Miễn dịch chương 11.pdf

Tài liệu về miễn dịch chương 11.

Chương 11 TÍNH TỰ MIỄN VÀ BỆNH TỰ MIỄN 11.1 Tính tự miễn Những năm thập niên vừa qua mang lại cho nhiều hiểu biết điều hịa hệ thống miễn dịch người bình thường Thế hiểu biết lĩnh vực tự miễn tỏ chậm, phần vấn đề trung tâm điều hòa miễn dịch chưa giải đáp đầy đủ: dung nạp hệ thống miễn dịch kháng nguyên thân xác lập trì nào? Trong lúc chờ đợi câu trả lời xác cho vấn đề này, đặt thêm câu hỏi khác Một cách tóm tắt, vấn đề tự miễn bao gồm ba vấn đề sau: (1) Có phải tự miễn nhằm vào chế bình thường điều hịa miễn dịch khơng? (2) Đáp ứng tự miễn có phải xảy qua trung gian tiểu quần thể tế bào T tế bào B đặc biệt khơng? (3) Tính tự miễn có phụ thuộc kháng ngun không? Chúng ta xem xét vấn đề 11.1.1 Có phải phản ứng tự miễn nhằm vào chế bình thường điều hịa miễn dịch? Sự hình thành đáp ứng kháng thể bình thường đa số kháng nguyên protein đòi hỏi tham gia loại tế bào: B, T, tế bào trình diện kháng nguyên (Hình 1) Việc sản xuất tự kháng thể vậy, địi hỏi khơng tế bào B mà tế bào T Ta thấy chứng điều qua thí nghiệm David Wofsy (1985) Seaman (1987) Chuột NZB/NZW nơi thể mơ hình luput ban đỏ hệ thống người Bằng cách xử lý chúng với kháng thể đơn clơn chống tế bào T CD4+ chuột tế bào T giúp đỡ Nếu ta cho xử lý sớm chuột non phịng phản ứng tự miễn Cịn xử lý sau có phản ứng tự miễn giúp ngăn chặn phát triển thêm bệnh Cateron cộng chứng minh cần tiêm cho chuột NZB/NZW mảnh F(ab’)2 kháng thể kháng CD4 ngăn ngừa bệnh tự miễn cho Người ta thấy chuột tiêm kháng thể tế bào T lưu động bọc F(ab’)2 anti-CD4 tế bào không bị loại bỏ Như vậy, tác dụng anti-CD4 miễn dịch không phụ thuộc vào loại bỏ tế bào T CD4+ Điều trị kiểu chứng minh tạo hiệu có lợi cho chuột mắc bệnh tự miễn khác có đái đường typ I, viêm khớp collagen, viêm não tủy tự miễn thực nghiệm nhược nặng Về vai trị tế bào T, hoạt hóa tế bào T có địi hỏi điều kiện giống đáp ứng tự miễn đáp ứng miễn dịch bình thường khơng? Hình cho ta thấy hình ảnh tương tác phân tử với xảy hoạt hóa tế bào T CD4+ Trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên, kháng ngun lạ gắn với kháng ngun hịa hợp mơ chủ yếu (MHC) Đối với tế bào T CD4+, loại MHC cần cho tương tác MHC lớp II HLA-DP, -DQ, -DR Phức hợp gồm kháng nguyên lạ MHC nhận diện thụ thể kháng nguyên tế bào T (T cell receptor, TCR) để tạo phản ứng tương tác Phản ứng tương tác phát tín hiệu để khởi phát hoạt hóa tế bào T Sự hoạt hóa tế bào T cần đến tương tác bổ sung khác, liên kết phân tử CD4 với MHC Như trình bày trên, F(ab’)2 kháng thể anti-CD4 ức chế xuất bệnh tự miễn, điều chứng tỏ phân tử CD4 tham gia vào đáp ứng tế bào T phản ứng tự miễn giống đáp ứng bình thường Qua nghiên cứu sinh học phân tử, liên quan bệnh tự miễn với allel đặc hiệu MHC lớp II (ví dụ liên quan viêm khớp dạng thấp với HLA-DR4) nói lên hoạt hóa tế bào T tự miễn phải cần đến tiểu lớp MHC lớp II Tuy nhiên vai trò MHC lớp II phản ứng trình diện kháng ngun chưa hồn tồn sáng tỏ 11.1.2 Có phải đáp ứng tự miễn xảy qua trung gian tiểu quần thể T B đặc biệt không? Nếu đáp ứng tự miễn xảy qua trung gian tiểu quần thể tế bào T B, tế bào khác với tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch kháng nguyên lạ có lẽ ức chế chọn lọc phản ứng tự miễn mà không làm giảm đáp ứng miễn dịch