ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy là một bệnh lý khá phổ biến trong huyết học, đặc trưng bởi sự tăng sinh mất kiểm soát và trưởng thành bất thường dòng bạch cầu hạt. Đến nay, cơ chế chính gây bệnh đã được khám phá là do đột biến chuyển đoạn tương hỗ giữa nhiễm sắc thể 9 và 22, hình thành nhiễm sắc thể Philadelphia và tổ hợp gen BCR-ABL. Imatinib đã tạo ra cuộc cách mạng lớn trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy. Liệu pháp điều trị nhắm đích này đã cho những kết quả khả quan với tỷ lệ sống toàn bộ và tỷ lệ sống không biến cố sau 5 năm đạt đến lần lượt là 97,45% và 86,44% ở những người bệnh Việt Nam [1]. Hiện nay, bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM là một trong những trung tâm quản lý số lượng người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy lớn nhất tại Việt Nam, với trên 1000 người bệnh. Số lượng này ngày càng có khuynh hướng tăng qua mỗi năm. Tuy nhiên, khoảng 27% người bệnh đã xuất hiện đề kháng với imatinib sau một thời gian sử dụng [2]. Tỷ lệ người bệnh không dung nạp imatinib phải ngưng thuốc mặc dù có thấp hơn nhưng cũng gây một khó khăn không nhỏ trong quá trình điều trị [3]. Những người bệnh đề kháng hay không dung nạp này có rất nhiều nguy cơ tiến triển sang những giai đoạn sau nặng nề và khó kiểm soát hơn. Theo một nghiên cứu tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM, khoảng 42,9% người bệnh đề kháng với imatinib có xuất hiện đột biến kháng thuốc [4]. Điều này khiến cho liệu pháp tăng liều imatinib ít có hiệu quả. Ghép tế bào gốc đồng loại có thể giải quyết phần nào khó khăn này, tuy nhiên đây là phương pháp có thể mang đến nhiều biến chứng, chi phí cao và nhất là rất ít trường hợp tìm được người cho phù hợp HLA hoàn toàn. Chính vì những điều này, kiểm soát người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng hay không dung nạp imatinib là một thử thách vô cùng lớn trong điều kiện hiện tại ở Việt Nam. Hướng dẫn của Mạng lưới bệnh bạch cầu Châu Âu (ELN) gần đây đã khuyến cáo ưu tiên chuyển sang thuốc ức chế tyrosin kinase thế hệ 2 ở người bệnh đã kháng hoặc không dung nạp với imatinib càng sớm càng tốt nhằm kiểm soát tình trạng bệnh [5]. Sự lựa chọn thuốc ức chế tyrosin kinase nào còn phụ thuộc rất nhiều vào sự hiện diện của đột biến kháng thuốc. Từ năm 2015, bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM bắt đầu đưa nilotinib vào điều trị chính thức cho nhóm người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng hay không dung nạp imatinib. Nghiên cứu bước đầu cho thấy nhiều kết quả khả quan với tỷ lệ đạt đáp ứng huyết học và đáp ứng DTTB lần lượt là 95% và 74% [6]. Ngoài ra, đến nay tại Việt Nam vẫn chưa có một nghiên cứu hệ thống với thời gian dài nào về việc sử dụng nilotinib trên nhóm người bệnh đặc biệt này. Nhằm trả lời câu hỏi “Nilotinib có hiệu quả và an toàn như thế nào trên người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng hoặc không dung nạp với imatinib tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM?”, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá hiệu quả của nilotinib trên người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn đề kháng hoặc không dung nạp với imatinib” với các mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học của người bệnh kháng hay không dung nạp imatinib. 2. Đánh giá đáp ứng về: Huyết học, di truyền tế bào, sinh học phân tử và thời gian sống còn sau khi điều trị với nilotinib. 3. Xác định tỷ lệ các độc tính sau khi điều trị với nilotinib
