tạo máu tại tủy xương

Nêu được đặc điểm tổ chức học tuỷ tạo máu, quá trình biệt hoá của các dòng tb gốc tạo máu và cơ chế điều hoà tạo máu ở người trưởng thành.2.. Định nghĩa  Tạo máu là quá trình sinh sản v

Bài Giảng Tạo máu tại TX 1

TẢO MẠU TẢI

TUYÍ XỈÅNG

Baìi giaíng

1 Nêu được đặc điểm tổ chức học tuỷ tạo máu, quá trình biệt hoá của các dòng tb gốc tạo máu và cơ chế điều hoà tạo máu ở người trưởng thành.

2 Vận dụng được sinh lý tạo máu vào thực tiễn lâm sàng để nghiên cứu và điều trị bệnh lý rối loạn tạo máu.

Mục tiêu

Bài Giảng Tạo máu tại TX 3

I ĐẠI CƯƠNG

1 Định nghĩa

 Tạo máu là quá trình sinh sản và biệt hóa của các TB tạo máu bắt đầu từ TB gốc vạn năng cho đến các dòng TB máu trưởng thành Quá trình này được điều hòa bởi

cơ chế điều hòa tạo máu và được diễn ra chủ yếu tại TX, nơi có vi môi trường tạo máu thích hợp nhất.

 Ở người, mọi TB máu đều được sinh ra tại TX Một số dòng TB như HC, BC hạt và TC hoàn thành quá trình biệt hoá ngay tại

TX, trong khi một số dòng TB khác như lympho T và lympho B hoàn thành quá trình biệt hoá tại các cơ quan lympho ngoài TX

2 Vị trí tạo máu

Bài Giảng Tạo máu tại TX 5

2.1 Tạo máu trong thời kỳ bào

thai

 Túi noãn hoàng có biểu hiện tạo máu từ tuần thứ 3- 12, trước tiên tại các nhóm TB trung mô, gọi là "đảo máu" Trong quá trình phát triển phôi, có hai giai đoạn tạo máu Giai đoạn đầu ở túi noãn hoàng, tạo ra TB gốc nguyên thủy và chỉ biệt hóa thành các TB dòng HC có nhân của phôi Giai đoạn sau là giai đoạn tạo máu chính thức, diễn ra ở các

TB trung mô Giai đoạn này mới sinh ra mọi dòng TB máu

 Gan bắt đầu tạo máu từ tuần thứ 5 đến tháng thứ 6 và có thể kéo dài 2 tuần sau sinh.

 Lách bắt đầu tạo máu từ tháng thứ 4- 8

 Tuỷ xương bắt đầu tạo máu từ tháng

5 TX trở thành vị trí tạo máu chủ yếu từ tháng thứ 7 của thai kỳ và kéo dài suốt đời

Bài Giảng Tạo máu tại TX 7

2.2 Thay đổi vị trí tạo máu sau khi

sinh

 Khi trẻ mới được sinh ra, mọi khoang tuỷ đều có khả năng tạo máu Khi lớn lên, khu vực tạo máu có thay đổi Khoang tuỷ ở các xương ngoại vi ngừng sản xuất TB máu Khoang tuỷ ở các xương trục sẽ giữ vai trò chính trong tạo máu Sau 20 tuổi, tạo máu chỉ còn khu trú chủ yếu tại xương sống, xương ức, xương chậu, xương sọ và đầu các xương dài tay chân

 Thay đổi hình thái và sinh lý tại tuỷ xương: Tuỷ đỏ là khu vực tạo máu, tuỷ vàng với các TB mỡ, bắt đầu thay thế tổ chức tạo máu ở vùng tuỷ không hoạt động, làm cho tuỷ có màu vàng Quá trình này kết thúc sau 20 tuổi.