bình thường Chúng ta biết tế bào T CD4+ cần cho đáp ứng tạo kháng thể kháng ngun lạ Cịn miễn dịch tế bào tồn taị mà khơng cần chức hỗ trợ tế bào T CD4+ dù có bị yếu phần Phản ứng tự miễn xảy có qua trung gian tiểu quần thể tế bào T CD4+ không? Các tiểu quần thể tế bào T CD4+ xác định dựa vào chức năng, phenotyp bề mặt nhờ vào việc sử dụng có chọn lọc gen TCR bề mặt tế bào T Về mặt chức năng, Mossan cộng chứng minh dòng tế bào T CD4+ thường chia làm nhóm: nhóm sản xuất chủ yếu interferon gamma (IFN gamma) interleukin (IL-2), cịn nhóm sản xuất chủ yếu IL-4, IL-5 IL-6 Người ta chưa xác định khác biệt chức in vitro có đặc trưng cho tế bào T in vivo khơng Người ta cịn ghi nhận ta ức chế chức (tất nhiên in vitro) chức không bị bất hoạt Điều đặc biệt quan trọng ứng dụng để điều trị bệnh tự miễn Thật tiện lợi ta bảo tồn chức tế bào T tiến hành ức chế chức Tuy nhiên muốn lưu ý suy nghĩ cố gắng ức chế phản ứng tự miễn thông qua đường chức tế bào T khơng phù hợp sai hướng Về phenotyp, người ta dựa vào dấu ấn bề mặt để phân biệt tiểu quần thể tế bào T Các dấu ấn có liên quan đến tình trạng hoạt hóa tế bào Ví dụ, ta biết tất tiểu quần thể tế bào T có mang dạng đồng phân kháng nguyên CD45 (tức T200) Trong số đó, tế bào chưa chín mang đồng phân có trọng lượng phân tử 205 – 220 kilodalton (kD) gọi CD45R Những tế bào CD4+ tiếp xúc với kháng nguyên thực chức giúp đỡ tế bào B tế bào T có chuyển mạch (switch) để tạo đồng phân 180 kD gọi CD45RO, dấu ấn nhận diện kháng thể đơn clôn UCHL1 Các tế bào T tập trung màng khớp bệnh nhân thấp mang chủ yếu kháng nguyên CD45RO Người ta xem đích cơng số liệu pháp miễn dịch Tuy nhiên liệu pháp miễn dịch gây thương tổn phản ứng miễn dịch bình thường lẫn phản ứng tự miễn, đồng thời tác động lên tế bào CD4+ mà tế bào CD8+ có mang đồng phân CD45 nên việc ứng dụng hạn chế Bên cạnh kháng ngun CD45, hoạt hóa tế bào T cịn dẫn đến bộc lộ thành phần T55 thụ thể IL-2 (còn gọi IL-2R kháng nguyên Tac) Thành phần xem đích thứ hai liệu pháp ức chế miễn dịch Nhưng, người ta lưu ý rằng, tế bào màng khớp bệnh nhân thấp có số mang kháng nguyên Quay sang tế bào B, tế bào với hoạt động gen vùng biến đổi tạo việc sản xuất kháng thể chống lại nhiều tự kháng nguyên giống chống lại định kháng nguyên khác kháng nguyên có cấu trúc phức tạp Ví dụ, người bệnh luput ban đỏ hệ thống chuột NZB/NZW kháng thể DNA bao gồm nhiều loại khác Người ta thấy chuột NZB chuột bố mẹ NZB/NZW xuất kháng thể khởi động trước tiên nhóm tế bào B mang dấu ấn CD5, dấu ấn thường gặp tế bào T Đây điều nhiều bàn cãi Kháng thể thuộc lớp IgG tức lớp kháng thể thường gặp tất bệnh tự miễn nặng tế bào B CD5+ sản xuất tế bào sản xuất IgM Cũng tế bào B CD5+ tiền thân (precursor) tế bào sản xuất IgG, điều chưa xác minh Một tỉ lệ đáng kể tế bào B CD5+ cịn có vai trị việc sản xuất yếu tố thấp IgM thực tế người ta thấy bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu dịng lymphơ mạn tính tất tế bào B có mang CD5 phần lớn chúng sản xuất yếu tố thấp IgM Chúng ta cần nhớ yếu tố thấp IgM dù tế bào thường hay tế bào ung thư sản xuất mã hóa gen Ig dịng mầm, có nghĩa chúng khơng bị đột biến thân Điều khơng phải khơng có kích thích mà tế bào B bình thường người ta thấy chúng sản xuất yếu tố thấp, sản xuất tăng lên trình nhiễm trùng Tóm lại, quan