ĐẶT VẤN ĐỀ Thế kỷ XXI là thế kỷ của các bệnh Nội tiết và Rối loạn chuyển hóa. Trong số các bệnh Nội tiết và rối loạn chuyển hóa bệnh đái tháo đường, nhất là đái tháo đường týp 2 đã và đang được xem là vấn đề cấp thiết của thời đại. Bệnh có tốc độ phát triển rất nhanh, là một trong ba bệnh phát triển nhanh nhất trên thế giới (ung thư, tim mạch, đái tháo đường). Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường chiếm khoảng 4% vào năm 1995, nghĩa là 135 triệu bệnh nhân vào năm 1995 [7], dự kiến sẽ đạt 300 triệu bệnh nhân vào năm 2025, nhưng theo số liệu mới nhất của liên đoàn đái tháo đường quốc tế (IDF) năm 2013 trên toàn thế giới đã có 382 triệu người mắc đái tháo đường, vượt xa các dự đoán trước đó và vượt con số 552 triệu người vào năm 2030 [78]. Ở việt Nam, dự đoán trên toàn quốc hiện nay khoảng 5,4% dân số, tức có khoảng 5 triệu người mắc đái tháo đường. Theo Liên đoàn đái tháo đường quốc tế, đái tháo đường là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ tư hoặc thứ năm ở các nước phát triển. Hàng năm nhân loại đã phải tiêu tốn hàng ngàn tỉ USD chi phí trực tiếp cho bệnh Kiểm soát tốt đường huyết là một trong những mục tiêu điều trị chính của bệnh Đái tháo đường (ĐTĐ) [51]. Phần lớn các phác đồ điều trị ĐTĐ týp 2 ngoài chế độ tiết thực vận động thường phối hợp với các thuốc viên hạ đường huyết trong giai đoạn đầu. Tuy nhiên chức năng tế bào β bắt đầu suy giảm từ 10-12 năm trước khi được chẩn đoán ĐTĐ vào giai đoạn tiền đái tháo đường chính vì thế chỉ còn khoảng 50% tế bào beta còn hoạt động ngay thời điểm phát hiện ĐTĐ và tiếp tục suy giảm sau đó thông qua diễn tiến tự nhiên như do tuổi tác, kháng insulin kéo dài, không kiểm soát lipid máu, kiểm soát đường máu kém dẫn đến phụ thuộc vào insulin để kiểm soát đường huyết [21]. Nghiên cứu UKPDS cho thấy chức năng tế bào β tiếp tục giảm cùng với sự gia tăng glucose máu cho dù có điều trị. Thất bại với đơn trị liệu sau 5 năm là 15% với Rosiglitazone, 21% với Metformin và 34% với SU hạ đường huyết. Hiện tượng chết tế bào beta theo lập trình nguyên nhân do kháng insulin, tiếp đến hiện tượng ngộ độc glucose và ngộ độc lipid như đã nói trên cần đến biện pháp can thiệp đó là sử dụng insulin sớm ngay khi chẩn đoán ĐTĐ týp 2 [18]. Khuyến cáo Trung tâm ĐTĐ quốc tế (IDC) năm 2011 khi nồng độ HbA1c ≥ 11% và theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) và Hiệp hội nghiên cứu ĐTĐ Châu Âu (Association for Study of Diabetes) 2014 việc sử dụng insulin sớm ở những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có nồng độ glucose máu ≥ 250 mg/dl (14 mmol/l) hoặc ở những bệnh nhân thất bại trong kiểm soát glucose máu khi sử dụng phối hợp trên 2 thuốc uống hạ đường huyết [46], [64]. Mặc dù nhiều nghiên cứu trong nước cũng như nước ngoài tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường được kiểm soát tốt đường huyết dựa vào HbA1c (< 7%) chỉ đạt được từ 30-50% [10], [13], [19]. Thời gian trì hoãn sử dụng insulin trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tại nhiều trung tâm trung bình 7-8 năm. Chính vì những lý do trên các khuyến cáo của IDF 2012 và ADA 2015 đề nghị sử dụng insulin sớm trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ngay từ giai đoạn 2 của phác đồ điều trị khi HbA1c không kiểm soát tốt. Trong các khuyến cáo của Hội Nội Tiết - Đái Tháo Đường Việt nam (VADE) 2013, ADA 2015, ADA/EASD 2014 và IDF 2013 đều thống nhất mục tiêu kiểm soát đường máu dựa vào đường huyết lúc đói, mức đường huyết cao nhất sau ăn và HbA1c trong đó HbA1c là mục tiêu chính trong kiểm soát glucose máu do phản ảnh đường máu hồi cứu trong nhiều ngày, nhiều tháng [18],[21]. HbA1c liên quan chặt chẽ đường máu sau ăn hơn là đường máu lúc đói và nhất là liên quan đến biến chứng mãn tính ĐTĐ [52]. Liệu pháp insulin tăng cường trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đã được áp dụng và có hiệu quả ở các báo cáo nước ngoài, còn trong nước còn ít nghiên cứu đề cập đến [25], [26], [62], [63], [65], [73]. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết quả liệu pháp Insulin tăng cường trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 nhằm mục tiêu sau: 1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân Đái tháo đường týp 2 có chỉ định liệu pháp insulin tăng cường theo ADA 2015. 2. Đánh giá kết quả điều trị của liệu pháp insulin tăng cường và các yếu tố liên quan đến sự kiểm soát đường máu trên những bệnh nhân này.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HOÀNG NGỌC THỌ ĐáNH GIá KếT QUả LIệU PHáP INSULIN TĂNG CƯờNG TRÊN BệNH NHÂN ĐáI THáO ĐƯờNG TýP Chuyờn ngnh: NI KHOA Mã số: CK 62 72 20 40 LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II HUẾ - 2016 KÝ HIỆU VIẾT TẮT Chữ viết tắt AACE ADA AGS BMI ĐTĐ eGFR ESC-EASD IDC IDF HATT HATTr MLCT OAD P1, P2, P3 TB TG TGPHĐTĐ TGPHTHA THA UKPDS VB WHO YTNC MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tể học ĐTĐ týp 1.2 Khuyến cáo mục tiêu kiểm soát glucose máu bệnh nhân ĐTĐ týp 1.3 Tình trạng kiểm sốt đường huyết bệnh nhân đái tháo đường týp 1.4 Insulin 1.5 Phân loại insulin 1.6 Phân loại liệu pháp insulin ĐTĐ týp 1.7 Khuyến cáo liệu pháp insulin BN ĐTĐ týp 1.8 Các nghiên cứu liệu pháp insulin ĐTĐ týp Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.3 Đạo đức ngiên cứu Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Một số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng đối tượng nghiên cứu 3.2 Liệu pháp Insulin tăng cường 3.3 Kiểm soát đường huyết 3.4 Tương quan tổng liều insulin/ngày với biến số nghiên cứu 3.5 Hạ đường huyết Chương BÀN LUẬN 4.1 