Miễn dịch chương 11.pdf

Tài liệu về miễn dịch chương 11.

Chương 11 TÍNH TỰ MIỄN VÀ BỆNH TỰ MIỄN

11.1 Tính tự miễn

Những năm của thập niên vừa qua đã mang lại cho chúng ta nhiều hiểu biết về sự điều hòa hệ thống miễn dịch ở người bình thường Thế nhưng những hiểu biết trong lĩnh vực tự miễn thì tỏ ra rất chậm, phần nào là do vấn

đề của trung tâm điều hòa miễn dịch chưa được giải đáp đầy đủ: sự dung nạp của hệ thống miễn dịch đối với kháng nguyên bản thân đã được xác lập và duy trì thế nào?

Trong lúc chờ đợi câu trả lời chính xác cho vấn đề này, chúng ta có thể đặt thêm những câu hỏi khác Một cách tóm tắt, vấn đề tự miễn hiện nay bao gồm ba vấn đề sau:

(1) Có phải tự miễn nhằm vào cơ chế bình thường của điều hòa miễn dịch không?

(2) Đáp ứng tự miễn có phải xảy ra qua trung gian của các tiểu quần thể tế bào T hoặc tế bào B đặc biệt không?

(3) Tính tự miễn có phụ thuộc kháng nguyên không?

Chúng ta hãy lần lượt xem xét các vấn đề này

11.1.1 Có phải phản ứng tự miễn nhằm vào cơ chế bình thường của điều hòa miễn dịch?

Sự hình thành một đáp ứng kháng thể bình thường đối với đa số kháng nguyên protein đòi hỏi sự tham gia của 3 loại tế bào: B, T, và tế bào trình diện kháng nguyên (Hình 1) Việc sản xuất tự kháng thể cũng vậy, nó đòi hỏi không chỉ tế bào B mà cả tế bào T Ta có thể thấy bằng chứng về điều này qua thí nghiệm của David Wofsy (1985) và Seaman (1987) Chuột NZB/NZW là nơi thể hiện của mô hình luput ban đỏ hệ thống ở người Bằng cách xử lý chúng với kháng thể đơn clôn chống tế bào T CD4+ thì các chuột này sẽ mất tế bào T giúp đỡ Nếu ta cho xử lý sớm khi chuột còn rất non thì

có thể phòng được phản ứng tự miễn Còn nếu xử lý sau khi đã có phản ứng

tự miễn thì cũng có thể giúp ngăn chặn sự phát triển thêm của bệnh Cateron

và cộng sự đã chứng minh rằng chỉ cần tiêm cho chuột NZB/NZW những mảnh F(ab’)2 của kháng thể kháng CD4 là có thể ngăn ngừa được bệnh tự miễn cho nó Người ta thấy ở chuột được tiêm kháng thể này các tế bào T lưu động được bọc bởi F(ab’)2 của anti-CD4 nhưng các tế bào này không bị

loại bỏ Như vậy, tác dụng của anti-CD4 trong miễn dịch không phụ thuộc vào sự loại bỏ tế bào T CD4+ Điều trị kiểu này đã được chứng minh là có thể tạo ra những hiệu quả có lợi cho chuột mắc các bệnh tự miễn khác nhau trong đó có đái đường typ I, viêm khớp do collagen, viêm não tủy tự miễn thực nghiệm và nhược cơ nặng

Về vai trò của tế bào T, sự hoạt hóa tế bào T có đòi hỏi những điều kiện giống nhau trong đáp ứng tự miễn và đáp ứng miễn dịch bình thường không? Hình 2 cho ta thấy hình ảnh của sự tương tác giữa các phân tử với nhau khi xảy ra sự hoạt hóa tế bào T CD4+ Trên bề mặt của tế bào trình diện kháng nguyên, kháng nguyên lạ được gắn với kháng nguyên hòa hợp

mô chủ yếu (MHC) Đối với tế bào T CD4+, loại MHC cần cho sự tương tác

là MHC lớp II như HLA-DP, -DQ, -DR Phức hợp gồm kháng nguyên lạ và MHC được nhận diện bởi thụ thể kháng nguyên của tế bào T (T cell receptor, TCR) để tạo ra một phản ứng tương tác Phản ứng tương tác này phát ra một tín hiệu để khởi phát sự hoạt hóa tế bào T Sự hoạt hóa tế bào T còn cần đến một tương tác bổ sung khác, đó là liên kết giữa phân tử CD4 với MHC

