Miễn dịch chương 9.

Chia sẻ kiến thức về miễn dich chương 9.

Chương QUÁ MẪN Khi đáp ứng miễn dịch xảy qúa mức sai quy cách s gây tổn thương mơ, trường hợp ny ta gọi mẫn Qúa mẫn đặc điểm cá thể xảy có tiếp xúc với kháng nguyên lần thứ hai Coombs Gel chia mẫn làm bốn typ: typ I, typ II, tyb III, tyb IV Trong thực tế phản ứng mẫn thường xảy phối hợp typ với Điểm lưu ý quan trọng phản ứng miễn dịch khơng cịn mang tính chất có lợi cho thể phần trước đề cập mà chúng thường gây viêm tổn thương khác Ba typ mẫn dầu phản ứng qua trung gian kháng thể, typ thứ tư chủ yếu qua trung gian tế bào T đại thực bào 9.1 Quá mẫn typ I Quá mẫn typ I đặc trưng phản ứng dị ứng xảy tức sau tiếp xúc với kháng nguyên (trong trường hợp gọi dị nguyên) từ lần thứ hai trở Phản ứng mẫn tùy thuộc vào công tế bào mast mẫn cảm với dị nguyên gắn với lgE đặc hiệu dị nguyên, gây giải phóng hóa chất trung gian phản ứng viêm 9.1.1 Hiện tượng phản vệ - Một biểu đặc biệt dị ứng Nếu tiêm liều mg albumin lòng trắng trứng cho chuột lang, không thấy điều xảy Thế nhưng, làûp lại liều tiêm hay tuần sau vật mẫn cảm chịu phản ứng nặng nề mà người ta gọi phản vệ toàn thân Con vật chết sau vài phút Khi khám nghiệm giải phẫu bệnh, ta thấy phế quản tiểu phế quản bị chít hẹp trầm trọng, đồng thời có tượng co thắt hệ thống trơn giãn phế nang Những phản ứng tương tự gặp người, đặc biệt bị rắn cắn, ong đốt, tiêm penicilin cho số cá thể Trong nhiều trường hợp cần tiêm adrenalin tức theo đường tĩnh mạch để chống co trơn cứu mạng sống cho nạn nhân Huyết lấy từ vật từ người có địa dị ứng mẫn cảm với dị nguyên truyền thụ động cho vật khác gây phản vệ thực nghiệm vật cho tiêm dị nguyên lần thứ hai Điều nói lên có yếu tố thể dịch quan trọng tham gia vào việc gây phản ứng phản vệ Sau người ta chứng minh yếu tố quan trọng IgE 9.1.2 IgE – Kháng thể quan trọng dị ứng Đáp ứng tạo kháng thể IgE phản ứng chỗ nghĩa xảy nơi dị nguyên thâm nhập vào thể da niêm mạc hạc lympho lân cận IgE sản xuất tế bào B mẫn cảm dị nguyên giúp đỡ tế bào T Sự sản xuất IgE chỗ gây mẫn cảm tế bào mast vùng đó, đồng thời đến gắn lên tế bào mast, phần khác IgE vào máu gắn lên tế bào nằm mô khác Lượng IgE huyết thường tăng cao bệnh dị ứng bệnh nhiễm ký sinh trùng Cần lưu ý lượng IgE tăng cao giúp chẩn đoán bệnh dị ứng lượng IgE thấp khơng có nghĩa loại trỉì bệnh Sản xuất IgE có dị ngun hoạt đơng mang tính chất di truyền kiểm sốt gen chun biệt Hình 9.1 Vai trị có lợi IgE nhiễm ký sinh trùng Khi nhiễm giun sán kháng nguyên hóa tan chúng qua niêm mạc vào thể tạo sản xuất IgE Tế bào mast huy động, hoạt hóa IgE sản xuất hóa chất trung gian tạo phản ứng viêm tăng tính thấm niêm mạc ruột Sau Với nhiều tác dụng bất lợi mà IgE tạođó IgE tế bào có địa thể lò dị ứng, người ta đặt câu hỏi liệu IgE có ttác dụng có lợi thể khơng? Câu trả lời là: có Nếu IgE không ngăn chặn xâm nhập vi sinh vật hay giun sán vào niêm mạc đường tiêu hóa vi sinh vật đến tiếp xúc với tế bào mast gắn IgE đưa đến giải phóng chất trung gian có tác dụng hóa hướng động tế bào trung tính tế bào toan cần thiết cho đề kháng chỗ Ngoài ra, từ lâu người ta biết vai trò IgE đóng vai trị quan trọng đề kháng với giun sán mà chế tác dụng mơ t Hình 9.1 Một điều đáng lưu ý khoảng phần ba dân số giới bị nhiễm ký sinh trùng nên nghĩ q trình tiến hóa động vật, IgE hình thành nhằm chống ký sinh trùng, cịn dị ứng có lẽ hậu khơng may bước tiến hóa mà thơi 9.1.3 Tế bào mast – Trung tâm phản ứng Từ lâu người ta nhận thấy tế bào mast không giống loại, chúng khác tính chất bắt màu thuốc nhuộm, cấu trúc bên hạt chế vỡ hạt Tuy nhiên thể tế bào mast mô liên kết niêm mạc thường dùng làm điển hình cho tế bào mast tồn thể (Hình 9.2) Hình 9.2 Hình ảnh kính hiển vi điện tử tế bào mast (của chuột) Tế bào mast thường gặp xung quanh mạch máu hầu hết mô Mặc dù chúng tương đối thể, người ta thấy có khác biệt kích thước số lượng tế bào mast phúc mạc tế bào mast da Ở người, vị trí có nhiều tế bào mast niêm mạc đoạn ruột niêm mạc phổi Khi thể bị nhiễm ký sinh trùng người ta thấy tăng số lượng tế bào mast ruột