Một số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng đối tượng nghiên cứu 4.2.Kiểm soát glucose máuvà HbA1c 4.3 Liệu pháp insulin tăng cường 4.4 Tương quan tổng liều insulin/ngày với biến số nghiên cứu 4.5 Hạ đường huyết KẾT LUẬN KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1: Phân bố tỷ lệ tuổi giới đối tượng nghiên cứu 48 Bảng 3.2: Thời gian phát Đái tháo đường 49 Bảng 3.3: Chỉ số khối thể 49 Bảng 3.4: Trọng lượng trung bình lần thăm khám đầu tiên, sau tháng 50 Bảng 3.5: Huyết áp động mạch 50 Bảng 3.6: Tỷ lệ tăng HA 50 Bảng 3.7: Bệnh kèm biến chứng 51 Bảng 3.8: Rối lọan Lipid máu 51 Bảng 3.9: Mức lọc cầu thận ước tính (eGFR-MDRD) 52 Bảng 3.10: Glucose máu lúc đói trung bình, HbA1c trung bình 52 Bảng 3.11: Các liệu pháp Insulin sử dụng .52 Bảng 3.12: Tổng liều Insulin sử dụng 53 Bảng 3.13: Glucose máu lúc đói, HbA1c trước sau 3, tháng 53 Bảng 3.14: Kiểm soát đường huyết theo ADA 2015 .54 Bảng 3.15: Các yếu tố liên quan đến kiểm soát đường huyết theo ADA 2015 54 Bảng 3.16: Các yếu tố liên quan đến kiểm soát đường huyết sau tháng theo ADA 2015 56 Bảng 3.17 Kiểm soát đường huyết cho bệnh nhân người cao tuổi (>=65 tuổi) Hội Đái Tháo đường Hoa Kỳ Hội Lão Khoa Hoa Kỳ 2015 57 Bảng 3.18 Liên quan tổng liều insulin/ngày với biến số 62 Bảng 3.19 Hạ đường huyết tháng đầu 63 Bảng 3.20 Các yếu tố liên quan đến hạ đường huyết .63 DANH MỤC CÁC BIỂU Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ giới đối tượng nghiên cứu .48 Biểu đồ 3.2 Thời gian phát ĐTĐ .49 Biểu đồ 3.3 3.4 G0, HbA1c trung bình qua thời điểm Biểu đồ 3.5 Tương quan Tổng liều Insulin/ngày trung bình3 tháng đầu với thời gian phát bệnh ĐTĐ Biểu đồ 3.6 Tương quan Tổng liều Insulin/ngày trung bình3 tháng sau với thời gian phát bệnh ĐTĐ 58 Biểu đồ 3.7 Tương quan tổng liều Insulin/ngày tháng đầu với với BMI 58 Biểu đồ 3.8 Tương quan tổng liều Insulin/ngày với HbA1c (L3) Biểu đồ 3.9 Tương quan tổng liều Insulin/ngày với số mũi tiêm Biểu đồ 3.10 Tương quan tổng liều Insulin/ngày với tổng liều/P/ngày tháng đầu 60 Biểu đồ 3.11 Tương quan tổng liều Insulin/ngày với MLCT 61 ĐẶT VẤN ĐỀ Thế kỷ XXI kỷ bệnh Nội tiết Rối loạn chuyển hóa Trong số bệnh Nội tiết rối loạn chuyển hóa bệnh đái tháo đường, đái tháo đường týp xem vấn đề cấp thiết thời đại Bệnh có tốc độ phát triển nhanh, ba bệnh phát triển nhanh giới (ung thư, tim mạch, đái tháo đường) Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường chiếm khoảng 4% vào năm 1995, nghĩa 135 triệu bệnh nhân vào năm 1995 [7], dự kiến đạt 300 triệu bệnh nhân vào năm 2025, theo số liệu liên đoàn đái tháo đường quốc tế (IDF) năm 2013 toàn giới có 382 triệu người mắc đái tháo đường, vượt xa dự đốn trước vượt số 552 triệu người vào năm 2030 [78] Ở việt Nam, dự đốn tồn quốc khoảng 5,4% dân số, tức có khoảng