 Ở người trưởng thành, các TB gốc tạo máu cư trú chủ yếu ở TX Một số ít cư trú ở lách và một số rất ít lưu hành trong máu ngoại vi

Bài Giảng Tạo máu tại TX 9

2.3 Tạo máu trong các bệnh lý

 Ở bệnh nhân bị mắc hội chứng tăng sinh tuỷ ác tính hoặc bệnh thalassemia nặng , các vị trí tạo máu của giai đoạn bào thai như gan và lách có thể xuất hiện lại khả năng tạo máu Một số khu vực tuỷ xương vốn không hoạt động, sẽ trở lại hoạt động tạo máu do nhu cầu của

cơ thể tăng lên

Trong trường hợp bị chấn động tạo máu do thiếu máu, nội độc tố, nhiễm trùng, do dùng thuốc độc tb (như cyclophosphamide) hoặc

cyclophosphamide) hoặc dùng các cytokine (G-CSF, GM-CSF,

thrombopoietin ) , các TB gốc có thể tăng sinh mạnh và được huy động khá nhiều ra máu ngoại vi.

Bài Giảng Tạo máu tại TX 11

II TỔ CHỨC HỌC TUỶ TẠO MÁU

1 Khái quát về tủy tạo máu

 Tủy tạo máu là một trong những

cơ quan lớn nhất trong cơ thể, có chức năng chính là tạo ra mọi dòng TB máu Trước kia, người ta cho rằng gan và lách là nơi tạo máu chính Nhưng đến năm 1868, Newman và Bizzozero đã chứng minh rằng TX mới chính là cơ quan tạo máu chính của cơ thể

 Mỗi ngày, TX sản xuất khoảng

6 tỷ TB máu (gồm 2,5 tỷ HC, 2,5 tỷ TC và 1 tỷ BC hạt) cho mỗi kilogram cân nặng cơ thể.

 Tốc độ tạo máu thay đổi theo nhu cầu của cơ thể, có thể rất thấp hoặc tăng cao nhiều lần so với bình thường.

Bài Giảng Tạo máu tại TX 13

2 Giải phẫu học tuỷ tạo máu

2.1 Động mạch

 Động mạch nuôi dưỡng TX, khi đâm qua lớp vỏ xương vào tủy, sẽ tách thành hai nhánh (nhánh lên và nhánh xuống) đi dọc TX Các nhánh rẽ của đm nuôi tx sau khi đâm ra phía vỏ xương, sẽ tách thành lưới tiểu đm, luồn lách ở mặt trong vỏ xương

 Lưới mao mạch ngoài xương (xuất phát từ các đm cơ tại vỏ xương) xuyên qua vỏ xương vào trong xoang tuỷ tạo máu và toả ra các nhánh vuông góc với nhau để giảm bớt áp lực nội tuỷ.

 Hai hệ thống máu đm này hòa lẫn với nhau tại mặt trong vỏ xương.

Bài Giảng Tạo máu tại TX 15

2.2 Lưới mao mạch

 Máu từ các động mạch tận, chảy vào khoang tuỷ, thấm chậm qua các lưới TB của khoang tạo máu, sau đó được dẫn lưu về qua các cửa khoang và đi vào các xoang tĩnh mạch trung tâm

2.3 Tĩnh mạch

Từ các xoang tĩnh mạch trung tâm, máu chảy về các xoang tĩnh mạch hình nan hoa và đổ vào hệ thống tĩnh mạch chủ.

2.4 Thần kinh

Bài Giảng Tạo máu tại TX 17

Các sợi thần kinh myelin và không myelin đi đến tận tổ chức cạnh động mạch trong

TX Đầu mút thần kinh đi đến tận các TB liên kết quanh tiểu động mạch hoặc gần cơ trơn của tiểu động mạch Các sợi thần kinh không myelin đi đến khoang tạo máu

 Các tác động thần kinh nội tiết từ các đầu mút thần kinh này có thể góp phần tác động đến tạo máu Tương tác giữa thần kinh và tổ chức tạo máu được gọi là “phức hợp thần kinh - liên võng” gồm các sợi thần kinh tự chủ liên kết với TB đệm TX qua một khớp nối hở.