Một đặc điểm quan tế bào mast bãư mặt chúng có nhiều thụ thể dành cho đoạn Fc phân tử IgE, viết tắt Fcε-R Thụ thể có vai trị quan trọng phản ứng dị ứng chúng truyền tín hiệu gây vỡ hạt nội bào có tượng liên kết chéo xảy thụ thể Nhưng, cần nhớ rằng, thể, tế bào mast, số tế bào khác có mang thụ thể Fcε tế bào kiềm, số tế bào T B, tế bào mono, đại thực bào, tế bào toan tiểu cầu 9.1.4 Liên kết chéo Fcε-R gây hoạt hóa tế bào mast Một IgE gắn thụ thể Fcε tế bào mast tế bào kiềm, hạt xảy có liên kết chéo phân tử IgE dẫn đến liên kết chéo thụ thể Fcε Các tình tạo liên kết chéo mơ tả Hình 9.3 Hình 9.3 Hoạt hóa tế bào mast qua trung gian thụ thể Fcε Tế bào mast hoạt hóa hai thụ thể Fcε kế cận nối với Điều xảy vai trị kết nối của: (1) kháng nguyên, (2) kháng thể kháng IgE, (3) kháng thể idiotyp, (4) kháng thể chống thụ thể Fc, (5) liên kết chéo thân IgE, (6) phân tử lectin Người ta tách thụ thể Fcε dòng tế bào kiềm bị ung thư hóa để khảo sát cấu trúc thụ thể Nó có cấu trúc bốn chuỗi, hai alpha hai beta Sau tạo kháng thể kháng thành phần này, người ta dùng chúng để liên kết chéo thụ thể gây hạt mà không cần đến IgE Các lectin có PHA Con A liên kết IgE lại vị trí nhánh carbonhydrat gây hạt mà không cần dị nguyên Điều giải thích trường hợp số cá thể bị mề đay ăn dâu tây loài chứa nhiều lectin Cũng cách cấu tạo cầu nối thụ thể Fcε trình bày hình 9.3, có nhiều hợp chất có khả mạnh việc làm hạt tế bào mast Chất quan trọng thường gặp thể sản phẩm thoái hóa q trình hoạt hóa bổ thể, mà cụ thể C3a C5a Người ta thường gọi chúng độc tố phản vệ (anaphylactoxin) Các độc tố phản vệ cịn có tác dụng nhiều tế bào khác tế bào trung tính, tiểu cầu đại thực bào Ngồi ra, cịn nhiều hóa chất có tác dụng trực tiếp lên tế bào mast để gây hạt calcium inophore, ACTH tổng hợp, codein mocphin tất hợp chất hoạt hóa tế bào mast cách tạo dòng ion calci vào tế bào Dịng ion calci vào tế bào có hai tác dụng Thứ nhất, làm cho hạt di chuyển đến màng tế bào, hòa màng với màng tế bào vỡ hạt ngồi để giải phóng chất trung gian tổng hợp hạt Thứ hai, tạo tổng hợp hóa chất trung gian từ acid arachidonic dẫn đến sản xuất prostaglandin leukotrien Các hóa chất trung gian có tác dụng lên mơ chỗ lên phổi tạo triệu chứng co thắt phế quản, phù niêm mạc tăng tiết đưa đến dị ứng 9.1.5 Dị ứng atopy Thuật ngữ atopy lần Coca Cooke (1923) sỉí dụng để mơ tả bệnh cảnh lâm sàng mẫn typ I bao gồm hen, chàm, sốt cỏ khô mề đay cá thể có người gia đình hay mắc bệnh cảnh tương tự Người ta cho ràòng mơ hình sốc phản vệ động vật có liên quan đến bệnh hen sốt cỏ khô người, mơ hình phản vệ cho thành cơng 90% lần thí nghiệm người cho tiếp xúc lần thứ hai với dị nguyên có 5-10% cho phản ứng mẫn Do người ta cho phản ứng mẫn typ I tức phản ứng dị ứng có liên quan chặt chẽ đến yếu tố di truyền mà điều quan trọng động vật Vì mà Coca Cooke nghĩ bệnh dị ứng người khác với phản ứng phản động vật họ gọi bệnh dị ứng người bệnh atopy Hiện nay, thuật ngữ atopy dùng thuật ngữ để số bệnh có số biểu giống hen, chàm viêm mũi dị ứng Những người mô tả chế phản ứng dị ứng tức mẫn typ I Praunitz Kustner (1921) Họ phát huyết bệnh nhân có chất mà họ gọi reagin, chất giúp để truyền thụ động phản ứng dị ứng sang cho cá thể khác qua đường da Khoảng 45 năm sau, Ishizaka cộng chứng minh chất reagin IgE 9.1.6 Các thử nghiệm lâm sàng dị ứng Tính mẫn cảm thường đánh giá dựa vào đáp ứng kháng nguyên đưa vào nội bì Sự sản xuất histamin hóa chất trung gian khác nhanh chóng tạo nốt phù nề đỏ da, đạt tối đa vịng 30 phút sau giảm dần Vai trị kháng thể IgE chứng minh phản ứng phản vệ thụ động da dùng huyết người bệnh thử da người bình thường da khỉ Đó phản ứng Prausnitz-Kustner Càng ngày người ta thấy rõ sau phản ứng phù đỏ da chỗ phản ứng muộn khác tồn đến 24 giờ; phản ứng đặc trưng thâm nhiễm dày đặc tế bào phù nề nhiều so với giai đoạn sớm Người ta cho hóa chất trung gian quan trọng phản ứng muộn yếu tố hố hướng động tế bào trung tính có trọng lượng phân tử cao Chúng ta thấy rõ biểu giai đoạn muộn niêm mạc mũi, phế quản người bị dị ứng đặc biệt bệnh nhân