uống dễ hấp thu nhưng cần môi trường acid (nếu dùng cùng kháng H2 sẽ làm giảm hấp thu mạnh) Thuốc gắn vào protein huyết 84%, vào hồng cầu 15%, còn 1% ở dạng tự do Thời gian bán huỷ tăng theo liều, uống 800 mg thì t/2 = 7 – 8h Vào dịch não tuỷ bằng 1% liều dùng
- Độc tính: kém Fluconazol và itraconazol là ức chế cả cytochrom P450 của
động vật có vú nên dẫn đến 2 hậu quả:
Làm cản trở sinh tổng hợp hormon thượng thận, sinh dục ở đàn ông gây chứng vú to, giảm tình dục Phụ nữ gây rối loạn kinh nguyệt, vô sinh
Làm tăng độc tính của thuốc kết hợp cùng chuyển hoá qua cytochrom P450 Ngoài ra có thể gặp buồn nôn, nôn, chán ăn (20%), dị ứng (4%)… Vì thế không dùng liều cao
- Phổ tác dụng: Các loại nấm Candida, Histoplasma, Blastomyces
- Chế phẩm: Viên 200 mg, kem bôi 2%
- Chống chỉ định: Phụ nữ có thai và cho con bú
11.3.2 Itraconazol (Sporal, Sporanox)
Phổ tác dụng rộng, ít độc hơn ketoconazol vì ức chế cytochrom P450 đặc hiệu của nấm
- Dược động học
Hấp thu qua đường uống khoảng 30%, hấp thu tối đa ngay sau khi ăn Đỉnh huyết tương sau 3 – 4h, t/2 khoảng 1 – 1.5 ngày Gắn vào protein huyết tương tới 99.8% Gắn vào các mô sừng (da, móng) với nồng độ cao hơn huyết tương 4 lần và giữ rất lâu từ vài tuần đến vài tháng sau ngưng điều trị Nồng
độ trong mô mền (phổi, thận, gan lách) cũng cao hơn huyết tưong 2 – 3 lần
- Phổ tác dụng: Các loại nấm Candida, Histoplasma, Blastomyces, Penicilium marneffei, Cryptococcus neoformans
- Chế phẩm và liều lượng: viên 100 mg
Nhiễm P.marneffei: 400 mg/ngày dùng 2 tháng, sau đó 200 mg/ngày uống
hàng ngày
Trang 4Candida họng: 200 mg/ngày x 14 ngày
Histoplasma: 400 mg/ngày trong 6 tháng, sau đó duy trì 200 ng/ngày
11.3.3 Fluconazol (Diflucan, Triflucan)
- Dược động học: Uống hấp thu hoàn toàn, không chịu ảnh hưởng của thức ăn hay acid dịch vị Rất tan trong nước nên có thể tiêm tĩnh mạch Nồng độ trong huyết tương của đường uống gần bằng đường tĩnh mạch Gắn vào protein huyết tưong 11 – 12%, t/2 = 25h, khoảng 90% thải qua thận dưới dạng không
đổi Thấm vào mọi dịch của cơ thể, nồng độ trong dịch não tuỷ đạt 50 – 90% nồng độ huyết tương
- Phổ tác dụng: Các loại nấm Candida, Histoplasmâ, Blastomyces, Penicilium marneffei, Cryptococcus neoformans
- Chế phẩm: Viên nang 50mg, 100mg, 150mg Lọ 200 – 400ml chứa 2mg/ml
- Chỉ định: Candida: 100 – 200 mg/ngày x 7 – 14 ngày
C neoformans: 400 – 800 mg/ngày x 8 tuần, sau đó 200 – 400 mg/ngày
duy trì suốt đời
- Chống chỉ định: Phụ nữ có thai và cho con bú
IV Kháng kháng sinh
Vấn đề kháng kháng sinh là 1 vấn đề mang tính toàn cầu Cùng với việc sử dụng kháng sinh rộng rãi kháng kháng sinh ngày một gia tăng Vi khuẩn kháng kháng sinh nhanh hơn rất nhièu so với quá trình tìm ra một kháng sinh mới Do đó để giải quyết vấn đề vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng sinh câu trả lời tùy thuộc vào thái độ của tất cả chúng ta: Các thầy thuốc, các nhà vi sinh học, các quan chức lãnh đạo y tế, chính phủ và các nhà sản xuất Không