Như đã trình bày ở trên, F(ab’)2 của kháng thể anti-CD4 có thể ức chế

sự xuất hiện của bệnh tự miễn, điều này chứng tỏ rằng phân tử CD4 đã tham gia vào đáp ứng của tế bào T trong phản ứng tự miễn giống như trong đáp ứng bình thường

Qua các nghiên cứu về sinh học phân tử, sự liên quan của các bệnh tự miễn với các allel đặc hiệu của MHC lớp II (ví dụ liên quan của viêm khớp dạng thấp với HLA-DR4) nói lên rằng sự hoạt hóa tế bào T tự miễn có thể phải cần đến các tiểu lớp của MHC lớp II Tuy nhiên vai trò của MHC lớp II trong phản ứng trình diện kháng nguyên vẫn chưa hoàn toàn được sáng tỏ

11.1.2 Có phải đáp ứng tự miễn xảy ra qua trung gian của các tiểu quần thể T hoặc B đặc biệt không?

Nếu đáp ứng tự miễn xảy ra qua trung gian của các tiểu quần thể tế bào T hoặc B, và nếu các tế bào này khác với tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên lạ thì có lẽ chúng ta có thể ức chế chọn lọc phản ứng tự miễn mà không làm giảm đáp ứng miễn dịch bình thường

Chúng ta biết rằng tế bào T CD4+ cần cho đáp ứng tạo kháng thể đối với kháng nguyên lạ Còn miễn dịch tế bào thì có thể tồn taị mà không cần chức năng hỗ trợ của tế bào T CD4+ dù có bị yếu đi phần nào Phản ứng tự miễn xảy ra có qua trung gian của tiểu quần thể tế bào T CD4+ không? Các tiểu quần thể tế bào T CD4+ được xác định dựa vào chức năng, phenotyp bề

mặt và nhờ vào việc sử dụng có chọn lọc các gen của TCR trên bề mặt tế bào T

Về mặt chức năng, Mossan và cộng sự đã chứng minh rằng các dòng tế bào T CD4+ thường được chia làm 2 nhóm: một nhóm sản xuất chủ yếu là interferon gamma (IFN gamma) và interleukin 2 (IL-2), còn nhóm kia sản xuất chủ yếu là IL-4, IL-5 và IL-6 Người ta vẫn chưa xác định được rằng những khác biệt về chức năng in vitro này có đặc trưng cho tế bào T in vivo không Người ta còn ghi nhận rằng nếu ta ức chế một chức năng nào đó (tất nhiên là in vitro) thì chức năng kia không bị bất hoạt Điều này đặc biệt quan trọng khi ứng dụng để điều trị bệnh tự miễn Thật tiện lợi biết bao nếu ta có thể bảo tồn được một chức năng nào đó của tế bào T trong khi có thể tiến hành ức chế chức năng kia Tuy nhiên chúng tôi cũng muốn lưu ý rằng những suy nghĩ cố gắng ức chế phản ứng tự miễn thông qua con đường chức năng tế bào T cũng có thể không phù hợp hoặc đi sai hướng

Về phenotyp, người ta đã dựa vào các dấu ấn bề mặt để phân biệt các tiểu quần thể tế bào T Các dấu ấn này hình như có liên quan đến cả tình trạng hoạt hóa của tế bào Ví dụ, ta biết rằng tất cả các tiểu quần thể của tế bào T đều có mang những dạng đồng phân của kháng nguyên CD45 (tức T200) Trong số đó, những tế bào chưa chín mang những đồng phân có trọng lượng phân tử 205 – 220 kilodalton (kD) gọi là CD45R Những tế bào CD4+ khi tiếp xúc với kháng nguyên và thực hiện chức năng giúp đỡ tế bào