sát nói lên tính chất điều hòa tự nhiên thể phản ứng tự miễn luôn ngăn ngừa đột biến để khỏi tạo yếu tố thấp với lượng lớn bất thường Tuy nhiên, trường hợp viêm khớp dạng thấp tượng điều hịa bị mất, yếu tố thấp sản xuất nhiều với tính chất đa clôn đồng thời yếu tố thấp IgG xuất 11.1.3 Đáp ứng tự miễn có phụ thuộc kháng nguyên khơng? Rõ ràng đáp ứng tự miễn địi hỏi nhiều yếu tố đáp ứng miễn dịch bình thường bị khống chế nhiều quy luật miễn dịch bình thường Do đó, ta quan niệm phản ứng tự miễn tạo nhằm đáp ứng kích thích kháng nguyên đặc hiệu Ngòai ra, bệnh tự miễn cịn khởi phát nhiễm trùng đặc hiệu viêm họng liên cầu, nhiễm trùng đường ruột Shigella, Salmonella, Yersinia Campylobacter Các kích thích khơng đặc hiệu dẫn đến phản ứng tự miễn, trường hợp tế bào B hoạt hóa tế bào T lồi phản ứng ghép chống chủ Đối với chuột NZB/NZW, Steinberg cộng cho đáp ứng tự miễn tế bào T ban đầu khơng đặc hiệu Tuy nhiên, phản ứng ghép chống chủ người lẫn chuột NZB/NZW phản ứng tự miễn cần điều kiện chặt chẽ Trên chuột NZB/NZW,vào thời điểm mà bệnh tiến triển, Steinberg cộng nhận thấy bệnh trở nên cần hướng dẫn kháng nguyên đáp ứng tự miễn xảy sau truyền tế bào lymphô 11.2 Bằng chứng tính chất gây bệnh phản ứng tự miễn: Phản ứng tự miễn thực nghiệm Người ta cho phản ứng tự miễn gây tổn thương bệnh lý cho người động vật thí nghiệm tạo mơ hình tổn thương tự miễn tương đương Thực vậy, người ta kích thích để tạo bệnh tự miễn đặc hiệu cho quan động vật cách tiêm kháng nguyên với tá chất Freud hoàn toàn Ví dụ, dùng thyroglobulin gây bệnh viêm tuyến giáp, dùng protein myelin gây viêm não tủy thực nghiệm Tính chất đặc hiệu quan hồn tồn khơng phải bàn cãi người ta tìm thấy kháng nguyên vị trí tổn thương Trong trường hợp động vật tiêm thyroglobulin, người ta thấy kháng thể kháng giáp xuất mà thấy tuyến bị thâm nhiễm tế bào đơn nhân, thấy cấu trúc nang tuyến bị phá hủy ảnh hưởng tự kháng nguyên Mặc dù không giống với bệnh Hashimoto, viêm tuyến giáp có tương đồng quan trọng so với bệnh người Tính cảm thụ dịng (strain susceptibility) bệnh tự miễn Chúng ta gây bệnh tự miễn hay không tùy thuộc vào dịng động vật dùng Ví dụ, người ta thấy tính cảm thụ chuột bệnh viêm não tủy protein myelin phụ thuộc vào số locus gen định, quan trọng gen phức hệ hòa hợp mơ chủ yếu (MHC) lớp II Khi có dịng động vật cảm thụ thích hợp rồi, ta cịn gây bệnh thụ động cách truyền tế bào T mẫn cảm (ví dụ mẫn cảm với protein myelin) cho vật khác Những tế bào này, mặt phenotyp tế bào CD4+, dựa vào tính chất người ta dùng kháng thể kháng CD4+ để khống chế bệnh thu kết tốt động vật thực nghiệm Người ta thu kết tương tự với bệnh viêm tuyến giáp tự dị ứng thực nghiệm (experimental autoallergic thyroiditis) thyroglobulin gây Những kết nói chứng tỏ tế bào T tự phản ứng (autoreactive T cell) hoạt động với điều kiện chặt chẽ MHC, điều kiện quan trọng việc tạo bệnh cảnh thực nghiệm Bệnh qua trung gian kháng thể (antibody mediated diseases) Trong số mơ hình thực nghiệm, kháng thể yếu tố gây bệnh khơng phải tế bào T Ví dụ, kháng thể kháng thụ thể acetylcholin gây tính chất yếu bệnh nhược thực nghiệm; kháng thể màng đáy cầu thận tìm thấy bệnh Goodpasture thực nghiệm tạo cách tiêm kháng nguyên (chất chiết xuất từ màng đáy cầu thận) kèm với tá chất Freud cho vật Bệnh tự