triệu người mắc đái tháo đường Theo Liên đoàn đái tháo đường quốc tế, đái tháo đường nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ tư thứ năm nước phát triển Hàng năm nhân loại phải tiêu tốn hàng ngàn tỉ USD chi phí trực tiếp cho bệnh Kiểm soát tốt đường huyết mục tiêu điều trị bệnh Đái tháo đường (ĐTĐ) [51] Phần lớn phác đồ điều trị ĐTĐ týp chế độ tiết thực vận động thường phối hợp với thuốc viên hạ đường huyết giai đoạn đầu Tuy nhiên chức tế bào β bắt đầu suy giảm từ 10-12 năm trước chẩn đoán ĐTĐ vào giai đoạn tiền đái tháo đường khoảng 50% tế bào beta hoạt động thời điểm phát ĐTĐ tiếp tục suy giảm sau thơng qua diễn tiến tự nhiên tuổi tác, kháng insulin kéo dài, không kiểm soát lipid máu, kiểm soát đường máu dẫn đến phụ thuộc vào insulin để kiểm soát đường huyết [21] Nghiên cứu UKPDS cho thấy chức tế bào β tiếp tục giảm với gia tăng glucose máu cho dù có điều trị Thất bại với đơn trị liệu sau năm 15% với Rosiglitazone, 21% với Metformin 34% với SU hạ đường huyết Hiện tượng chết tế bào beta theo lập trình nguyên nhân kháng insulin, tiếp đến tượng ngộ độc glucose ngộ độc lipid nói cần đến biện pháp can thiệp sử dụng insulin sớm chẩn đoán ĐTĐ týp [18] Khuyến cáo Trung tâm ĐTĐ quốc tế (IDC) năm 2011 nồng độ HbA1c ≥ 11% theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) Hiệp hội nghiên cứu ĐTĐ Châu Âu (Association for Study of Diabetes) 2014 việc sử dụng insulin sớm bệnh nhân ĐTĐ týp có nồng độ glucose máu ≥ 250 mg/dl (14 mmol/l) bệnh nhân thất bại kiểm soát glucose máu sử dụng phối hợp thuốc uống hạ đường huyết [46], [64] Mặc dù nhiều nghiên cứu nước nước tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường kiểm soát tốt đường huyết dựa vào HbA1c (< 7%) đạt từ 30-50% [10], [13], [19] Thời gian trì hỗn sử dụng insulin bệnh nhân ĐTĐ týp nhiều trung tâm trung bình 7-8 năm Chính lý khuyến cáo IDF 2012 ADA 2015 đề nghị sử dụng insulin sớm bệnh nhân đái tháo đường týp từ giai đoạn phác đồ điều trị HbA1c khơng kiểm sốt tốt Trong khuyến cáo Hội Nội Tiết - Đái Tháo Đường Việt nam (VADE) 2013, ADA 2015, ADA/EASD 2014 IDF 2013 thống mục tiêu kiểm soát đường máu dựa vào đường huyết lúc đói, mức đường huyết cao sau ăn HbA1c HbA1c mục tiêu kiểm sốt glucose máu phản ảnh đường máu hồi cứu nhiều ngày, nhiều tháng [18], [21] HbA1c liên quan chặt chẽ đường máu sau ăn đường máu lúc đói liên quan đến biến chứng mãn tính ĐTĐ [52] Liệu pháp insulin tăng cường bệnh nhân đái tháo đường týp áp dụng có hiệu báo cáo nước ngồi, cịn nước cịn nghiên cứu đề cập đến [25], [26], [62], [63], [65], [73] Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết liệu pháp Insulin tăng cường bệnh nhân đái tháo đường týp nhằm mục tiêu sau: Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân Đái tháo đường týp có định liệu pháp insulin