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THU HƯỜNG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC SORAFENIB TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2020 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học nguyên nhân sinh bệnh 1.2 Chẩn đoán .4 1.2.1 Hướng dẫn chẩn đoán 1.2.2 Chẩn đoán giai đoạn 1.2.3 Những tiến chẩn đoán .8 1.3 Điều trị 1.3.1 Các phương pháp điều trị 1.3.2 Điều trị ung thư gan nguyên phát giai đoạn bệnh tiến triển 15 1.4 Vai trò sorafenib điều trị ung thư gan nguyên phát 23 1.4.1 Cơ chế hoạt động phân tử sorafenib .23 1.4.2 Vai trò sorafenib đơn trị .24 1.4.3 Vai trò sorafenib sau TACE ghép gan .27 1.4.4 Vai trò sorafenib phối hợp với phương pháp khác 28 1.4.5 Các nghiên cứu nước đánh giá vai trò sorafenib 29 1.5 Sorafenib vấn đề tranh cãi .30 1.6 Sorafenib yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị 34 1.6.1 Giai đoạn bệnh 34 1.6.2 Chức gan .35 1.6.3 Nồng độ AFP .36 1.6.4 Tình trạng viêm gan virus B, C 37 1.6.5 Liều thuốc dùng khởi điểm 37 1.6.6 Độc tính q trình điều trị 38 1.6.7 Các yếu tố tiên lượng khác 38 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .41 2.1 Đối tượng nghiên cứu 41 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 41 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .42 2.2 Phương pháp nghiên cứu 42 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .42 2.2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu .43 2.2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu .43 2.2.4 Các bước tiến hành 43 2.2.5 Xử trí tình thường gặp trình điều trị 52 2.3 Phân tích số liệu 54 2.4 Đạo đức nghiên cứu 55 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 57 3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 57 3.1.1 Đặc điểm chung 57 3.1.2 Đặc điểm điều trị 61 3.2 Kết điều trị 63 3.2.1 Kết đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 63 3.2.2 Đáp ứng theo AFP .63 3.2.3 Kết thời gian sống bệnh không tiến triển .64 3.2.4 Thời gian sống toàn 65 3.2.5 Tác dụng khơng mong muốn (độc tính) sorafenib 66 3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị 71 3.3.1 Ảnh hưởng tuổi giới 71 3.3.2 Ảnh hưởng tình trạng viêm gan virus 72 3.3.3 Ảnh hưởng số toàn trạng trước điều trị 73 3.3.4 Ảnh hưởng AFP trước điều trị 74 3.3.5 Ảnh hưởng số lượng kích thước u gan .75 3.3.6 Ảnh hưởng tình trạng huyết khối tĩnh mạch cửa 76 3.3.7 Ảnh hưởng ttình trạng di xa ngồi gan 77 3.3.8 Ảnh hưởng men gan trước điều trị 78 3.3.9 Ảnh hưởng chức gan trước điều trị 79 3.3.10 Ảnh hưởng liều sorafenib khởi điểm 82 3.3.11 Ảnh hưởng tác dụng khơng mong muốn (độc tính) 83 3.3.12 Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng tới kết PFS 87 3.3.13 Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng tới kết OS 89 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 91 4.