- 1917: Emmel báo cáo gặp hình dạng lạ đó của HC ở người có vẻ bình thường, và sau này được biết thuộc dạng dị hợp tử.. - 1927: Hahn và Gillespie ghi nhận có thể biến dạng in vitro HC bệ
Trang 1BỆNH HEMOGLOBIN VÀ THALASSEMIA
MỤC TIÊU
1 Biết được định nghĩa và sinh lý bệnh Thalassemia và bệnh Hb
2 Biết được cách phân loại của bệnh Thalassemie và bệnh Hb
3 Hiểu rõ tiêu chuẩn chẩn đóan xác định bệnh
4 Nắm được các yếu tố tiên lượng và diễn tiến bệnh
5 Nắm được các biện pháp điều trị bệnh
1 LỊCH SỬ
- 1910: J.B.Herrick báo cáo một trường hợp thiếu máu nặng với HC hình lưỡi liềm ở người SV da đen Jamaica
- 1917: Emmel báo cáo gặp hình dạng lạ đó của HC ở người có vẻ bình thường, và sau này được biết thuộc dạng dị hợp tử
- 1927: Hahn và Gillespie ghi nhận có thể biến dạng in vitro HC bệnh nhân thành hình liềm bằng cách thay đổi pH môi trường, thay đổi nồng độ oxy; người lành có HC bình thường có thể bị đổi dạng hình liềm nếu giảm oxy máu; tình trạng này được di truyền theo tính trội
- 1925: Cooley mô tả bệnh thiếu máu gặp ở dân cư vùng Địa Trung Hải, tử vong sớm
- 1940: Wintrobe mô tả 1 bệnh nhẹ hơn, là dạng dị hợp tử
- 1949: Pauling và Itano điện di và tách ra được Hb và từ đó có khái niệm bệnh Hb
- 1956: Ingram chứng minh có sự thay đổi 1 hoặc một đoạn acid amin trên chuỗi Hb
Y học khảo cứu được bệnh lý gen đầu tiên được gọi là bệnh Hb
2 HEMOGLOBIN BÌNH THƯỜNG
Ở loài người có 6 loại Hb bình thường thấy được trong HC ở thời kỳ phôi thai, thai nhi, trẻ em và người lớn
Hb ở thời kỳ phôi thai là Hb Gower1(ζ2ε2), Hb Gower2(α2ε2) và Hb Portland (ζ 2γ2) Hb ở thời kỳ thai nhi là chủ yếu là HbF(α2γ2) Khi sinh HbF chiếm rất cao và giảm dần từ 6 tháng tuổi Thời kỳ trưởng thành là HbA(α2β2), HbA2(α2δ2)
Các gen điều khiển tổng hợp Hb nằm trên NST 11 và 16 Nhóm gen trên NST16 được gọi là lọai giống α và nhóm gen trên NST11 dược gọi là lọai giống β
Trang 2Rối loạn di truyền của Hb được chia làm 3 nhóm:
- Bệnh Hb: đột biến làm thay đổi cấu trúc polypeptid của globin
- Thalassemia: giảm hay không tổng hợp được 1 hoặc vài chuỗi globin
- Tồn lưu di truyền Hb thai (HPFH: Hereditary Persistance of Foetal Hb)
THALASSEMIA
1 ĐỊNH NGHĨA
Là bệnh Hb di truyền do thiếu 1 hay nhiều chuỗi globin của Hb và gây tăng tương đối các chuỗi còn lại Nếu tổng hợp thiếu hoặc không tổng hợp được chuỗi α sẽ gây ra bệnh α thalassemia Nếu tổng hợp chuỗi β bị hạn chế hay ngưng hẳn gọi là β thalassemia
Sơ sinh > 6 tháng – người lớn
2 PHÂN LỌAI
2.1 Về sinh học: β thalassemia, α thalassemia, δ thalassemia, δβ thalassemia, HPFH
và thalassemia phối hợp với một bệnh Hb: HbF-HbE, HbF-HbS
2.2 Về lâm sàng: thalassemia thể nặng (major), thalassemia thể vừa (intermedia), và thalassemie thể nhẹ (minor)
3 β THALASSEMIA
Bệnh β thalassemia thường do tổn thương đột biến ở gen gây thay đổi tính hiệu giải mã 1 hay cả 2 gen làm giảm hay không tổng hợp chuỗi β Bệnh được phát hiện ở vùng Địa Trung Hải, và cả khối Ả Rập, Aán Độ,vùng Nam Á
Danh pháp
β0 thalassemia (không tổng hợp được chuỗi β)
β+ thalassemia ( tổng hợp được 1 phần chuỗi β)
β thalassemia major ( bệnh Cooley)
β thalassemia intermedia
Trang 3β thalassemia minor (β thalassemia trait)
3.1 Sinh lý bệnh
Trong thời kỳ phôi thai, HbF (α2γ2) giữ vai trò lấy oxy qua nhau thai từ người