tăng cường theo ADA 2015 Đánh giá kết điều trị liệu pháp insulin tăng cường yếu tố liên quan đến kiểm soát đường máu bệnh nhân Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỂ HỌC VỀ ĐTĐ TÝP 1.1.1 Trên giới Đái tháo đường ảnh hưởng khoảng 5% dân số giới, tỷ lệ mắc gia tăng nhanh chóng đặc biệt người già Có khác lớn tỷ lệ mắc dân tộc khác quốc gia khác Khoảng 1% Papua New Guinea, the Inuit, người Trung Quốc sống vùng núi, tỷ lệ cao khoảng 20% người Thổ dân Australia, người Naruans Micronesia người Pima Indians Arizone Ngay quốc gia tỷ lệ khác Ví dụ người Mỹ xứ tỷ lệ cao lần người di cư [7] Những nghiên cứu dịch tễ chứng minh “dịch đái tháo đường” vào năm 1970 Tỷ lệ ĐTĐ týp cao người Thổ dân Pima người Naruans Micronesia vùng Thái Bình Dương số dân số vùng đảo Châu Á Từ năm 1970 nhiều nghiên cứu cho ĐTĐ týp phát triển thành dịch số nước phát triển, thổ dân châu Úc, người Mỹ gốc Phi, người Mỹ gốc Mexico ĐTĐ týp bệnh lý chiếm tỷ lệ cao bệnh ĐTĐ, bệnh phát tình cờ 75% trường hợp thường diễn tiến im lặng trung bình 12 năm phát bệnh (dựa vào tiêu chí glucose máu WHO) [28], [30] Chính giai đoạn tiền lâm sàng phát chủ yếu dựa sở xét nghiệm cận lâm sàng, triệu chứng lâm sàng xuất bệnh vào giai đoạn muộn với nhiều biến chứng tim mạch Về phương diện nghiên cứu dịch tễ học người ta sử dụng nghiệm pháp tăng đường huyết để phát số đối tượng nguy cao có khả mắc bệnh quần thể cộng đồng Vài thập niên gần Hội chứng Chuyển hoá xem tiền Đái tháo đường týp (TĐTĐ) với tiêu chí glucose máu lúc đói 110 mg/dl góp phần phát sớm bệnh nhân ĐTĐ giai đoạn tiền lâm sàng [5] Bên cạnh yếu tố di truyền yếu tố môi trường ảnh hưởng lớn tỷ lệ mắc bệnh tần suất bệnh Bệnh ĐTĐ týp gia tăng theo phát triển kinh tế xã hội nước, bệnh mang tính chất xã hội, đặc biệt nước công nghiệp phát triển [7] Qua nghiên cứu phần lớn quốc gia giới ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ típ ngày gia tăng Ở nước phát triển, tỷ lệ cao hẳn so với nước phát triển Đặc biệt quần thể di cư sang sống nước có mức sống cao hơn, tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ týp tăng lên cách rõ nét so với dân địa [5], [78] Các tài liệu nghiên cứu dịch tễ ĐTĐ týp cho thấy tỷ lệ bệnh lý thay đổi tùy theo vùng giới, nước tỷ lệ khác vùng nông thôn thành thị, chủng tộc sắc dân Sự khác biệt chứng tỏ yếu tố di truyền số yếu tố nguy có tính chất xã hội béo phì, thiếu vận động, chế độ ăn giàu mỡ bảo hòa, giàu lượng, thức ăn hấp thụ nhanh yếu tố có ảnh hưởng đến tỷ lệ ngày gia tăng bệnh ĐTĐ týp 2, tăng theo nhịp độ phát triển kinh tế xã hội toàn cầu Tỷ lệ mắc Tiền ĐTĐ thay đổi nhiều theo nghiên cứu, phần tiêu chuẩn chẩn đoán TĐTĐ – ĐTĐ thay đổi rối loạn glucose máu lúc đói rối loạn dung nạp glucose thay đổi dân chúng với chủng tộc khác Cả hai loại rối loạn