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 91 4.2 Kết điều trị 94 4.2.1 Kết đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 94 4.2.2 Kết đáp ứng theo AFP 95 4.2.3 Thời gian sống bệnh không tiến triển 96 4.2.4 Thời gian sống toàn 97 4.2.5 Tác dụng không mong muốn (độc tính) sorafenib 98 4.2.6 Thời gian xuất kéo dài độc tính 104 4.2.7 Tính phụ thuộc liều số độc tính thường gặp 104 4.3 Nhận xét số yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị 106 4.3.1 Ảnh hưởng tuổi giới .106 4.3.2 Ảnh hưởng tình trạng viêm gan virus 107 4.3.3 Ảnh hưởng số toàn trạng trước điều trị 109 4.3.4 Ảnh hưởng nồng độ AFP trước điều trị 110 4.3.5 Ảnh hưởng số lượng, kích thước u gan .111 4.3.6 Ảnh hưởng tình trạng huyết khối tĩnh mạch cửa 113 4.3.7 Ảnh hưởng tình trạng di xa ngồi gan 115 4.3.8 Ảnh hưởng men gan trước điều trị 116 4.3.9 Ảnh hưởng chức gan trước điều trị 117 4.3.10 Ảnh hưởng liều sorafenib khởi điểm 122 4.3.11 Ảnh hưởng số độc tính tới kết điều trị 124 4.3.12 Các yếu tố ảnh hưởng độc lập phân tích đa biến .128 KẾT LUẬN 130 KIẾN NGHỊ .132 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC Bảng 1.2 Kết nghiên cứu sorafenib phối hợp điều trị chỗ 29 Bảng 2.1 Phân độ ALBI 47 Bảng 2.2 Cách xử trí số độc tính thường gặp 53 Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu 57 Bảng 3.2 Đặc điểm điều trị bệnh nhân nghiên cứu 61 Bảng 3.3 Đặc điểm thông tin bệnh nhân thời gian theo dõi 62 Bảng 3.4 Tỷ lệ đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 63 Bảng 3.5 Thời gian sống bệnh không tiến triển 64 Bảng 3.6 Đặc điểm tiến triển bệnh .65 Bảng 3.7 Thời gian sống toàn 65 Bảng 3.8 Đặc điểm chung độc tính .66 Bảng 3.9 Độc tính tồn thân .67 Bảng 3.10 Độc tính da 67 Bảng 3.11 Độc tính hệ tiêu hố 68 Bảng 3.12 Độc tính hệ tạo huyết 68 Bảng 3.13 Các biến cố khác trình điều trị 69 Bảng 3.14 Thời gian xuất kéo dài độc tính 69 Bảng 3.15 Mối liên quan liều thuốc khởi điểm với độc tính 70 Bảng 3.16 Liên quan tăng liều, giảm liều thuốc với liều thuốc khởi điểm 70 Bảng 3.17 Kết DCR, PFS OS theo tuổi giới 71 Bảng 3.18 Kết DCR, PFS OS theo tình trạng viêm gan virus 72 Bảng 3.19 Kết DCR, PFS OS theo số toàn trạng trước điều trị 73 Bảng 3.20 Kết DCR, PFS OS theo AFP trước điều trị 74 Bảng 3.21 Kết DCR, PFS, OS theo số lượng, kích thước u gan 75 Bảng 3.22 Kết PFS OS theo tình trạng huyết khối tĩnh mạch cửa 76 Biểu đồ 3.7 Kết thời gian PFS OS theo tình trạng huyết khối TMC .76 Bảng 3.23 Kết OS theo phân typ huyết khối tĩnh mạch cửa 77 Bảng 3.24 Kết PFS OS theo tình trạng di xa ngồi gan 77 Bảng 3.25 Kết PFS, OS theo số lượng vị trí di .78 Bảng 3.26 Kết PFS OS theo nồng độ men gan trước điều trị 78 Bảng 3.27 Kết DCR, PFS OS theo Child-Pugh A, B 79 Bảng 3.28 Kết PFS OS theo điểm Child-Pugh .80 Bảng 3.29 Kết DCR, PFS OS theo độ ALBI 81 Bảng 3.30 Mối liên quan Child-Pugh độ ALBI .82 Bảng 3.31 Kết DCR, PFS OS theo liều sorafenib khởi điểm 82 Bảng 3.32 Kết DCR, PFS OS theo phản ứng da tay chân .83 Bảng 3.33 Kết DCR, PFS OS theo độc tính