miễn tự nhiên (spontaneous autoimmune diseases) Chúng ta học nhiều điều qua nghiên cứu trường hợp bệnh tự miễn tự nhiên động vật Bệnh tuyến giáp gà Obese: Trên gà thuộc dòng Obese, người ta tìm thấy kháng thể kháng giáp xuất cách tự nhiên, tuyến giáp bị thối hóa dần với tổn thương viêm mạn tính Huyết vật chứa kháng thể kháng thyroglobulin Ngoài ra, khoảng 15% số mẫu huyết cho phản ứng với proventriculus (dạ dày) gà bình thường Kháng thể tương tự kháng thể kháng tế bào thành dày người bệnh nhân thiếu máu ác tính Như vậy, mơ hình động vật coi tương đương với bệnh tuyến giáp tự miễn ngẫu phát người xét mặt tổn thương tuyến, sản xuất tự kháng thể chống thành phần khác tuyến giáp kèm với phản ứng tự miễn dày Nếu ta làm thay đổi tình trạng miễn dịch vật biểu bệnh thay đổi theo: ta cắt bỏ tuyến Fabricius, phản ứng viêm tuyến giáp giảm rõ, điều chứng tỏ kháng thể có vai trị quan trọng bệnh nguyên bệnh Ngược lại, cắt bỏ tuyến ức từ lúc sinh bệnh có biểu nặng Bệnh luput ban đỏ hệ thống chuột: Người ta ý đến mơ hình thực nghiệm khác hệ lai F1 hai loài chuột NZB NZW Các chuột lai cho ta bệnh cảnh tự phát luput ban đỏ hệ thống với viêm cầu thận phức hợp miễn dịch máu xuất nhiều loại tự kháng thể mà quan trọng kháng thể kháng nhân với nhiều tính đặc hiệu Trên động vật này, chất ức chế miễn dịch cyclophosphamid, cyclosporin A, v.v Có tác dụng ức chế xuất bệnh kéo dài thời gian sống vật 11.3 Sự xếp bệnh tự miễn thường gặp người Các bệnh có liên quan đến tượng tự miễn thường bố trí thành danh mục gồm có hai cực mà người ta thường gọi phổ bệnh tự miễn (Hình 11.1) Cuối cực bệnh viêm tuyến giáp Hashimoto số bệnh mà tự kháng thể tổn thương xảy quan thể gọi bệnh tự miễn đặc hiệu quan (organ-specific autoimmune diseases) Cuối cực người ta xếp luput ban đỏ hệ thống bệnh tự miễn hệ thống điển hình Trong luput bệnh cực này, tự kháng thể cho phản ứng với nhiều loại kháng nguyên nằm rải rác khắp nơi thể tổn thương đặc trưng xảy nhiều quan nên gọi bệnh tự miễn không đặc hiệu quan (non-organ-specific autoimmune diseases) Những quan đích thường gặp bệnh đặc hiệu quan tuyến giáp, tuyến thượng thận, dày tuyến tụy; bệnh khơng đặc hiệu quan gồm bệnh thấp tổn thương gặp da, thận, khớp Có điều cần lưu ý đầu bảng danh mục bệnh xếp nằm kề thường có tượng trùng lặp (overlap) triệu chứng cận lâm sàng lẫn lâm sàng Ví dụ, kháng thể tuyến giáp xuất với tần suất cao bệnh nhân thiếu máu ác tính người có tượng tự miễn dày Đồng thời, bệnh nhân có tần suất mắc bệnh tự miễn giáp cao người bình thường Tương tự, số bệnh nhân tự miễn tuyến giáp có tỷ lệ cao bất thường người mang tự kháng thể tế bào thành dày, có người có triệu chứng thiếu máu ác tính Đặc biệt, ta xét riêng quần thể bệnh thấp nằm phía bệnh khơng đặc hiệu quan bệnh nhóm tượng trùng lặp phổ biến Ví dụ, triệu chứng bệnh viêm khớp dạng thấp thường xảy kèm với triệu chứng SLE Phức hợp miễn dịch tự kháng nguyên tự kháng thể có xu hướng lắng đọng khắp nơi thể mà thận, khớp da gây nên triệu chứng quan bệnh có phức hợp miễn dịch Tuy nhiên, cần nhớ bệnh nằm xa hai đầu xu hướng trùng lặp gặp, ví dụ xảy đồng thời viêm tuyến giáp SLE điều bất thường Cơ chế miễn dịch bệnh lý bệnh tự miễn thay đổi tùy theo vị trí xếp bệnh bảng danh mục Nếu bệnh nằm cực đặc hiệu quan chế quan trọng mẫn typ II đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Còn chế đặc hiệu bệnh khơng đặc hiệu quan ln ln liên quan đến vị trí lắng đọng phức hợp miễn dịch Chúng ta thấy biểu bệnh đặc hiệu quan không đặc hiệu quan tóm tắt Bảng 11.1 Đặc hiệu quan • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Không đặc hiệu quan • • • • • • • • Hashimoto Phù viêm tiêm phát Nhiễm độc giáp Thiếu máu ác tính Viêm dày teo đét tự miễn Bệnh Addison Mãn kinh sớm (một số ca) Vô sinh đàn ông (một số ca) Nhược Đái đường thể trẻ Hội chứng Goodpasture Pemphigus vulgaris Pemphigoid Nhãn viêm đồng cảm Viêm màng bồ đào thể tinh thể xơ hóa Thiếu máu huyết tán tự miễn Ban giảm tiểu cầu tiên phát vô Giảm bạch cầu vô Xơ gan mật tiên phát Viêm gan mãn hoạt động có HBs âm tính Xơ gan tạo hóa Viêm đại tràng loét Hội chứng Sjogen Viêm khớp dạng thấp Xơ cứng bì Viêm da Lupus dạng đĩa Lupus ban đỏ hệ thống Hình 11.1 Phổ bệnh tự miễn Bảng 11.1 Các rối loạn đặc hiệu quan không đặc hiệu quan Đặc hiệu quan Không đặc hiệu quan Kháng nguyên Khu trú quan Ở khắp nơi thể Tổn thương Kháng nguyên quan đích Phức hợp miễn dịch lắng phản ứng miễn dịch đọng toàn thân, thận, khớp da Trùng lặp Với kháng thể bệnh Với kháng thể đặc hiệu quan khác bệnh đặc hiệu quan khác 11.4 Tính di truyền bệnh tự miễn Tính chất gia đình bệnh tự miễn điều hồn tồn khẳng định Tính chất gia đình chủ yếu di truyền môi trường điều chứng minh nghiên cứu di truyền học cặp sinh đôi, nghiên cứu phối hợp tự kháng thể bất thường nhiễm sắc thể Khi có tượng xuất lúc triệu chứng số bệnh đặc hiệu quan cá thể xu hướng xuất tính tự miễn gia đình nghiêng phía tự miễn đặc hiệu quan Đồng thời, lúc yếu tố kiểm soát di truyền nghiêng quan bị tác động mạnh Thật thú vị thấy họ hàng người mắc bệnh Hashimoto có tần suất mang tự kháng thể tuyến giáp cao hiệu giá tự kháng thể cao so với người khác Trong bệnh thiếu máu ác tính có tượng Các chứng khác hoạt động yếu tố di tryền xu hướng phối hợp bệnh tự miễn tính đặc hiệu HLA Haplotyp B8, DR3 xuất với tần suất cao bệnh đặc hiệu quan Đối với bệnh viêm khớp dạng thấp, trước khảo sát locus A B thấy khơng có liên quan gì, đến biết có phối hợp với HLADw4 DR4 Những cá thể mang HLA có xu hướng dễ mắc bệnh viêm khớp Trong bệnh đái đường phụ thuộc insulin, dị hợp tử DR3 DR4 thường gặp Điều hỗ trợ cho quan niệm cho yếu tố di truyền tham gia vào xuất bệnh tự miễn gồm có hai loại, loại yếu tố làm tiền đề cho xuất tính tự miễn loại yếu tố xác định tự kháng nguyên tham gia vào phản ứng tự miễn 11.5 Bệnh nguyên Nếu tìm thấy tự kháng thể bệnh có ba cách giải thích nguồn gốc bệnh 1 Phản ứng tự miễn xảy trước chịu trách nhiệm việc tạo tổn thương đặc trưng bệnh Bệnh xảy trước, sau tổn thương tổ chức bệnh gây dẫn đến sản xuất tự kháng thể Có thể có yếu tố riêng biệt đồng thời gây tổn thương bệnh lẫn phản ứng tự miễn (Hình 11.2) Tự kháng thể xuất sau tổn thương gặp trường hợp tự kháng thể tim xuất sau nhồi máu tim Tuy nhiên, đa số trường hợp sản xuất tự kháng thể khơng xuất phát từ giải phóng tự kháng nguyên sau chấn thương đơn giản Nhìn chung người ta có cho số bệnh có mang tự kháng thể đa số bệnh gây chế tự miễn Nhân tố khác Tính tự miễn Bệnh Hình 11.2 Giả thuyết phối hợp bệnh tự miễn với phản ứng tự miễn Ba kiểu phối hợp xảy ra: (1) Phản ứng tự miễn tạo bệnh; (2) Bệnh