hen Đối với việc định lượng IgE đặc hiệu, thử nghiệm hấp thụ dị ứng phóng xạ (Radioallergosorbent test, RAST) tỏ tốt phản ứng lẫy da (skin prick test) lại tiện lợi khơng phải tiến hành bệnh nhân Trong số trường hợp, cho niêm mạc mũi thử thách với dị nguyên lại cho kết dương tính nhạy hai phản ứng trên, điều có lẽ khả tổng hợp chỗ IgE 9.1.7 Điều trị bệnh dị ứng Nếu theo dõi toàn chuỗi phản ứng từ tiếp xúc với dị nguyên xuất biểu atopy thấy có nhiều biện pháp nhằm ngăn chặn xuất bệnh (Hình 9.4) Hình 9.4 Điều trị bệnh dị ứng: vị trí phản vệ cục khả điều trị tương ứng Một biện pháp thường dùng giải mẫn cảm cách tiêm vào thể lặp lại nhiều lần liều nhỏ dị nguyên Người ta giải thích mục đích phương pháp nhằm, tạo sản xuất kháng thể “phong bế” IgE có chức chuyển hướng dị nguyên để khỏi tiếp xúc với IgE gắn mô thể Ngoài ra, tương tác tế bào thật quan trọng việc tổng hợp IgE việc tiêm dị nguyên liều nhỏ nhiều lần có lợi chỗ tạo tế bào dung nạp T ức chế đồng thời qua để khơng tạo đặc hiệu dị ứng (mà chất phản ứng miễn dịch) dị nguyên có tiếp xúc sau Đối với thuốc chống dị ứng, loại isoprenaline, sodium cromoglycate có tác dụng tốt chúng gắn vào thụ thể tế bào mast giúp tế bào khỏi bị tác động Các triệu chứng dị ứng luôn khống chế loại kháng histamin, bệnh nhân chịu tác động phản ứng giai đoạn muộn lúc loại cocticoid giúp ích 9.1.8 Tính di truyền phản ứng dị ứng Những nghiên cứu vào năm 1920 cho thấy cặp vợ chồng bị dị ứng có tỉ lệ sinh bị dị ứng cao Tỉ lệ đẻ bị mắc bệnh dị ứng cặp vợ chồng 50% Có ba chế di truyền điều hịa phản ứng dị ứng: - Lượng IgE toàn phần: Nghiên cứu gia đình với thành viên có mức IgE cao máu xác minh giả thuyết cho mức IgE cao có liên quan với gen trội - Sự phối hợp với HLA: Người ta thấy tính đáp ứng với dị nguyên có liên quan đến HLA định Ví dụ, đa số bệnh nhân dị ứng với dị nguyên Ra3 lấy từ cỏ phấn hương (ragweed) có mang HLA-A2, với dị nguyên Ra5 cỏ HLA-A3, B7 - Cơ địa tăng đáp ứng miễn dịch: Có người có địa tăng đáp ứng với nhiều loại kháng nguyên Đây sở để phản ứng dị ứng dễ dàng xảy Những người có địa mặt di truyền thấy đa số mang HLA-B8, HLA-Dw3 Trong HLA-B8 thường gặp dạng tăng tính phản ứng khác bệnh tự miễn chẳng hạn Do đó, người ta cho bệnh nhân có phản ứng dị ứng có lẽ có giảm chức tế bào Ts (đơn clơn đa clôn) di truyền tương tự bệnh tự miễn 9.2 Quá mẫn typ II Trong thể dạng mẫn này, kháng thể chống kháng nguyên bề mặt tế bào đích kháng ngun mơ đích tác dụng lên phân tử thành phần bổ thể đồng thời phối hợp với nhiều tế bào hiệu khác để gây thương tổn tế bào đích mơ xung quanh 9.2.1 Cơ chế tổn thương Hệ thống bổ thể có hai chức Khi tác dụng gây tiêu màng tế bào mẫn cảm với kháng thể Sự hoạt hoá bổ thể xảy theo đường cổ điển để tạo phức hợp cơng màng C5b56789 Ngồi ra, liên kết C3 hoạt hóa với tế bào đích kháng ngun opsonin hố tế bào đích làm cho dễ gắn vào tế bào hiệu có thụ thể C3 (Hình 9.5) Một số tiểu lớp kháng thể có thụ thể số tế bào hiệu quả, nhờ tạo opsonin hóa trường hợp bổ thể để tế bào hiệu tiêu diệt tế bào đích Các loại tế bào khác có cấu thụ thể khác Hình 9.5 Hoạt hóa bổ thể phản ứng mẫn typ II Kháng thể gắn với kháng nguyên tế bào đích hoạt hóa bổ thể theo đường cổ điển dẫn đến hình thành C4b2b3b Sau enzym chuyển C5 hoạt hóa đừơng ly giải gây tổn thương tế bào phức hợp công màng C5-9 Các kích thích hóa hướng động thu hút tế bào hiệu đến nơi phản ứng mẫn typ II giống chúng bị thu hút đến ổ viêm vi khuẩn Chất trung gian đặc biệt quan trọng C5a, chất có khả thu hút tế bào trung tính lẫn đại thực bào Cơ chế mà thực bào gây tổn thương cho tế bào đích mẫn typ II giống hệt chế mà hệ miễn dịch bình thường gây tổn thương cho vi sinh vật Đa số tác nhân gây bệnh bị giết tuïi thực bào enzym, ion, chất oxy hóa, Các tế bào thực bào khơng thể tiêu hóa tế bào đích lớn, chúng buộc phải phóng thích hạt tiêu thể chỗ đích mẫn cảm hạt vỡ ra, giải phóng enzym ngồi gây tổn thương mơ (Hình 9.6) Người ta gọi tượng thực bào (exocytocis) Trong số phản ứng, phản ứng ca tế bào trung tính với sán máng, hiệu qủa phản ứng có lợi mơ thể chủ bị mẫn cảm bị kháng thể tác dụng theo chế tương tự gây tổn thương cho thể chủ Hình 9.6 Cơ chế gây tổn thương Phản ứng chống vi khuẩn bình thường: (1) Tế bào tiếp cận với vi khuẩn qua Fc C3; (2) vi khuẩn bị thực bào; (3) bị tiêu thể phá hủy trúi thực bào Trong mẫn týp II: tế bào chủ gắn với kháng thể thực bào theo kiểu tương tự, thãø đích cơng q lớn, trường hợp màng đáy (4) nên tế bào trung tính phải nỗ lực (5) giải phóng enzym bên tế bào ngồi để phá hủy đích (6) 9.2.2 Phản ứng typ II cá thể loài 9.2.2.1 Phản ứng truyền máu Hiện có 15 hệ thống nhóm máu tìm thấy người, hệ thống bao gồm kháng nguyên có mặt hồng cầu mã locus gen Một cá thể có nhóm máu nhận dạng hồng cầu mang kháng nguyên hệ nhóm máu khác sản xuất kháng thể chống lại Kháng thể sản xuất tự nhiên, trường hợp hệ ABO Người ta cho thể sản xuất kháng thể tự nhiên mà không cần gây mẫn cảm nhờ nhận dạng định kháng nguyên nhóm máu có mặt nhiều vi sinh vật Tuy nhiên, đa số trường hợp, cá thể sản xuất kháng thể chống nhóm máu khác sau tiếp xúc với kháng nguyên Truyền máu cho người có kháng thể chống kháng nguyên hồng cầu chuyền vào dẫn đến phản ứng truyền máu Độ trầm trọng phản ứng phụ thuộc vào lớp số lượng kháng thể liên quan Kháng thể chống kháng nguyên hệ ABO thường IgM, chúng gây ngưng kết, hoạt hoá bổ thể, tan máu lịng mạch Các nhóm máu khác thường gây sản xuất kháng thể IgG, kháng thể gây ngưng kết IgM lại hoạt hố chế q mẫn typ II làm vỡ hồng cầu Vỡ hồng cầu gây sốc, đồng thời sản phẩm vỡ từ hồng cầu gây hoại từ ống thận cấp Phản ứng truyền máu khơng nhóm máu xảy sau nhiều ngày nhiều tuần người trước chưa có mẫn cảm gây triệu chứng thiếu máu, vàng da Phản ứng truyền máu thành phần khác máu bạch cầu, tiểu cầu xảy hậu khơng nặng nề phản ứng hồng cầu 9.2.2.2 Bệnh huyết tán trẻ sơ sinh không phù hợp Rhesus Bệnh thường xảy trường hợp mẹ mang nhóm máu Rh- có bào thai Rh+ Sự mẫn cảm mẹ hồng cầu Rh+ ngược vào máu mẹ gây nên sản xuất kháng thể kháng hồng cầu Rh+ máu mẹ chuyển sang qua thai (Hình 9.7) Hình 9.7 Bệnh huyết tán trẻ sơ sinh Hồng cầu phơi có Rh+ vào tuần hồn mẹ kích thích sản xuất kháng thể anti-Rh Kháng thể theo máu vào bào thai thai gây phá hủy hồng cầu bào thai Đối với đứa đầu tiên, kháng thể kháng hồng cầu Rh+ thường nên trẻ thường khơng bị ảnh hưởng nhiều Nhưng đứa sau có nguy tan máu cao Ngồi nhóm máu Rh ra, kháng ngun K hệ Kell gây bệnh huyết tán trẻ sơ sinh 9.2.2.3 Ghép quan Một mảnh ghép quan loài, tồn lâu dài nhờ chống lại công dội ban đầu miễn dịch qua trung gian tế bào, kích thích thể nhận tạo kháng thể chống lại mặt bề mặt mảnh ghép Các kháng thể có khả gây độc trực tiếp giúp cho thực bào tế bào K gắn vào tế bào đích tạo cơng khơng đặc hiệu Chúng gây kết dính tiểu cầu gắn lên bề mặt nội mô mạch máu Và Phản ứng thải tối cấp thường xảy thể có sẵn kháng thể (do ghép lần trước) 9.2.3 Phản ứng mẫn typ II tự miễn Có số cá thể tự sản xuất kháng thể chống với hồng cầu thân mình, gây bệnh thiếu máu huyết tán tự miễn Chẩn đoán bệnh dựa vào thử nghiệm Coombs dương tính (Hình 9.8) Thử nghiệm giúp xác định kháng thể diện hồng cầu bệnh nhân Thiếu máu huyết tán tự miễn chia làm ba loại tùy theo loại tự kháng thể có mặt máu bệnh nhân: • Tự kháng thể nóng, phản ứng với kháng nguyên nhiệt độ 37oC • Tự kháng thể lạnh, phản ứng nhiệt độ 37oC • Kháng thể tạo dị ứng thuốc Hình 9.8 Phản ứng Coomb gián tiếp Phản ứng dùng để phát kháng thể hồng cầu bệnh nhân Nếu có kháng thể hồng cầu bị ngưng kết ta cho kháng thể anti-Ig người vào hỗn dịch Huyết bệnh nhân mắc bệnh viêm tuyến giáp Hashimoto có chứa số tự kháng thể mà phịng thí nghiệm, có diện bổ thể, chúng gây độc trực tiếp tế bào tuyến giáp nuôi cấy Trong hội chứng Goodpasture, tự kháng thể chống màng đáy cầu thận chứng minh có diện Kháng thể với thành phần bổ thể gắn lên màng đáy để phản ứng bổ thể dẫn đến tổn thương trầm trọng màng Nhiều tác giả cho phản ứng gây kháng thể chống thụ thể acetylcholine thần kinh vận động tế bào vân (Hình 9.9) gây bệnh nhược nặng nên xếp vào phản ứng mẫn typ II Hình 9.9 Bệnh nhược nặng Bình thường