glucose máu lúc đói và rối loạn dung nạp glucose gia tăng tỷ lệ mắc bệnh theo tuổi [7], [30] Thế giới Ước tính số người mắc ĐTĐ (triệu) Nhóm tuổi Sơ đồ 1.1 Dự báo tỷ lệ ĐTĐ giới năm 2000 2030 Theo dự báo Liên đoàn ĐTĐ quốc tế (IDF) khoảng 194 triệu người giới hay 5,1% ĐTĐ từ tuổi 20 – 79 vào năn 2003 Có khoảng 366 triệu người vào năm 2011, Con số ước đoán đến năm 2030 552 triệu người [78] Do đó, gia tăng số người bệnh ĐTĐ gần gấp hai lần vòng 20 năm tới Tỷ lệ ĐTĐ cao Bắc Mỹ vào năm 2003 khoảng 10% dân số ĐTĐ vùng vào năm 2025 Bảng 1.1 Ước tính tỷ lệ (%) Đái tháo đường Rối loạn dung nạp glucose tuổi từ 20 – 79 vùng giới năm 2003 2025 [17] 2003 2025 (%) Đ RL (%) Đ RL T DN T ND Châu Phi Đ 2, G 7,3 Đ 2, G 7,3 Vùng Địa Trung 7, 6,8 8, 7,4 Hải Vùng Trung Đông Châu Âu 7, 10 9, 10, Bắc Mỹ 7, 7,0 9, 7,9 nhóm người Nhật Bản với 511 BN (đối tượng tương đồng với người Việt Nam hơn) tuổi trung bình 63, cân nặng trung bình 62 kg, BMI 23,9 kg/m 2, thời gian mắc bệnh 12 năm, lựa chọn phác đồ insulin tác giả người Nhật Bản Insulin hổn hợp mũi (36,8%) mũi nhanh (26,2%) mũi nhanh (25,4%) 4.2.2 Tổng liều Insulin sử dụng: Tổng liều Insulin sử dụng trung bình tháng đầu: Liều insulin hàng ngày trung bình 51,38 ± 15,46 UI, cao 105 UI, thấp 25 UI/ngày Liều insulin trung bình 0,88 ± 0,26 UI/kg cân nặng/24 Gần tương đương với liều insulin tiết người bình thường 0,8-1UI/kg trọng lượng/24 Trong nhóm nghiên cứu chúng tơi với thời gian mắc bệnh trung bình 11,10±6,19 năm, theo thời gian mắc bệnh tế bào beta tụy hủy hoại nhiều kết hợp tình trạng đề kháng insulin làm cho bệnh nhân gần thiếu hụt hoàn toàn insulin Theo Nathan D.M (2002) bệnh nhân ĐTĐ týp bắt đầu sử dụng insulin sau 10 – 15 năm phát bệnh [67] Theo nghiên cứu Nguyễn Thị Nhạn Hồ Xuân Sơn (2008) bệnh nhân ĐTĐ týp nhập viện Trung Ương Huế, liều insulin trung bình/ngày 52,21±10,2UI [26] Nghiên cứu liều điều trị trung bình cao nghiên cứu Phan Thị Kiều Diễm Nguyễn Thị Nhạn (2007-2009) 56 BN ĐTĐ týp định insulin với liều trung bình 0,45±0,18 UI/kgP/ngày [10], nhóm điều trị insulin đơn liều 0,63±0,09/kgP/ngày Nguyễn Hải Thủy (2004) liều insulin đơn độc bệnh nhân ĐTĐ 29,17±7,51 Nguyễn Thanh Mạnh, Nguyễn Hải Thủy (2008) liều insulin đơn độc bệnh nhân ĐTĐ 26,0± UI/ ngày, thời gian phát bệnh trung bình 7,61±3,62 năm [24] Có 69,7% trường hợp nhóm nghiên cứu chúng tơi tiếp tục sử dụng thuốc viên phối hợp, Metformin giúp kiểm soát đường huyết sau ăn tốt điều trị ĐTĐ týp Tổng liều Insulin sử dụng trung bình từ tháng thứ đến hết tháng thứ 6: Có thay đổi phác đồ điều trị vào tháng sau nghiên cứu Liều insulin hàng ngày trung bình 47,98 ± 18,63 UI, cao 105 UI, thấp 10 UI/ngày (bệnh nhân sử dụng liệu pháp Nền + Thuốc viên) Liều insulin trung bình 0,82 ± 0,31 UI/kg cân nặng/24 giờ, giảm so với tháng đầu (p