B thì trên tế bào T này có sự chuyển mạch (switch) để tạo ra đồng phân 180

kD gọi là CD45RO, dấu ấn này được nhận diện bởi kháng thể đơn clôn UCHL1 Các tế bào T tập trung trong màng khớp của bệnh nhân thấp mang chủ yếu kháng nguyên CD45RO Người ta đã từng xem đây là đích tấn công của một số liệu pháp miễn dịch Tuy nhiên các liệu pháp miễn dịch này gây thương tổn cả phản ứng miễn dịch bình thường lẫn phản ứng tự miễn, đồng thời nó tác động lên không những tế bào CD4+ mà cả tế bào CD8+ có mang đồng phân của CD45 nên việc ứng dụng vẫn đang còn rất hạn chế

Bên cạnh kháng nguyên CD45, sự hoạt hóa tế bào T còn dẫn đến bộc lộ thành phần T55 của thụ thể IL-2 (còn gọi là IL-2R hoặc kháng nguyên Tac) Thành phần này cũng đã được xem là một đích thứ hai của liệu pháp ức chế miễn dịch Nhưng, người ta cũng đã lưu ý rằng, tế bào trong màng khớp bệnh nhân thấp chỉ có một số rất ít mang kháng nguyên này

Quay sang tế bào B, tế bào này cùng với hoạt động của gen vùng biến đổi tạo ra việc sản xuất kháng thể chống lại nhiều tự kháng nguyên giống nhau hoặc chống lại các quyết định kháng nguyên khác nhau khi kháng

nguyên có cấu trúc phức tạp Ví dụ, ở người bệnh luput ban đỏ hệ thống và ở chuột NZB/NZW kháng thể DNA bao gồm nhiều loại khác nhau

Người ta thấy rằng ở chuột NZB là chuột bố mẹ của NZB/NZW sự xuất hiện của kháng thể được khởi động trước tiên chỉ ở một nhóm tế bào B mang dấu ấn CD5, là một dấu ấn thường gặp ở tế bào T Đây là một điều đang còn nhiều bàn cãi Kháng thể thuộc lớp IgG tức lớp kháng thể thường gặp nhất trong tất cả các bệnh tự miễn nặng không thể do tế bào B CD5+ sản xuất được vì tế bào này chỉ sản xuất IgM Cũng có thể tế bào B CD5+ là tiền thân (precursor) của những tế bào sản xuất IgG, nhưng điều này chưa được xác minh

Một tỉ lệ đáng kể tế bào B CD5+ hình như còn có vai trò trong việc sản xuất yếu tố thấp IgM bởi vì trong thực tế người ta thấy rằng trên bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu dòng lymphô mạn tính hầu như tất cả các tế bào B đều

có mang CD5 và phần lớn chúng sản xuất yếu tố thấp IgM Chúng ta cần nhớ rằng yếu tố thấp IgM dù là do tế bào thường hay tế bào ung thư sản xuất đều được mã hóa bởi gen Ig dòng mầm, có nghĩa là chúng không bị đột biến thân Điều này không phải do không có kích thích mà vì ở tế bào B bình thường người ta thấy chúng vẫn có thể sản xuất yếu tố thấp, và sự sản xuất này tăng lên trong quá trình nhiễm trùng Tóm lại, những quan sát trên đây nói lên tính chất điều hòa tự nhiên của cơ thể đối với phản ứng tự miễn là luôn luôn ngăn ngừa đột biến để khỏi tạo ra yếu tố thấp với lượng lớn và bất thường Tuy nhiên, trong trường hợp viêm khớp dạng thấp thì hiện tượng điều hòa bị mất, yếu tố thấp được sản xuất nhiều với tính chất đa clôn đồng thời yếu tố thấp IgG xuất hiện

11.1.3 Đáp ứng tự miễn có phụ thuộc kháng nguyên không?