xung động thần kinh truyền vào tế bào vân qua hóa chất trung gian acetylcholin Chất gắn vào thụ thể thân kinh vận động để gây tác dụng Trong bệnh nhược nặng, kháng thể chống thụ thể acetylcholin phong bế thụ thể làm cho acetylcholin bị giảm tác dụng Đây chế gây bệnh 9.2.4 Phản ứng thuốc typ II Điều phức tạp Thuốc gắn vào thành phần thể qua hapten thành phần thuốc trở thành kháng nguyên thực kích thích số cá thể (mà chưa biết cá thể nào) tạo phản ứng miễn dịch chống lại Nếu kháng thể IgE sản xuất, phản ứng phản vệ xảy Trong số truờng hợp, thuốc mỡ bơi ngồi da, q mẫn muộn qua trung gian tế bào xuất Riêng đề cập đến mẫn typ II, ghi nhận thuốc gây phản ứng dị ứng phản ứng tự miễn chống tế bào máu bao gồm hồng cầu tiểu cầu Thường phản ứng xảy nhằm chống lại thuốc chất chuyển hóa thuốc phản ứng địi hỏi diện thuốc lẫn kháng thể Khi ngừng thuốc phản ứng giảm Bệnh cảnh gặp xuất huyết giảm tiểu cầu dùng Sedormid Người ta thống kê thuốc gây thiếu máu giảm tiểu cầu bao gồm nhiều loại thường gặp penicillin, quinin sulfonamid 9.3 Quá mẫn typ III Đây typ mẫn xảy công phức hợp miễn dịch (PHMD) lên tế bào mô thể 9.3.1 Các thể bệnh phức hợp miễn dịch PHMD hình thành kháng thể liên kết với kháng nguyên, sau chúng bị loại bỏ nhờ tế bào hệ lưới nội mô Tuy nhiên, có hình thành phức hợp lại dẫn đến phản ứng mẫn Các bệnh PHMD xếp làm ba nhóm: Nhóm 1, nhóm trường hợp nhiễm trùng tồn dai dẳng bao gồm nhiễm liên cầu tan máu, tụ cầu, plasmodium vivax, virus viêm gan Kháng thể sản xuất mức độ yếu dần đến hình thành PHMD mạn tính lắng đọng vào mơ Nhóm 2, bệnh PHMD biến chứng bệnh tự miễn, sản xuất liên tục tự kháng thể tự kháng ngun dẫn đến hình thành PHMD kéo dài tế bào hệ lưới nội mô bị tải không loại trừ Cuối xuất lắng đọng PHMD mơ Nhóm 3, nhóm PHMD hình thành bề mặt thể phổi chẳng hạn xảy sau thở hít lâu dài chất liệu có tính kháng nguyên Một ví dụ bệnh phổi nông dân bệnh người nuôi chim 9.3.2 Các chế viêm mẫn typ III Phức hợp miễn dịch có khả khởi động nhiều q trình viêm Chúng tương tác với hệ thống bổ thể dẫn đến hình thành C5a C5a có tính chất hóa hướng động độc tố phản vệ Chúng gây giải phóng amin hoạt mạch từ tế bào mast tế bào kiềm, làm tăng tính thấm thành mạch thu hút bạch cầu múi, PHMD tương tác với tiểu cầu qua thụ thể Fc, dẫn đến kết tập tiểu cầu hình thành vi huyết khối, để làm tăng tính thấm thành mạch giải phóng amin hoạt mạch (Hình 9.10) Các bạch cầu múi thu hút đến cố gắng để thực bào PHMD, PHMD bị giữ mơ việc thực bào khó khăn, mà thực bào phải giải phóng enzym ngồi nhằm mục đích làm tiêu phức hợp đồng thời làm tổn thương mơ (Hình 9.10) Thật ra, enzym giải phóng máu bị trung hịa chất ức chế mô chất ức chế nên enzym gây tổn thương mơ dễ dàng Hình 9.10 Sự lắng đọng phức hợp miễn dịch thành mạch máu Kháng thể kháng nguyên tạo thành phức hợp Phức hợp hoạt hóa bổ thể đồng thời tác động gây giải phóng amin hoạt mạch làm tăng tính thấm thành mạch Phức hợp tạo kết tập tiểu cầu tạo vi huyết khối thu hút tế bào trung tính đến gây thêm tổn thương khác cho thành mạch 9.3.3 Mơ hình thực nghiệm bệnh phức hợp miễn dịch Đối với ba nhóm bệnh nói có ba mơ hình: bệnh huyết nhóm 1, bệnh tự miễn chuột NZB/NZW nhóm phản ứng Arthus nhóm 9.3.3.1 Bệnh huyết Trong bệnh huyết PHMD lưu động lắng đọng vào tính thẩm thấu thành mạch tăng, sau dẫn đến bệnh cảnh viêm viêm thận, viêm khớp Vào thời kỳ tiền kháng sinh bệnh huyết biến chứng nguy hiểm liệu pháp huyết Ngày nay, bệnh chủ yếu nghiên cứu mơ hình động vật Con vật (thỏ) tiêm protein hịa tan (ví dụ albumin huyết bò) Khoảng sau tuần kháng thể hình thành vào tuần hồn tạo phức hợp với kháng thể trạng thái thừa kháng nguyên Các phức hợp miễn dịch nhỏ bị loại trừ hệ thực bào đơn nhân cách chậm chạp Với diện PHMD, lượng bổ thể toàn phần giảm nhiều triệu chứng bệnh huyết xuất lắng đọng hạt phức hợp màng đáy cầu thận mạch máu nhỏ Khi phức hợp bị loại bỏ hoàn toàn vật hồi phục, bệnh trì mạn tính hàng ngày ta liên tục cho thêm kháng nguyên vào thể vật 9.3.3.2 Bệnh PHMD Dùng hệ F1 dòng chuột lai NZB/NZW ta có mơ hình động vật bệnh tự