chịu trách nhiệm tạo phản ứng tự miễn; (3) Một yếu tố thứ ba tạo phản ứng tự miễn lẫn bệnh tự miễn Bằng chứng trực tiếp giả thuyết cho phản ứng tự miễn gây bệnh tự miễn tạo mơ hình bệnh vật cách gây phản ứng tự miễn thực nghiệm cho chúng Thực vậy, người ta thực nhiều bệnh tự miễn động vật thực nghiệm cách tiêm kháng nguyên có trộn với tá chất Freund Ví dụ, tiêm thyroglobulin gây bệnh viêm tuyến giáp, tiêm protein myelin gây viêm não thực nghiệm Trong trường hợp tiêm thyroglobulin kháng thể kháng giáp sản xuất mà tuyến giáp bị thâm nhiễm tế bào đơn nhân cấu trúc tuyến bị biến đổi Viêm tuyến giáp thực nghiệm nhìn chung giống với bệnh cảnh viêm tuyến giáp người khơng giống hệt Hashimoto Có mơ hình bệnh tự miễn ngẫu nhiên động vật có ích cho nghiên cứu Đầu tiên bệnh tuyến giáp tự miễn gà trống Obese (OS) Bệnh xuất tự nhiên với tổn thương viêm tuyến giáp mạn tính xuất kháng thể kháng giáp Nếu khảo sát huyết vật ngồi kháng thể thyroglobulin ra, cịn có kháng thể dày 15% trường hợp Như vậy, vật tồn đồng thời hai trình tự miễn tuyến giáp tuyến tiêu hóa dày, giống thường gặp người Nếu ta làm biến đổi tình trạng miễn dịch vật bệnh cảnh thay đổi theo Ví dụ, cắt bỏ tuyến Fabricius độ trầm trọng viêm tuyến giáp giảm hẳn chứng tỏ vai trò tự kháng thể bệnh quan trọng Ngược lại ta cắt bỏ tuyến ức có vai trị việc khống chế bớt phát sinh bệnh TSH Kháng thể tuyến giáp Hình 11.3 Phản ứng tự miễn thụ thể màng tế bào Tế bào tuyến giáp kích thích thụ thể TSH liên Thụ thể TSH kết với TSH Kháng thể chống TSH huyết bệnh nhân Basedow Tế bào tuyến giáp tạo kích thích Kích thích Kích thích tương tự làm cho tế bào Trên người, rõ ràng khơng thể làm thí nghiệm trực tiếp, có nhiều chứng cho thấy tự kháng thể yếu tố gây bệnh quan trọng Trong số bệnh người ta phát tự kháng thể chống thụ thể hormon gây phản ứng kích thích thụ thể tác dụng hormon (Hình 11.3) mà gây bệnh cảnh tăng hoạt hormon thật Nhiễm độc giáp có lẽ rối loạn kiểu biết đến, kháng thể kháng thụ thể TSH công nhận nguyên nhân Đồng thời, bệnh nhiễm cảnh nhiễm độc giáp có xảy trẻ sơ sinh nói lên tính chất di tryền thụ động kháng thể từ máu mẹ sang kháng thể thụ động gây bệnh Một ví dụ khác bệnh tự miễn bệnh vô sinh đàn ơng, tự kháng thể kháng tinh trùng làm cho tinh trùng dính lại với Và, đó, rõ ràng chúng khó bơi đến tiếp cận với trứng bình thường Trong bệnh thiếu máu ác tính có xuất tự kháng thể ngăn cản hấp thụ vitamine B12 theo đường ăn uống Chúng ta biết B12 hấp thu dạng tự được, mà cần phải gắn vào protein dày tiết gọi yếu tố nội, có phức hợp B12 - yếu tố nội hấp thụ qua niêm mạc ruột Trong bệnh nhân thiếu máu ác tính người ta tìm thấy kháng thể có khả phong bế tác dụng yếu tố nội Kháng thể tiết tương bào có mặt niêm mạc dày phong bế yếu tố nội dẫn đến ngăn cản hấp thu B12 bệnh thiếu máu ác tính hình thành (Hình 11.4) Bình thường Thức ăn Thiếu máu ác tính Tếbào thành dày Thức ăn Hình 11.4 Mất hấp thu vitamin B12 bệnh thiếu máu ác tính Bình thường vitamin B12 hấp thu qua niêm mạc ruột dạng phức hợp với yếu tố nội (IF) Trong bệnh thiếu máu ác tính tự B12 hấp thu kháng thể chống yếu B12 hấp thu từ lòng ruột từ lòng ruột tố nội dịch dày kết hợp với yếu tố nội làm cho Các ví dụ khác nguyên nhân gây bệnh tự kháng thể trường hợp hội chứng Goodpasture, kháng thể kháng màng