mẹ, nên thai bệnh β thalassemia vẫn phát triển bình thường Bệnh chỉ biểu hiện sau sinh, HbF có ái lực oxy quá cao, cần phải được thay thế bởi HbA
β thalassemie thể nặng: do không tổng hợp được chuỗi β nên chuỗi γ được sản xuất dư thừa không hòa tan, kết tủa trong HC gây tiêu huyết
Di truyền
BT(%)
Con
Dị hợp tử (%)
Con Đồng hợp tử (%)
Dị hợp tử
Dị hợp tử
Đồng hợp tử
Đồng hợp tử
Đồng hợp tử
BT
Dị hợp tử BT
Dị hợp tử Đồng hợp tử
50 25 0 0 0
50 50 100 50 0
0 25 0 50 100
3.2 β thalassemia thể nặng (thể đồng hợp tử – bệnh Cooley)
3.2.1 Lâm sàng
Sơ sinh đồng hợp tử : 2% HbA
Triệu chứng lâm sàng xuất hiện # 6 tháng tuổi trở đi và đầy đủ lúc 2 tuổi:
- xanh xao, da thâm, chậm lớn ,bụng chướng, xương mặt và xương sọ biến dạng, xương dễ gãy
- Tim: thiếu máu mạn tính và ứ Fe ở cơ tim gây suy tim
- Gan mật: gan to do tạo máu ngòai tủy, gan cứng dần do ứ Fe và xơ hóa Túi mật
có thể có sỏi sắc tố mật
- Lách: to do tạo máu ngòai tủy và do huyết tán cường lách
- Hệ nội tiết: chậm phát triển thể chất và trí tuệ
3.2.2 Xét nghiệm
- Máu: HC nhỏ, nhược sắc, hình dạng không đều, có HC nhân, HC hình bia, có thể Heinz trong HC
Sức bền HC tăng
Trang 4MCV và MCH giảm, RDW tăng
Số lượng tiểu cầu bình thường, giảm nếu có cường lách
Đông máu bình thường, trừ khi có suy gan
Ferritin tăng
Bilirubin tăng, haptoglobin giảm
Điện di Hb: HbA hoặc không có HbA
HbA2, HbF (20% -80%)
- Tủy đồ: tăng sinh mạnh HC nhân
- X quang xương: vỏ xương mỏng, tủy xương phì đại, xương sọ biến dạng, dấu hiệu bàn chải ở xương sọ
Tuổi thọ bình quân của bệnh Cooley là 4 tuổi
β thalassemia thể vừa:
- LS nhẹ hơn, có thiếu máu muộn hơn, lách to vừa, nhu cầu truyền máu thấp hơn, sống đến trưởng thành được
- XN: HC nhỏ nhược sắc, MCV thấp, Ferritin bình thường hoặc
HbA, HbA2 >5%, HbF (30 – 40%)
β thalassemia thể nhẹ: sống gần như bình thường
3.2.3 Chẩn đóan
β thalassemia thể nặng (bệnh Cooley): không khó khăn
(+) với dấu hiệu LS và kỹ thuật điện di Hb, sắc ký lỏng cao áp (HPLC: High Pressure Liquid Chromatography), định lượng Hb kháng kiềm và kỹ thuật sinh học phân tử PCR
β thalassemie thể nhẹ: khó khăn vì điện di Hb, định lượng Hb kháng kiềm không đủ nhạy với BN 6 tháng tuổi Trường hợp trên có thể dựa vào sự HbA2 (3,5% - 7%) và khảo sát cha mẹ để tìm người thalassemia trait di truyền cho BN
3.2.4 Chẩn đoán phân biệt
- Thiếu máu thiếu sắt
- Thiếu máu do viêm nhiễm mạn: Fe/HT thấp, Ferritin bình thường hoặc tăng
- Thiếu máu nguyên bào sắt: Tủy đồ nhuộm Perl
Trang 5- Nhiễm độc chì: thường thiếu sắt kèm theo, định lượng chì/máu
- Bạch huyết mạn: Juvenile CML (thiếu máu, lách to, tiểu cầu, HbF nhẹ)ï
3.2.5 Điều trị β thalassemia thể nặng
3.2.5.1 Truyền máu:
Mục đích để duy trì Hb>10g/dl Chỉ truyền HC lắng BN truyền máu nhiều lần
sẽ sinh KT miễn ḍich, truyền máu sẽ không hiệu quả Để phòng biến chứng này nên dùng máu trùng phenotyp
3.2.5.2 Thải sắt: Lượng Fe tích lũy lâu dài sẽ gây nhiễm độc sắt
- Deferoxamine (Desferal) là thuốc có tác dụng thải Fe được ưa chọn, TTM thật chậm hoặc tiêm dưới da thật chậm với máy micropump
- Deferiprone (Kelfer) dạng uống, liều75mg/kg chia làm 3 lần/ ngày
- Hydroxyurea (Hydrea) có khả năng làm sản xuất chuỗi γ, gỉam tích tụ chuỗi α Liều 10-30mg/kg làm lượng HbF, giảm tình trạng tan máu