Rõ ràng là đáp ứng tự miễn cũng đòi hỏi nhiều yếu tố như trong đáp ứng miễn dịch bình thường và nó cũng bị khống chế bởi nhiều quy luật như trong miễn dịch bình thường Do đó, ta có thể quan niệm rằng phản ứng tự miễn có thể được tạo ra nhằm đáp ứng kích thích của một kháng nguyên đặc hiệu Ngòai ra, bệnh tự miễn còn có thể được khởi phát bởi những nhiễm trùng đặc hiệu như viêm họng do liên cầu, nhiễm trùng đường ruột do Shigella, Salmonella, Yersinia hoặc Campylobacter

Các kích thích không đặc hiệu cũng có thể dẫn đến phản ứng tự miễn, như trong trường hợp tế bào B được hoạt hóa do tế bào T cùng loài trong phản ứng ghép chống chủ Đối với chuột NZB/NZW, Steinberg và cộng sự cho rằng đáp ứng tự miễn của tế bào T ban đầu có thể là không đặc hiệu Tuy nhiên, trong cả phản ứng ghép chống chủ trên người lẫn trên chuột NZB/NZW phản ứng tự miễn cần những điều kiện rất chặt chẽ Trên chuột

NZB/NZW,vào thời điểm mà bệnh đang tiến triển, Steinberg và cộng sự nhận thấy rằng bệnh đã trở nên cần sự hướng dẫn của kháng nguyên vì đáp ứng t miễn đã xảy ra sau khi truyền tế bào lymphô ự

11.2 Bằng chứng về tính chất gây bệnh của phản ứng tự miễn: Phản ứng tự miễn thực nghiệm

Người ta cho rằng nếu phản ứng tự miễn có thể gây ra những tổn thương bệnh lý nào đó cho người thì trên động vật thí nghiệm chúng ta cũng

có thể tạo ra mô hình tổn thương tự miễn tương đương Thực vậy, người ta

đã có thể kích thích để tạo ra bệnh tự miễn đặc hiệu cho một cơ quan nào đó trên động vật bằng cách tiêm kháng nguyên cùng với tá chất Freud hoàn toàn Ví dụ, dùng thyroglobulin có thể gây bệnh viêm tuyến giáp, dùng protein cơ bản của myelin có thể gây viêm não tủy thực nghiệm Tính chất đặc hiệu cơ quan này hoàn toàn không phải bàn cãi vì người ta đã tìm thấy kháng nguyên ngay tại các vị trí tổn thương Trong trường hợp động vật được tiêm thyroglobulin, người ta không những chỉ thấy kháng thể kháng giáp xuất hiện mà còn thấy tuyến bị thâm nhiễm bởi tế bào đơn nhân, thấy cấu trúc nang tuyến bị phá hủy dưới ảnh hưởng của tự kháng nguyên Mặc

dù không giống với bệnh Hashimoto, viêm tuyến giáp ở đây cũng có những tương đồng quan trọng so với bệnh ở người

Tính cảm thụ dòng (strain susceptibility) đối với bệnh tự miễn

Chúng ta có thể gây được bệnh tự miễn hay không là tùy thuộc vào dòng động vật được dùng Ví dụ, người ta thấy rằng tính cảm thụ của chuột đối với bệnh viêm não tủy do protein cơ bản của myelin phụ thuộc vào một

số locus gen nhất định, trong đó quan trọng nhất là các gen của phức hệ hòa hợp mô chủ yếu (MHC) lớp II Khi có được dòng động vật cảm thụ thích hợp rồi, ta còn có thể gây bệnh thụ động bằng cách truyền tế bào T mẫn cảm (ví dụ mẫn cảm với protein cơ bản của myelin) cho con vật khác Những tế bào này, về mặt phenotyp là những tế bào CD4+, dựa vào tính chất này người ta đã dùng kháng thể kháng CD4+ để khống chế bệnh và đã thu được kết quả tốt trên động vật thực nghiệm Người ta cũng đã thu được những kết quả tương tự với bệnh viêm tuyến giáp tự dị ứng thực nghiệm (experimental autoallergic thyroiditis) do thyroglobulin gây ra Những kết quả nói trên chứng tỏ rằng các tế bào T tự phản ứng (autoreactive T cell) hoạt động với điều kiện rất chặt chẽ của MHC, và điều kiện này rất quan trọng trong việc tạo ra các bệnh cảnh thực nghiệm

Bệnh qua trung gian kháng thể (antibody mediated diseases)

Trong một số mô hình thực nghiệm, kháng thể là yếu tố chính gây bệnh chứ không phải là tế bào T Ví dụ, kháng thể kháng thụ thể acetylcholin gây ra tính chất yếu cơ của bệnh nhược cơ thực nghiệm; kháng thể màng đáy cầu thận được tìm thấy trong bệnh Goodpasture thực nghiệm

có thể tạo ra bằng cách tiêm kháng nguyên (chất chiết xuất từ màng đáy cầu thận) kèm với tá chất Freud cho con vật