đáy cầu thận Trong SLE, lắng đọng phức hợp kháng nguyên - kháng thể cầu thận nguyên nhân tổn thương thận; mà thành phần phức hợp có nhiều loại tự kháng thể tham gia; kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng DNA, kháng thể kháng cardiolipin,.v.v Tóm lại, xem phản ứng tự miễn đóng vai trị chủ yếu nguyên nhân hầu hết bệnh tự miễn 11.6 Cơ chế bệnh sinh Cho đến nay, người ta hồn tồn cơng nhận có tồn thể tế bào lymphơ tự phản ứng Cịn tự kháng nguyên phản ứng với tế bào thyroglobulin chẳng hạn, trước coi ẩn núp tuyến giáp không tiếp xúc với hệ miễn dịch đến biết có mặt hệ tuần hồn với lymphơ Do tự kháng ngun lẫn tế bào lymphơ tự phản ứng có điều kiện tiếp xúc với người bình thường Điều có nghĩa rằng, người bình thường có chế ngăn cản phản ứng tự miễn Và tế bào T ức chế xem có vai trị quan trọng việc ức chế tính tự phản Hình 11.5 mơ tả chế mà kiểm sốt bình thường tính tự miễn bỏ qua, người ta gọi chế đường tắt (bypass) Hoạt động kiểm sốt bình thường thể đảm trách nhiều loại tế bào ức chế tạo nên phức hợp ức chế tế bào T phụ trách Tuy nhiên, có sai sót xảy cho tế bào T ức chế phản ứng tự miễn xuất Điều thú vị lâm sàng người ta tìm thấy người có quan hệ họ hàng với bệnh nhân SLE có sai sót tế bào T ức chế Điều nói lên rằng: là, sai sót tế bào T ức chế hậu bệnh, hai là, tình trạng sai sót khơng thể tự gây bệnh SLE Điều với điều đề cập chứng tỏ có nhiều yếu tố tham gia gây bệnh tự miễn Đồng thời,cũng từ đó, suy thêm rằng, bất thường tế bào T điều hòa đặc hiệu kháng nguyên đặc hiệu idioptyp tham gia vào chế gây nên Trên số thí nghiệm người ta phát số phân tử thụ thể bề mặt tế bào bình thường có tính chất “im lặng” miễn dịch màng tế bào khơng có kháng ngun MHC lớp II; kích thích cách thích hợp xuất sản phẩm MHC lớp II Ví dụ tế bào tuyến giáp tạo phân tử HLA-D kích thích lectin thực vật phân tử với thụ thể bề mặt kích thích tế bào T tự phản ứng tạo phản ứng tự miễn thụ thể tế bào tuyến giáp Người ta đưa nhiều chế khác hình thành bệnh tự miễn Các chế minh họa hình 11.6, 11.7, 11.8 Hình 11.5 Bệnh tự miễn kiểm soát phản ứng tự miễn Tế bào B tự phản ứng, tế bào T hiệu tự kháng ngun bình thường có mặt thể không khởi động nhờ ức chế tế bào Ts tế bào Th tương ứng Khi có ngun nhân gí hoạt hóa tế bào Th có tế bào chống Ts (Tcs) xuất phản ứng tự miễn khơng cịn bị kiểm soát bệnh tự miễn xảy Đặc biệt, Hình 11.7 minh họa ví dụ thú vị mạng idioptyp tham gia gây bệnh tự miễn cách tác động vào tế bào T tế bào B tự phản ứng có mang idioptyp chung phản ứng chéo với idioptyp kháng thể tạo thành kích thích vi sinh vật phản ứng chéo với cấu trúc kháng nguyên vi sinh vật Nhưng, trường hợp này, phản ứng tự miễn không xảy khơng có sai sót mức tế bào T ức chế điều lại lần nhấn mạnh vai trò đa yếu tố việc thiết lập phản ứng tự miễn kéo dài 11.7 Chẩn đoán tiên lượng Dù cho quan hệ kháng thể q trình bệnh nữa, diện kháng thể rõ ràng cung cấp dấu hiệu có giá trị để chẩn đốn bệnh Một ví dụ điển hình người ta tìm kháng thể kháng ty lạp thể để chẩn đốn xác định xơ gan mật tiên phát Điều giúp cho nhà lâm sàng khỏi phải mở bụng thăm dị thời kỳ trước gây nhiều nguy hiểm cho bệnh nhân Hình 11.6 Khởi động phản ứng tự miễn qua đường tắt tế bào T (1) Bình thường phản ứng tự miễn khơng xảy tế bào T tự phản ứng tự kháng nguyên bị