miễn giống bệnh lupus người Trong vật có nhiều tự kháng thể kháng hồng cầu, kháng nhân, kháng DNA kháng Sm Khi sinh vật hồn tồn bình thường sau 2-3 tháng có triệu chứng thiếu máu huyết tán, thử nghiệm Coombs dương tính, có kháng thể kháng nhân, có tế bào LE, có PHMD nhiều tuần hoàn lắng đọng thận mạch mạc não thất Bệnh gặp chủ yếu cái, tử vong xảy khoảng vài tháng sau triệu chứng xuất 9.3.3.3 Phản ứng Arthus Đây phản ứng xảy cục xung quanh mạch máu nhỏ thường thấy da Con vật gây miễn dịch nhiều lần có đủ lượng kháng thể (chủ yếu la IgG) Khi tiêm kháng nguyên vào da phản ứng xảy hình thành phản ứng kháng nguyên – kháng thể tạo PHMD xung quanh chỗ tiêm Phản ứng có cường độ cao sau 4-10 Tùy theo lượng kháng nguyên tiêm vào mà phù xuất huyết xảy chỗ tiêm Sau phản ứng yếu dần giảm hẳn sau 48 Các nghiên cứu huỳnh quang cho thấy ban đầu kháng nguyên, kháng thể bổ thể lắng đọng thành mạch, sau thâm nhiễm tế bào trung tính lịng mạch đầy tiểu cầu Sự tập trung tiểu cầu đưa đến tắc mạch hoại tử trường hợp nặng Sau 24-48, bạch cầu múi thay tế bào đơn nhân có tương bào Sự hoạt hóa bổ thể cần cho phản ứng Arthus xuất Tỷ lệ kháng thể/ kháng nguyên quan trọng cho phản ứng tối đa Nhìn chung, PHMD tạo thừa kháng ngun thừa kháng thể độc hại phức hợp tạo số lượng chúng tương đương 9.3.4 Tại phức hợp miễn dịch lắng đọng mô Đối với lắng đọng PHMD có hai câu hỏi đặt ra: phức hợp lắng đọng mô bệnh PHMD lại có xu hướng lắng đọng mô định? Chúng ta xem câu trả lời qua yếu tố sau đây: 9.3.4.1 Tăng tính thấm thành mạch Yếu tố quan trọng lắng đọng có lẽ tăng tính thấm thành mạch Bổ thể, tế bào mast, tế bào kiềm tiểu cầu xem nhân tố góp phần tích cực để giải phóng amin hoạt mạch làm tăng tính thấm thành mạch Nếu ta dùng chất kháng histamin để ức chế trước hiệu tăng tính thấm bị phong bế lắng đọng khó xảy 9.3.4.2 Quá trình huyết động Sự lắng đọng PHMD dễ xảy nơi có áp lực máu cao có dịng chảy xốy Trong mao mạch cầu thận áp lực máu cao gấp gần lần so với mao mạch nơi khác Nếu áp lực làm cho giảm cách thắt bớt phần động mạch thận lắng đọng giảm xuống Còn ngược lại, ta làm tăng huyết áp thực nghiệm cho vật triệu chứng bệnh huyết cấp xảy nhanh Ngoài ra, nơi mà thành mạch có hình dáng tạo luồng xoáy cuộn nơi động mạch chẻ đơi, nơi có tượng lọc máu, v.v lắng đọng làm cho dễ 9.3.4.3 Sự liên kết với kháng nguyên mô Những lý kể khơng giải thích bệnh khác PHMD có xu hướng lắng đọng vào mơ khác Lý kháng nguyên có mặt phức hợp kháng nguyên đặc hiệu mô Người ta chứng minh DNA có lực mạnh với collagen màng đáy cầu thận nên phức hợp DNA anti-DNA bệnh thận lupus thường hay lắng đọng màng đáy cầu thận tạo bệnh thận lupus Cũng có trường hợp kháng nguyên kháng thể sản xuất nơi mơ đích Đó trường hợp bệnh viêm khớp dạng thấp 9.3.4.4 Kích thước PHMD Vị trí xác PHMD phần phụ thuộc vào kích thước phức hợp ta thấy rỏ điều thận Phức hợp nhỏ chui lọt qua màng đáy cầu thận vào nằm màng đáy tế bào có chân (podocyte), cịn phức hợp lớn mắc lại nằm tế bào nội mơ màng đáy (Hình 9.11) Hình 9.11 Vị trí lắng đọng phức hợp thận phụ thuộc vào kích thước phức hợp tuần hoàn Phức hợp lớn dễ lắng đọng màng đáy cầu thận, cịn phức hợp nhỏ xun qua màng đáy tìm thấy phía tế bào biểu mô cầu thận 9.3.4.5 Lớp Immunoglobulin Lớp Immunoglobulin ảnh hưởng lắng đọng PHMD Ví dụ bệnh lupus, lớp tiểu lớp kháng thể anti-DNA có liên quan chặt chẽ đến tuổi giới Khi chuột NZB/NZW già có chuyển đổi lớp Ig từ chỗ lớp trội IgM sang lớp trội IgG2 Điều xảy chuột sớm chuột đực đồng thời với xuất bệnh thận tức trước chuột chết khoảng 2-3 tháng Điều chứng tỏ lớp tiểu lớp kháng thể quan trọng trình lắng đọng PHMD 9.4 Quá mẫn typ IV – Quá mẫn muộn Theo phân loại Coombs Gel, mẫn typ IV hay mẫn muộn dùng để tất phản ứng mẫn xảy sau 12 tính từ kháng nguyên xâm nhập vào lần thứ Lúc chế phản ứng chưa biết, biết có phần Có điều rõ có nhiều phản ứng miễn dịch gây q mẫn muộn Khơng giống ba typ mẫn kia, mẫn muộn truyền thụ động từ vật sang vật khác tế bào T huyết Tế bào T cần thiết để tạo mẫn muộn gọi T mẫn muộn (tức Td) Quá mẫn muộn thường gặp nhiều