Bài Giảng Tạo máu tại TX 19

gian hóa học của xy náp thần kinh) sẽ tác động lên các TB đệm, gây kích thích hoặc ức chế hoạt động tạo máu Chất P thúc đẩy TB gốc CD 34(+) tăng sinh bằng cách kích thích TB đệm tiết

ra các cytokin tạo máu như interleukin

3 (IL-3), IL-6, G-CSF, GM-CSF, Các tương tác của chất tiết thần kinh với các cytokin như yếu tố tăng trưởng của TC và IL-1, làm tăng sinh nguyên bào sợi

 Trong trường hợp stress, xung động thần kinh giao cảm sẽ điều hòa dòng máu đi qua TX và phóng thích

TB từ TX trực tiếp hoặc thay đổi nồng độ oxit nitric nội sinh tại khoang tủy, qua đó ảnh hưởng đến tạo máu

 Khi tổ chức thiếu oxy, các TB đơn nhân của TX tăng cường bộc lộ receptor của neurokin-2 trên màng

TB, kích thích tăng sinh các TB sinh tủy, đặc biệt là dòng HC

Bài Giảng Tạo máu tại TX 21

2.5 Khoang tạo máu

ảo

ngoại mạch kết hợp với nhau, hình thành lớp vỏ khoang tạo máu Lớp vỏ khoang này có những chỗ gián đoạn do tua bào tương của các TB không chồng lên nhau, tạo thành dạng “cửa khoang”.

3 Vi môi trường tạo máu

bào Đây là nơi có điều kiện thích hợp cho quá trình tạo máu Vi môi trường tạo máu được cấu tạo tinh tế với các tương tác TB - dịch thể và tương tác

TB - TB để điều hoà tạo máu theo cơ chế cận tiết (paracrin)

máu cư trú trên các TB đệm Các TB này cũng trực tiếp hoặc gián tiếp tham gia vào điều hòa tạo máu

Bài Giảng Tạo máu tại TX 23

3.1 Các TB đệm

TB nội mô

mặt trong xoang mao mạch và là thành phần chính của “cửa khoang” tạo máu, kiểm soát vật lạ đi vào khoang và điều hoà phóng thích TB từ khoang tuỷ ra máu ngoại vi.

động nội bào khá tích cực Trong nguyên sinh chất có các túi phủ clathrin, các lysosome, túi thực bào, hệ thống ống

 TB nội mô có nhiều thụ thể với yếu tố tăng trưởng tạo máu và các quyết định kháng nguyên, giống như của ĐTB.

TB liên võng ngoại mạch

 TB này cũng có các tua dài, phối hợp với TB nội mô để tạo thành lớp “cửa khoang” và toả ra khắp khoang tuỷ TB liên võng tổng hợp các sợi liên võng Các sợi này kéo các tua bào tương dài ra và tạo thành lưới sợi, làm khung đỡ cho các TB tạo máu cư trú và tăng sinh

Bài Giảng Tạo máu tại TX 25

 Màng TB liên võng chứa nhiều men phosphatase kiềm, các dấu ấn CD10, CD33 và kháng nguyên HLA lớp I

 Các điểm “khớp nối” giữa TB liên võng với TB gốc tạo máu tạo thành tương tác TB - TB trực tiếp Tương tác này cũng tham gia vào điều hòa tạo máu

TB mỡ

TB này đảm bảo hoạt động tạo mỡ từ các TB dạng nguyên bào sợi Về bản chất, các TB mỡ có mối liên hệ với TB liên võng ngoại mạch TB liên võng ngoại mạch có thể chuyển thành