ức chế loại bỏ (2) Khi có kháng nguyên phản ứng chéo xuất hiện, quần thể Th tạo phản ứng giúp đỡ (3) Cũng có phân tử màng lại có tác dụng tự kháng nguyên để tạo hiệu ứng giúp đỡ tạo bệnh tự miễn Hình 11.7 Khởi động phản ứng tự miễn đường tắt tế bào T Các tế bào tự phản ứng kích thích chất hoạt hóa đa clơn virus Epstein-Barr lipopolysaccharid vi khuẩn Tự kháng thể cón có giá trị tiên lượng Ví dụ trường hợp đứa trẻ có anh chị em mắc bệnh đái đường phụ thuộc insulin, có chung HLA với anh chị, đồng thời huyết có khảng thể khảng tế bào đảo tụy Sau năm nghiên cứu, thấy đứa trẻ xuất bệnh đái tháo đường nặng, điều chứng tỏ giá trị tiên lượng tự kháng thể này, kháng thể xuất lâu trước bệnh xuất 11.8 Điều trị Một cách kinh điển, bệnh tự miễn đặc hiệu quan, tổn thương thường điều chỉnh nhờ kiểm sốt chuyển hóa Ví dụ, suy giáp, thiếu hormon tuyến giáp khống chế cách cho thyronxin nhiễm độc giáp thuốc kháng giáp thường cho tác dụng tốt Trong thiếu máu ác tính, điều chỉnh chuyển hóa thực cách cho tiêm vitamin B12 bổ sung, nhược dùng chất ức chế cholinesterase Nếu chức tuyến hồn tồn khơng thể bù hormon trường hợp viêm thận lupus viêm khớp dạng thấp mạn tính cần phải tiến hành ghép mô hoăc thay quan giả Th (kháng id) T B Hình 11.8 Khởi động phản ứng tự miễn đường idiotyp Phản ứng tự miễn xảy tế bào T B tự phản ứng mang idiotyp phổ biến có phản ứng chéo với idiotyp kháng thể với cấu trúc vi khuẩn Các liệu pháp ức chế miễn dịch kinh điển dùng thuốc chống phân bào dùng để giảm phản ứng miễn dịch phản ứng phụ thuốc mà thuốc dùng trường hợp bệnh nặng SLE, viêm da Tất nhiên, thuốc chống viêm dùng cho bệnh thấp Bởi biết nhiều chế bệnh sinh nên tùy theo khâu chế bệnh mà ta dùng phương tiện khác để khống chế bệnh tự miễn (Hình 11.9) Đặc biệt việc khai thác mạng idioptyp để ức chế idioptyp tế bào T khỏi động T hiệu hứa hẹn khả quan Kháng lớp II Kháng T4 Thuốc Kháng phân bào Kiểm sốt chuyển hóa Thuốc Kháng viêm Hình 11.9 Điều trị bệnh tự miễn Trên sơ đồ, phương tiện điều trị kinh điển in chữ thường xám Còn biện pháp in nghiêng đậm 11.9 Một số hiệu thuận lợi phản ứng tự miễn Cũng có việc gây phản ứng tự miễn cho thể lại tỏ có lợi cho thể (Bảng 11.2) Mặc dù việc làm thực được, vấn đề (nhưng khơng phải nhất) bệnh nhân làm để nhận diện xác epitop cần gây phản ứng tự miễn mà không gây phản ứng chéo với tự kháng nguyên khác; phải làm để tìm chất tải (carrier) hiệu tá chất thích hợp để gây phản ứng mức độ mong muốn Bảng 11.2 Các hiệu có lợi phản ứng tự miễn Đích tác động Human gonadotropin LHRH Nhằm mục đích chorionic Chống thụ tinh Giả thiến (đối với bò thịt) Ung thư Điều trị miễn dịch Idioptyp Điều chỉnh đáp ứng miễn dịch ... nguyên CD45RO Người ta xem đích cơng số liệu pháp miễn dịch Tuy nhiên liệu pháp miễn dịch gây thương tổn phản ứng miễn dịch bình thường lẫn phản ứng tự miễn, đồng thời tác động lên khơng tế bào CD4+... tự miễn xảy qua trung gian tiểu quần thể tế bào T B, tế bào khác với tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch kháng ngun lạ có lẽ ức chế chọn lọc phản ứng tự miễn mà không làm giảm đáp ứng miễn dịch. .. xuất 11.1.3 Đáp ứng tự miễn có phụ thuộc kháng nguyên không? Rõ ràng đáp ứng tự miễn đòi hỏi nhiều yếu tố đáp ứng miễn dịch bình thường bị khống chế nhiều quy luật miễn dịch bình thường Do đó,