3.2.5.3 Cắt lách: chỉ ṇ̃—inh khi có dấu hiệu cường lách Nên trì hoãn càng trễ càng tốt, tốt nhất >10 tuổi Cần chủng ngừa trước khi cắt lách
3.2.5.4 Ghép tủy: 1982 lần đầu tiên thành công, tuy nhiên tỷ lệ tử vong còn cao xem xét lại
3.2.5.5 Ghép gen: còn trong giai đọan thực nghiệm
α thalassemia
Là bệnh đột biến gen xảy ra do mất đọan hẳn một hay nhiều gen α trong quá trình giao chéo lúc phân bào
Mọi người bình thường mang 4 gen α (αα/αα)
* -α/α- : α thalassemie trait, bệnh rất nhẹ, khó
* αα/ : α thalassemie trait nhẹ
* α-/ : bệnh HbH (β4) biểu hiện tan máu nhẹ XN: HC nhỏ, nhược sắc, có thể vùi Heinz khi nhuộm xanh Cresyl
* / : bệnh Hb Bart (γ4) chết khi còn trong bụng mẹ hoặc ngay sau khi sinh
BỆNH HEMOGLOBIN (HEMOGLOBINOPATHY)
Là nhóm bệnh có rối lọan cấu trúc 1 hay 2 acid amin trên chuỗi globin, bị đổi khác hoặc bị mất hoặc thêm vô bất thường Phổ biến là bệnh HbS, HbC, HbE
Trang 6Ṿi trí thứ HbA HbS HbC HbE
6
26
Val His Leu Thr Pro
Glu Glu
Val His Leu Thr Pro
Val
Glu
Val His Leu Thr Pro
Lys
Glu
Val His Leu Thr Pro Glu
Lys
1 HBS (BỆNH HỒNG CẦU HÌNH LIỀM: SICKLE HEMOGLOBIN )
Là bệnh di truyền, acid amin ở vị trí thứ 6 của chuỗi β ḅị thay thế bằng valin Thường gặp ở Châu Phi, một phần ở Ả Rập, Aán Độ, Hy Lạp
1.1 Lâm sàng
- Thiếu máu tiêu huyết
- Tắc nghẽn mạch ( do HC hinh liềm làm độ nhớt máu)
Bệnh thường xảy ra từng đợt gây ảnh hưởng nhiều chức năng ( lách, não, tim, phổi, thận, )
- Thể đồng hợp tử (HbSS) biểu hiện sớm trong 6 tháng đầu sau sinh, bệnh thường xảy
ra từng đợt, rối lọan chức năng nhiều cơ quan
1.2 Xét nghiệm
- Thiếu máu đẳng sắc đẳng bào, có HC hình liềm, HC hình bia, HC chứa thể Howell Jolly, VS, HC lưới BC bình thường, TC thường
- Điện di Hb: Thể đồng hợp tử (HbSS): HbS 80-96% - HbF 2-20%
Thể dị hợp tử (HbAS) : HbS 35-45% - HbA 55-60%
2 HbC: là bệnh Hb bất thường, acid amin ở vị trí thứ 6 bị thay thế bằng lysin.
Thường gặp ở Châu Phi
LS - Thể đồng hợp tử (HbCC) không nặng bằng HbSS
- Thể ḍi hợp tử (HbAC) không có biểu hiện LS rõ
- Bệnh HbSC là thể phối hợp HbS và HbC Bệnh tương tự như HbS nhưng nhẹ hơn
3 HbE: là bệnh Hb bất thường, acid glutamic ở vị trí thứ 26 bị thay thế bằng lysin.
Trang 7LS - Thể đồng hợp tử (HbEE) biểu hiện rất nhẹ, thiếu máu kín đáo, lách không to, Hb
ít khi <10g/dl Phát hiện khi điện di Hb ( HbE 90-99% - ít HbF)
- Thể dị hợp tử (HbAE) không có biểu hiện LS
- Thể phối hợp HbE với β thalassemia biểu hiện nặng hơn HbE đồng hợp tử
Ở VN như các nước Châu Á, không có bệnh HbS Nước ta cũng chưa phát hiện HbC, chủ yếu là HbE ở các tỉnh dọc biên giới KPC và Sóc Trăng, Trà Vinh
TRƯỚC SINH VÀ TƯ VẤN DI TRUYỀN
- Là bệnh di truyền, cần được ngăn ngừa bệnh cho các thế hệ sau
- Khi phát hiện trong gia tộc có người mắc bệnh khảo sát tòan bộ trong họ có mắc bệnh
- Khi có người cấn thai XN DNA lấy từ màng nhau hay nước ối, nhân bản nhờ kỹ thuật PCR phân tích Cần chấm dứt thai kỳ nếu đồng hợp tử
- Nếu là dị hợp tử thì không nên chọn bạn trăm năm là dị hợp tử vì sinh con 25% là đồng hợp tử
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Trần Văn Bé (1998), Lâm sàng Huyết học, Nhà xuất bản y học- thành phố Hồ Chí Minh
2 Trường Đại Học Y Hà Nội (2004), Bài giảng Huyết Học – Truyền máu, Nhà xuất bản y học Hà nội
3 Longo DL (2010), Harrison‘s Hematology and Oncology
4 Segel GB (2010), Williams Hematology, Eighth edition, McGraw- Hill Medical