TB mỡ hoặc nguyên bào sợi tùy theo trạng thái cơ thể

Bài Giảng Tạo máu tại TX 27

 TB mỡ của TX ít tham gia vào việc cung cấp mỡ cho cơ thể khi đói Tuy nhiên hàm lượng mỡ cũng khác nhau tùy các khu vực tạo máu của

TX như vùng tủy vàng, vùng tủy đỏ, vùng tạo máu tích cực hay vùng tạo máu đang trong giai đoạn nghỉ ngơi

 TB mỡ trong khu vực tủy tạo máu ngoài chức năng làm hệ đệm, còn tham gia thúc đẩy tạo máu và ảnh hưởng đến khả năng tạo xương

 Các tb của tổ chức xương như tạo cốt bào, huỷ cốt bào và các TB mỡ kéo dài tạo thành lớp bọc màng xương

ĐTB và lymphocyte

 Các tb này cũng tham gia kiểm soát tạo máu tại chỗ do tiết ra yếu tố kích thích TB gốc (interleukin-1, IL-1), tb (macrophage inhibitor for progenitor), protein 1ạ, yếu tố hoại tử khối u (tumor necrosis factor, TNF) và tạo tương tác tb - tb để tăng sinh tb gốc tạo máu

Bài Giảng Tạo máu tại TX 29

 ĐTB(ĐTB)và các lymphocyte là một thành phần căn bản của lớp TB dính và phát hiện ổ sinh BC hạt trong nuôi cấy dài ngày

 ĐTB trung tâm có nhiệm vụ cung cấp Fe cho các nguyên HC để tổng hợp Hb

 Các TB đệm có nguồn gốc từ nguyên bào sợi tham gia tạo môi trường dinh dưỡng phong phú cho quá trình tạo máu

 Lympho T được biệt hóa ở giai đoạn đầu tại TX và sau đó tại tuyến ức Tuy nhiên, hệ thống đệm

TX cũng hỗ trợ cho quá trình biệt hóa lympho T ở tuyến ức

 Hệ thống đệm tham gia điều biến biệt hóa lympho B thông qua các

TB đệm, các thụ thể đảm bảo cho

TB cư trú và thông qua các cytokine khác

Bài Giảng Tạo máu tại TX 31

 Các TB đệm cũng tạo điều kiện thuận lợi để TB giết tự nhiên (natural killer, NK) trưởng thành

 Yếu tố tăng trưởng của TC (platelet- derived growth factor, PDGF) kích thích TB đệm tiết

ra yếu tố kích thích tạo cụm ĐTB (monocyte- CSF, M-CSF) PDGF cũng kích thích ĐTB tiết

ra IL-1, qua đó hoạt hóa TB gốc vạn năng.

3.2 Chất đệm gian bào

 Trong chất đệm gian bào có các protein ngoại bào của mô liên kết như proteoglycan, fibronectin, collagen, laminin, osteonectin, hemonectin, thrombospondin

Bài Giảng Tạo máu tại TX 33

3.3 Vai trò của vi môi trường TX

trong quá trình tạo máu

thông qua các hoạt động cơ bản sau:

giữa các TB với nhau.

gắn với các chất đệm gian bào hoặc protein màng TB.

máu.

trong cùng một mạng lưới rất chặt chẽ và khu trú

4 Phân bố khu vực tăng sinh và

biệt hoá của các TB tạo máu

HC riêng rẽ nằm gần các cửa khoang tạo máu HC trưởng thành xếp hàng dọc theo các cửa khoang này, để lại các nhân teo đặc ở phía sau.

mạch máu và phóng thích các chuỗi TC qua cửa khoang.

sinh và trưởng thành trong vùng sâu của khoang tạo máu.

rời tuỷ xương, lympho B đến các hạch bạch huyết và lympho T đến tuyến ức để hoàn thành quá trình biệt hoá.