Bệnh tự miễn tự nhiên (spontaneous autoimmune diseases)

Chúng ta có thể học được nhiều điều qua nghiên cứu những trường hợp bệnh tự miễn tự nhiên của động vật

Bệnh tuyến giáp ở gà Obese: Trên gà thuộc dòng Obese, người ta đã

tìm thấy kháng thể kháng giáp xuất hiện một cách tự nhiên, và tuyến giáp bị thoái hóa dần cùng với tổn thương viêm mạn tính Huyết thanh của các con vật này chứa kháng thể kháng thyroglobulin Ngoài ra, khoảng 15% số mẫu huyết thanh cho phản ứng với proventriculus (dạ dày) của gà bình thường Kháng thể này tương tự như kháng thể kháng tế bào thành dạ dày người của bệnh nhân thiếu máu ác tính Như vậy, mô hình động vật ở đây coi như tương đương với bệnh tuyến giáp tự miễn ngẫu phát ở người xét về mặt tổn thương tuyến, sản xuất tự kháng thể chống những thành phần khác nhau của tuyến giáp đi kèm với phản ứng tự miễn đối với dạ dày Nếu ta làm thay đổi tình trạng miễn dịch của con vật thì biểu hiện bệnh cũng thay đổi theo: khi ta cắt bỏ tuyến Fabricius, thì phản ứng viêm tuyến giáp giảm rõ, điều này chứng tỏ kháng thể có vai trò quan trọng trong bệnh nguyên của bệnh Ngược lại, nếu cắt bỏ tuyến ức từ lúc mới sinh thì hình như bệnh có biểu hiện nặng hơn

Bệnh luput ban đỏ hệ thống của chuột: Người ta đã chú ý đến một mô

hình thực nghiệm khác trên thế hệ lai F1 của hai loài chuột NZB và NZW Các chuột lai này cho ta bệnh cảnh tự phát của luput ban đỏ hệ thống với viêm cầu thận do phức hợp miễn dịch và trong máu xuất hiện nhiều loại tự kháng thể mà quan trọng nhất là kháng thể kháng nhân với nhiều tính đặc hiệu Trên các động vật này, những chất ức chế miễn dịch như cyclophosphamid, cyclosporin A, v.v Có tác dụng ức chế sự xuất hiện bệnh

và kéo dài thời gian sống còn của con vật

11.3 Sự sắp xếp các bệnh tự miễn thường gặp ở người

Các bệnh có liên quan đến hiện tượng tự miễn thường được bố trí thành một danh mục gồm có hai cực mà người ta thường gọi là phổ bệnh tự miễn (Hình 11.1) Cuối một cực là bệnh viêm tuyến giáp Hashimoto và một số bệnh mà trong đó tự kháng thể và tổn thương chỉ xảy ra đối với một cơ quan của cơ thể và được gọi là bệnh tự miễn đặc hiệu cơ

quan (organ-specific autoimmune diseases) Cuối cực kia người ta xếp luput ban đỏ hệ thống là một bệnh tự miễn hệ thống điển hình Trong luput và các bệnh ở cực này, tự kháng thể cho phản ứng với nhiều loại kháng nguyên nằm rải rác khắp nơi trong cơ thể

và tổn thương đặc trưng cũng xảy ra ở nhiều cơ quan nên được gọi là bệnh tự miễn không đặc hiệu cơ quan (non-organ-specific autoimmune diseases)

Những cơ quan đích thường gặp trong bệnh đặc hiệu cơ quan là tuyến giáp, tuyến thượng thận, dạ dày và tuyến tụy; trong khi đó ở bệnh không đặc hiệu cơ quan trong đó gồm cả các bệnh thấp thì tổn thương có thể gặp ở da, thận, khớp và cơ