phản ứng dị ứng vi khuẩn, virus nấm, viêm da tiếp xúc nhạy cảm với số hóa chất có cơng thức cấu tạo đơn giản phản ứng thải bỏ mảnh ghép Mơ hình hiểu biết rỏ phản ứng Mantoux thực cách tiêm tuberculin cho thể có vi khuẩn mycobacterium đột nhập thể tạo phản ứng miễn dịch tế bào chống vi khuẩn Phản ứng Mantoux đặc trưng đỏ cứng da xuất nhiều sau tiêm, đạt tối đa sau 24 đến 48 giờ, sau giảm dần Trong giai đoạn sớm phản ứng, ta thấy có tập trung tế bào đơn nhân xung quanh mạch máu sau mạch nhiều tế bào mono bạch cầu múi Trong giai đoạn ta thấy thâm nhiễm kéo dài tế bào lymphô tế bào thuộc hệ đơn nhân/đại thực bào Điều ngược với phản ứng Arthus có thâm nhiễm bạch cầu múi Chúng ta thấy phản ứng da tương tự protein hịa tan truờng hợp trước gây mẫn cảm protein trộn với tá chất Freud hoàn toàn Tuy nhiên, số trường hợp, vật mẫn cảm với kháng nguyên tá chất Freud khơng hồn tồn (tức khơng có xác vi khuẩn lao) phản ứng mẫn muộn xảy thời gian ngắn phản ứng da tồn thoáng qua Người ta gọi phản ứng mẫn Jones-Mote, gần đổi tên “quá mẫn tế bào kiềm da” (cultaneous basophil hypersensitivity) có tỉ lệ cao tế bào kiềm thâm nhiễm da Hình 9.12 Cơ sở tế bào mẫn typ IV Tế bào Th tiết lymphokin tác dụng lên đại thực bào gây kết tập tế bào vị trí kháng nguyên Hiện tượng thực bào mạn tính sau tạo nên hình ảnh u hạt Đồng thời tế bào Tc hoạt hóa gây tổn thương tế bào nhiễm kháng nguyên (virus) 9.4.1 Cơ sở tế bào học mẫn typ IV Khác với typ mẫn khác, mẫn typ IV truyền cho cá thể khác huyết mà truyền qua tế bào lymphô, đặc biệt tế bào lymphô T Gần người ta phát truyền chất có trọng lượng phân tử thấp chiết xuất từ bạch cầu gọi yếu tố truyền Lawrence Tuy nhiên, chất chất chưa biết rõ Chất chiết xuất có chứa nhiều yếu tố có khả kích thích tế bào T chuẩn bị để tham gia vào phản ứng mẫn muộn Cần nhớ tổn thương mẫn hậu phản ứng mức kháng nguyên với chế miễn dịch tế bào cịn bình thường sau tiếp xúc đầu tiên, tế bào nhớ nhận diện kháng nguyên với phân tử MHC lớp II đại thực bào để kích thích chuyển dạng thành tế bào non để tăng sinh Tế bào T kích thích giải phóng nhiều yếu tố hịa tan có chức làm trung gian cho đáp ứng mẫn xảy sau nhờ thu hút hoạt hóa đại thực bào; chúng đồng thời giúp để biến tế bào tiền thân T gây độc trở thành tế bào giết gây tổn thương mơ (Hình 9.12) 9.4.2 Tổn thương mô phản ứng typ IV Nhiễm trùng bệnh nhân lao tổn thương u hạt da bệnh nhân phong, tổn thương phản ứng dị ứng với vi khuẩn tạo, casein hóa nhiễm độc tồn thân có lẽ tình trạng mẫn qua trung gian tế bào sản phẩm vi khuẩn mà Khi đấu tranh nhân lên vi khuẩn đề kháng thể xảy theo chiều hướng bất lợi cho thể kháng nguyên vi khuẩn tồn thể kích động phản ứng mẫn muộn chỗ mạn tính Sự giải phóng liên tục lymphokin tế bào T dẫn đến tập trung nhiều loại đại thực bào nơi có kháng nguyên xâm nhập Một số đại thực bào tạo thành dãy tế bào dạng biểu mơ, số biến thành tế bào khổng lồ sau nuốt vi khuẩn vào Đại thực bào để lại kháng nguyên vi sinh vật bề mặt trở thành tế bào đích cho tế bào giết bị tiêu diệt Ngồi ra, nơi này, cytokin cịn gây độc trực tiếp tế bào đồng thời hoạt hóa tế bào NK để tiếp tục gây tổn thương khác mơ Tồn hoạt động vừa kể dẫn đến hình thành hình thái tổn thương gọi u hạt mạn tính phản ứng có lợi nhằm mục đích tạo nên lớp vỏ bọc để khoanh khu vực tổn thương lại Ngoài vi khuẩn Mycobacterium, tổn thương mẫn typ IV cịn gặp nhiễm trùng virus virus đậu màu, sởi, herpes simplex Một số nấm ký sinh trùng gây kiểu mẫn 9.4.2.1 Viêm da tiếp xúc Đường da đường thuận lợi việc gây mẫn tế bào nhờ có nhiều tế bào Langerhans tế bào trình diện kháng ngun hữu hiệu nhanh chóng mang kháng ngun đến trình diện với tế bào lympho hạch ngoại biên gần Quả vậy, phản ứng mẫn muộn dễ dàng xảy với hóa chất ngoại lai tiếp xúc với thể qua đường da kết hợp với thành phần protein thể da để trở thành kháng nguyên lạ dễ dàng bị bắt giữ tế bào trình diện kháng nguyên Langerhans, hậu xảy phản ứng mẫn muộn hóa chất gây Phản ứng viêm da tiếp xúc mẫn đặc trưng thâm nhiễm tế bào đơn nhân đạt cường độ tối đa sau 12-15 phù nề lớp thượng