Bài Giảng Tạo máu tại TX 35

III TB GỐC TẠO MÁU

phần lớn ở trạng thái “ngủ yên” để duy trì kho dự trữ TB gốc Trạng thái này giúp TB chịu đựng được với môi trường thiếu oxy trong TX TB gốc đa năng định hướng không bị rơi vào tình trạng tăng sinh không kiểm soát được là nhờ những chất điều hòa ngược có ở gian bào.

cytokin đặc hiệu theo dòng và biệt hóa thành TB tiền thân, sau đó qua 4- 6 lần phân bào để thành TB máu trưởng thành.

1 Đặc điểm cơ bản tạo máu tại TX

 Các yếu tố tăng trưởng và cytokin tạo máu do các TB liên kết tại TX tiết ra KIT ligand là một cytokin gắn trên màng

TB, gắn với proteoglycan và sulphat heparan, qua đó tác động đến TB tạo máu nào có receptor tương ứng (các TB gốc vạn năng và đa năng).

TB gốc tạo cụm của não, TB vệ tinh của cơ khi nuôi cấy trong môi trường thích hợp cho tạo máu, cũng có thể có khả năng tăng sinh để tạo thành TB máu.

Bài Giảng Tạo máu tại TX 37

2 TB gốc vạn năng

trong cơ thể TB gốc vạn năng sinh ra các

TB gốc khác theo nhu cầu của cơ thể TB này vừa có khả năng tự tái sinh để duy trì nguồn TB đầu dòng, vừa có khả năng biệt hoá thành bất kỳ một dòng TB gốc đa năng định hướng nào.

các TB con giống hệt nhau và giống hệt TB mẹ, để duy trì khu vực TB gốc dự trữ thường xuyên trong TX Khả năng này giữ vai trò quan trọng trong việc đảm bảo nguồn TB gốc đầu dòng.

 Khả năng biệt hóa vạn năng là khả năng biệt hóa thành mọi dòng TB của hệ thống máu - tạo máu, gồm HC, BCHTT, BCH

ưa axit, BCHBZ, TB bón, monocyte và ĐTB, TC, lympho B, lympho T, TB NK và TB hình sao Giai đoạn biệt hóa đầu tiên từ TB gốc vạn năng là hai loại TB gốc đa năng: TB gốc đa năng định hướng sinh tuỷ (myeloid multipotential stem cell) và TB gốc đa năng định hướng sinh lympho (lymphoid multipotential stem cell).

Bài Giảng Tạo máu tại TX 39

là CD34 và một số dấu ấn khác như Kit, Thy-1

giai đoạn Go hoặc giai đoạn G1 kéo dài rất lâu Tuy nhiên, các TB này rất mềm dẻo và linh hoạt trong việc đi vào chu trình phân bào Các TB này sẽ đi nhanh vào phân bào khi có kích thích của các cytokin tương ứng hoặc sau khi đậu ghép.

3 Các tb gốc đa năng định hướng

nuôi cấy TB tuỷ xương, gọi là CFU- GEMM (colony forming unit- granuloid, erythroid, macrophage and megakaryocyte) Trên đĩa nuôi cấy tạo cụm, các TB gốc này sẽ phát triển tạo thành cụm hỗn hợp và từ đó các cụm TB của từng dòng sẽ được hình thành Các TB này vẫn còn khả năng tự tái sinh để duy trì nguồn TB gốc đa năng, nhưng không thể quay trở lại thành TB gốc vạn năng được.

Bài Giảng Tạo máu tại TX 41

dấu ấn của TB gốc vạn năng (CD34), đã xuất hiện CD13, CD38 và HLA- DR

biệt hoá để thành các TB gốc đơn năng định hướng của một dòng TB máu như dòng hạt- mono (CFU- GM), dòng HC (BFU- E, CFU- E) và dòng mẫu TC (CFU- megacaryocyte) Trong nuôi cấy tạo cụm, các cụm TB tiền thân dòng

HC, dòng hạt, dòng mono và dòng mẫu

TC thể hiện thành các dạng khác nhau có thể phân biệt được