Có một điều cần lưu ý là tại mỗi đầu của bảng danh mục các bệnh được xếp nằm kề nhau thường có hiện tượng trùng lặp (overlap) về cả triệu chứng cận lâm sàng lẫn lâm sàng Ví dụ, kháng thể tuyến giáp xuất hiện với tần suất cao trên bệnh nhân thiếu máu ác tính là người có hiện tượng tự miễn ở

dạ dày Đồng thời, những bệnh nhân này có tần suất mắc bệnh tự miễn giáp cao hơn người bình thường Tương tự, trong số bệnh nhân tự miễn tuyến giáp có một tỷ lệ cao bất thường những người mang tự kháng thể tế bào thành dạ dày, có người có cả triệu chứng của thiếu máu ác tính Đặc biệt, nếu ta xét riêng quần thể các bệnh thấp nằm ở phía bệnh không đặc hiệu cơ quan thì giữa các bệnh trong nhóm đó hiện tượng trùng lặp rất phổ biến Ví

dụ, các triệu chứng của bệnh viêm khớp dạng thấp thường xảy ra kèm với các triệu chứng của SLE Phức hợp miễn dịch giữa tự kháng nguyên và tự kháng thể có xu hướng lắng đọng khắp nơi trong cơ thể mà nhất là ở thận, khớp và da gây nên các triệu chứng ở các cơ quan này trong những bệnh có phức hợp miễn dịch này Tuy nhiên, cần nhớ rằng bệnh càng nằm xa nhau về hai đầu thì xu hướng trùng lặp càng hiếm gặp, ví dụ sự xảy ra đồng thời của viêm tuyến giáp và SLE là điều cực kỳ bất thường

Cơ chế miễn dịch bệnh lý trong bệnh tự miễn thay đổi tùy theo vị trí sắp xếp của bệnh trên bảng danh mục Nếu bệnh nằm ở cực đặc hiệu cơ quan thì cơ chế quan trọng nhất là quá mẫn typ II và đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Còn cơ chế đặc hiệu trong các bệnh không đặc hiệu cơ quan thì luôn luôn liên quan đến vị trí lắng đọng của phức hợp miễn dịch Chúng ta

có thể thấy các biểu hiện của bệnh đặc hiệu cơ quan và không đặc hiệu cơ quan được tóm tắt ở Bảng 11.1

Đặc hiệu cơ

quan

Không đặc

hiệu

cơ quan

• Hashimoto

• Phù viêm tiêm phát

• Nhiễm độc giáp

• Thiếu máu ác tính

• Viêm dạ dày teo đét tự miễn

• Bệnh Addison

• Mãn kinh sớm (một số ca)

• Vô sinh đàn ông (một số ca)

• Nhược cơ năng

• Đái đường thể trẻ

• Hội chứng Goodpasture

• Pemphigus vulgaris

• Pemphigoid

• Nhãn viêm đồng cảm

• Viêm màng bồ đào do thể tinh thể đã

xơ hóa

• Thiếu máu huyết tán tự miễn

• Ban giảm tiểu cầu tiên phát vô căn

• Giảm bạch cầu vô căn

• Xơ gan mật tiên phát

• Viêm gan mãn hoạt động có HBs âm tính

• Xơ gan tạo hóa

• Viêm đại tràng loét

• Hội chứng Sjogen

• Viêm khớp dạng thấp

• Xơ cứng bì

• Viêm da cơ

• Lupus dạng đĩa

• Lupus ban đỏ hệ thống

Hình 11.1 Phổ bệnh tự miễn

Bảng 11.1 Các rối loạn đặc hiệu cơ quan và không đặc hiệu cơ quan

Kháng nguyên Khu trú ở một cơ quan nào đó Ở khắp nơi trong cơ thể

Tổn thương Kháng nguyên ở cơ quan là đích

của các phản ứng miễn dịch

Phức hợp miễn dịch lắng đọng trên toàn thân, nhất là

ở thận, khớp và da Trùng lặp Với các kháng thể và các bệnh

đặc hiệu cơ quan khác

Với các kháng thể và các bệnh đặc hiệu cơ quan khác

11.4 Tính di truyền của bệnh tự miễn

Tính chất gia đình của bệnh tự miễn là điều hoàn toàn được khẳng định Tính chất gia đình này chủ yếu là do di truyền hơn là do môi trường và điều này đã được chứng minh bằng các nghiên cứu di truyền học các cặp sinh đôi, nghiên cứu sự phối hợp giữa tự kháng thể và sự bất thường nhiễm sắc thể