ai có thể ngồi chờ đợi người khác giải quyết vấn đề này
1 Tình hình kháng kháng sinh hiện nay
Trong những thập kỷ qua, điều đáng ngại là việc kháng thuốc tăng nhanh, thường là vi khuẩn kháng với nhiều loại thuốc, không chỉ những vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện mà còn những vi khuẩn mắc phải tại cồng đồng và vi khuẩn lao
1.1 Nhiễm trùng trong bệnh viện
- Các Staphylococcus coagulase âm tính thường gây nên nhiễm trùng liên
quan đến catheter, 60 - 90% đề kháng với methicillin
- MRSA chiếm 5 - 40% nhiễm trùng do S aureus
- Enterococcus là 1 trong 3 tác nhân gây nhiễm trùng thường gặp (sau S aureus và E coli) Trong năm 1993 Enterococcus kháng vancomycin(VRE)
được báo cáo đến nay đã có 14% VRE ở trong các đơn vị điều trị tích cực
Trang 5- P aeruginosa và B.cepacia đa kháng thường gây bệnh trong những bệnh nhân xơ nang tuỵ Acinetobacter spp đa kháng thường gặp trong các đơn vị
điều trị tích cực
- Các ổ bùng phát dịch do Klebsiella spp sinh beta lactamase phổ rộng được
báo cáo đã kháng với ceftazidim nay chúng chỉ còn nhạy cảm với imipenem
1.2 Nhiễm trùng mắc phải tại cộng đồng
- Trong những năm gần đây Neisseria gonorrhoeae, Salmonella, Shigella spp
tăng đề kháng với kháng sinh
- M tuberculosis đa kháng là 1 vấn đề trầm trọng và ngày càng tăng nhanh
trên toàn thế giới gây nên tử vong cao
- S pneumoniae kháng với penicillin và các kháng sinh khác cũng đang tăng
lên
- H influenzae và M catarrhalis kháng với ampicillin
- MRSA gây nên nhiễm trùng mắc phải tại cộng đồng
2 Cơ chế kháng kháng sinh của vi khuẩn
2.1 Làm giảm tính thấm của màng tế bào:
- Các vi khuẩn gram (-) có thành ngoài tác dụng như hàng rào ngăn cản sự xâm nhập kháng sinh vào vi khuẩn Con đường chính để các phân tử ưa nước vào vi khuẩn là đi qua cac porin (ống dẫn protein) ở màng ngoài Sự rối loạn
về mặt chất lượng và số lượng ở các porin này sẽ làm giảm sự tích luỹ kháng sinh
- Màng bào tương của vi khuẩn gram (+) và gram (-) cũng có tác dụng như hàng rào ngăn cản Sự thay đổi cấu trúc của màng làm giảm sự xâm nhập kháng sinh hoặc sự có mặt của những protein có chức năng như là bơm tháo
có thể đẩy kháng sinh ra khỏi bào tương
2.2 Thay đổi vị trí đích:
Làm thay đổi đích tác động nên kháng sinh không gắn vào đích được như đề kháng erythromycin, streptomycin hoặc sản suất quá mức các đích để cần phải
có nồng độ kháng sinh cao hơn mới có tác dụng
2.3 Tạo ra các isoenzym nên bỏ qua (không chịu) tác dụng của kháng sinh
như đề kháng sulfamit, trimethoprim
2.4 Tạo ra các enzym biến đổi hay phá huỷ cấu trúc hoá học của phân tử
kháng sinh như acetyl transferase, phospho transferase biến đổi phân tử streptomycin hay beta lactamase phân huỷ các beta lactam
Những enzym có thể là endoenzym nằm trong vách có tác dụng bảo vệ tế bào chắc chắn như beta lactamase của các trực khuẩn Gram (-), transferase chống aminoglycosit hay chloramphenicol Cũng có thể là exoenzym như penicillinase được tiết ra ngoài tế bào nên khi đạt 1 lượng nhất định những vi