bì hình thành nang nước nhỏ Quá mẫn tiếp xúc xảy người làm việc với hóa chất trở nên mẫn cảm với hóa chất này, ví dụ picryl chloride, pycryl chromat, p-phenylene diamin, neomycin, muối nikel hóa chất thường gặp gây mẫn tiếp xúc 9.4.2.2 Các trường hợp khác Quá mẫn muộn đóng góp quan trọng việc gây phản ứng muộn cho số trường hợp bị côn trùng đốt Trong trường hợp ghép loài, hoạt động gây thải ghép tế bào T gây độc chế quan trọng, thể dạng mẫn typ IV Trong số bệnh tự miễn, người ta ghi nhận có vai trị mẫn muộn chế gây tổn thương 9.5 Quá mẫn typ V – Quá mẫn kích thích Có số tế bào thực chức cần đến kích thích loại hormone Sự kích thích thực thơng qua phân tử bề mặt tế bào gọi thụ thể Thụ thể ln có cấu trúc đặc biệt cho hormon Khi có kết hợp hormon lên thụ thể, xảy tượng biến đổi cấu trúc hóa học thụ thể phân tử kế cận biến đổi phát tín hiệu để truyền vào bên tế bào làm cho tế bào bắt đầu thực chức Ví dụ hormon TSH tuyến yên gắn vào thụ thể tế bào tuyến giáp gây hoạt hóa adenyl cyclase màng tế bào để biến ATP thành AMP đưa vào bên tế bào AMP sau kích thích hoạt động tế bào tuyến giáp (Hình 9.13) Hình 9.13 Sơ đồ chế phản ứng mẫn typ V Tế bào tuyến giáp kích thích theo kiểu bình thường kháng thể Cả hai kích thích tạo biến đổi màng hoạt hóa tế bào Trên số bệnh nhân nhiễm độc giáp, người ta thấy có kháng nguyên kích thích tuyến giáp xuất máu Đây tự kháng thể chống lại kháng nguyên có mặt màng tế bào tuyến giáp Khi tụ kháng thể kết hợp với kháng nguyên, phức hợp tạo kích thích giống trường hợp THS kết hợp với thụ thể nó, chúng có khả làm tăng hoạt tuyến giáp qua đường AMP vòng để gây chứng nhiễm độc giáp Một điều đáng lưu ý bệnh loét tá tràng đề kháng cimetidin, người ta phát tự kháng thể kháng thụ thể H2 histamin Trên thực nghiệm, người ta phát thêm số kháng thể kích thích hoạt động chức tế bào qua kháng nguyên có bề mặt tế bào Ví dụ, kích thích chuyển dạng lympho bào T kháng thể chống kháng nguyên CD3, kích thích phân bào tế bào tuyến giáp tự kháng thể “phát triển” (growth autoantibody), kích thích thực bào kháng huyết kháng đại thực bào, … Chúng ta cần lưu ý kháng thể chống enzyme gắn với enzyme vị trí gần diện hoạt động làm ức chế enzym, chúng gắn với định diện hoạt động đơi lại có tác dụng tăng hoạt tính enzym trường hợp penicillinase β-galactosidase 9.6 Các phản ứng mẫn “khơng đặc hiệu” Sự hoạt hóa q mức hệ thống bổ thể theo đường không cổ điển dẫn đến phản ứng mẫn gây tổn thương tổ chức đông máu nội mạch rải rác Một ví dụ minh họa rõ ràng cho chế phản ứng Schwarzmann thực thỏ cách đưa nội tố vào tĩnh mạch thỏ Nội độc tố hoạt hóa bổ thể theo đường không cổ điển để sau gắn với mảnh C3b đính vào tiểu cầu nhờ kết dính miễn dịch; phức hợp C5, 6, tạo gây tổn thương tiểu cầu giải phóng yếu tố đơng máu Mặc dù người C3b có xu hướng kết dính lên hồng cầu bạch cầu mạnh tiểu cầu, trường hợp nhiễm trùng huyết gram âm sốt xuất huyết có sốc chế đóng vai trò quan trọng việc gây tiêu thụ bổ thể mạnh Một chế không đặc hiệu khác tham gia gây mẫn trường hợp thiếu protein bất hoạt C3b làm cho phản ứng hoạt hóa bổ thể khơng dừng lại Ví dụ bệnh cảnh đái huyết cầu tố đêm kịch phát, màng hồng cầu bị thiếu hụt protein khống chế C3 nên bệnh cảnh tiêu hồng cầu nặng nề xảy Sự tiêu thụ bổ thể qúa mức hay kéo theo viêm cầu thận rối loạn chuyển hóa lipid bệnh nhân có yếu tố gọi yếu tố viêm thận C3, yếu tố có lẽ tự kháng thể thuộc lớp IgG có khả hoạt hố bổ thể theo đường khơng cổ điển ... thường gặp penicillin, quinin sulfonamid 9.3 Quá mẫn typ III Đây typ mẫn xảy công phức hợp miễn dịch (PHMD) lên tế bào mô thể 9.3 .1 Các thể bệnh phức hợp miễn dịch PHMD hình thành kháng thể liên kết... cho thành mạch 9.3 .3 Mơ hình thực nghiệm bệnh phức hợp miễn dịch Đối với ba nhóm bệnh nói có ba mơ hình: bệnh huyết nhóm 1, bệnh tự miễn chuột NZB/NZW nhóm phản ứng Arthus nhóm 9.3 .3.1 Bệnh huyết... thương mơ (Hình 9.1 0) Thật ra, enzym giải phóng máu bị trung hịa chất ức chế mơ khơng có chất ức chế nên enzym gây tổn thương mơ dễ dàng Hình 9.1 0 Sự lắng đọng phức hợp miễn dịch thành mạch