Khi có hiện tượng xuất hiện cùng một lúc triệu chứng của một số bệnh đặc hiệu cơ quan trên một cá thể nào đó thì xu hướng xuất hiện tính tự miễn trong gia đình anh ta cũng nghiêng về phía tự miễn đặc hiệu cơ quan Đồng thời, lúc đó các yếu tố kiểm soát di truyền sẽ nghiêng về cơ quan bị tác động mạnh nhất Thật thú vị khi thấy rằng họ hàng của những người mắc bệnh Hashimoto có tần suất mang tự kháng thể tuyến giáp cao hơn và hiệu giá của

tự kháng thể này cũng cao hơn so với những người khác Trong bệnh thiếu máu ác tính cũng có hiện tượng như vậy

Các bằng chứng khác về hoạt động của yếu tố di tryền là xu hướng phối hợp của bệnh tự miễn đối với các tính đặc hiệu HLA Haplotyp B8, DR3 xuất hiện với tần suất cao ở những bệnh đặc hiệu cơ quan Đối với bệnh viêm khớp dạng thấp, trước đây khi chỉ khảo sát các locus A và B thì thấy không có liên quan gì, nhưng đến nay thì đã biết là có phối hợp với HLA-Dw4 và DR4 Những cá thể mang HLA này thì có xu hướng dễ mắc bệnh viêm khớp này hơn Trong bệnh đái đường phụ thuộc insulin, dị hợp tử đối với DR3 và DR4 rất thường gặp Điều này hỗ trợ cho quan niệm cho rằng các yếu tố di truyền tham gia vào sự xuất hiện của bệnh tự miễn gồm có hai loại, một loại là các yếu tố làm tiền đề cho sự xuất hiện tính tự miễn và loại kia là các yếu tố xác định tự kháng nguyên nào tham gia vào phản ứng tự miễn

11.5 Bệnh nguyên

Nếu chúng ta tìm thấy tự kháng thể trong một bệnh nào đó thì có thể có

ba cách giải thích về nguồn gốc của bệnh

1 Phản ứng tự miễn xảy ra trước và chịu trách nhiệm về việc tạo ra những tổn thương đặc trưng của bệnh

2 Bệnh xảy ra trước, sau đó các tổn thương tổ chức do bệnh gây ra dẫn đến sự sản xuất tự kháng thể

3 Có thể có một yếu tố riêng biệt nào đó đồng thời gây ra cả tổn thương của bệnh lẫn phản ứng tự miễn (Hình 11.2)

Tự kháng thể xuất hiện sau tổn thương có thể gặp trong những trường hợp như tự kháng thể cơ tim xuất hiện sau nhồi máu cơ tim Tuy nhiên, trong đa số trường hợp sự sản xuất tự kháng thể không xuất phát từ sự giải phóng tự kháng nguyên sau một chấn thương đơn giản Nhìn chung người ta

có cho rằng trong số những bệnh có mang tự kháng thể thì đa số là các bệnh gây ra do cơ chế tự miễn

Nhân tố khác

Hình 11.2 Giả thuyết về sự phối hợp giữa bệnh tự miễn với phản ứng tự

miễn

Ba kiểu phối hợp có thể xảy ra: (1) Phản ứng tự miễn có thể tạo ra bệnh; (2) Bệnh chịu trách nhiệm tạo ra phản ứng tự miễn; hoặc (3) Một yếu tố thứ ba tạo ra cả phản ứng tự miễn lẫn bệnh tự miễn

Bằng chứng trực tiếp nhất về giả thuyết cho rằng phản ứng tự miễn đã gây ra bệnh tự miễn là chúng ta có thể tạo mô hình của bệnh đó trên con vật bằng cách gây phản ứng tự miễn thực nghiệm cho chúng Thực vậy, người ta

đã thực hiện được nhiều bệnh tự miễn trên động vật thực nghiệm bằng cách tiêm kháng nguyên có trộn với tá chất Freund Ví dụ, tiêm thyroglobulin có thể gây bệnh viêm tuyến giáp, và tiêm protein cơ bản của myelin có thể gây viêm não thực nghiệm Trong trường hợp tiêm thyroglobulin không những