tăng men gan .84 Bảng 3.34 Kết DCR, PFS, OS theo độc tính viêm miệng 85 Bảng 3.35 Kết DCR, PFS, OS theo độc tính tăng huyết áp 86 Bảng 3.36 Kết DCR, PFS, OS theo độc tính mệt mỏi 86 Bảng 3.37 Kết DCR, PFS, OS theo độc tính ỉa chảy 87 Bảng 3.38 Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng đến kết PFS 87 Bảng 3.39 Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng đến kết OS 89 Bảng 4.1 So sánh tỷ lệ gặp phản ứng da tay chân số nghiên cứu.100 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ đáp ứng theo AFP 63 Biểu đồ 3.2 Biểu đồ thời gian sống bệnh không tiến triển 64 Biểu đồ 3.3 Thời gian sống toàn .66 Biểu đồ 3.4 Thời gian PFS OS theo tình trạng VGB 72 Biểu đồ 3.5 Thời gian PFS OS theo số toàn trạng trước điều trị .74 Biểu đồ 3.6 Thời gian PFS OS theo nồng độ AFP trước điều trị .75 Biểu đồ 3.7 Kết thời gian PFS OS theo tình trạng huyết khối TMC .76 Biểu đồ 3.8 Thời gian PFS OS theo men gan trước điều trị 79 Biểu đồ 3.9 Thời gian PFS OS theo Child-Pugh A, B .80 Biểu đồ 3.10 Thời gian PFS OS theo độ ALBI .81 Biểu đồ 3.11 Thời gian PFS OS theo liều sorafenib khởi điểm 83 Biểu đồ 3.12 Thời gian PFS OS theo phản ứng da tay chân 84 Biểu đồ 3.13 Thời gian PFS OS theo độc tính tăng men gan 85 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Cơ chế hoạt động ức chế multikinase sorafenib 24 Hình 2.1 Phân loại typ huyết khối tĩnh mạch cửa Cheng 46 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư gan nguyên phát hay ung thư biểu mô tế bào gan, đứng vị trí thứ tỷ lệ mắc, đứng thứ tỷ lệ tử vong ung thư toàn cầu Theo Globocan 2018, năm giới có 841.080 ca mắc, 83% số thuộc nước phát triển Tiên lượng bệnh xấu, tỷ lệ tử vong gần tương đương với tỷ lệ mắc Tại Việt Nam, bệnh đứng đầu tỷ lệ mắc, đứng thứ giới, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi nam 39,0/100.000 dân, nữ 9,5/100.000 dân, đa số bệnh chẩn đoán giai đoạn tiến triển (>40%) [1], [2] Trong năm gần đây, hiểu biết đặc điểm sinh học phân tử ung thư gan nguyên phát có tiến đáng kể song biện pháp điều trị mang lại kết hạn chế Sự phối hợp bệnh gan xơ xảy biến chứng nặng làm phức tạp thêm việc điều trị bệnh Đối với giai đoạn sớm điều trị triệt phẫu thuật, ghép gan, biện pháp chỗ, thời gian sống đạt tới năm, nhiên 70% số tái phát Đối với giai đoạn trung gian không mổ được, điều trị chỗ nút mạch giúp cải thiện thời gian sống trung bình đến năm, nhiên khả thất bại điều trị cao đối diện nguy suy gan gan xơ có sẵn Riêng ung thư gan giai đoạn tiến triển không điều trị thời gian sống đạt tháng Ở giai đoạn lựa chọn điều trị, hố trị tồn thân khơng chứng minh lợi ích Các nghiên cứu để tìm phương pháp điều trị dựa đặc điểm sinh học phân tử liên tục thực từ năm 1970, nhiên đến năm 2007, sorafenib (thuốc ức chế đa tyrosine kynase đường uống) thuốc chứng minh lợi ích thời gian sống qua hai nghiên cứu SHARP (Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol) AP (Asia-Pacific) Kết nghiên cứu cho thấy sorafenib làm giảm 31% nguy tử vong, cải thiện thời THƯ TÌM HIỂU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ Kính gửi ơng (bà):…………………………………………………………… Địa chỉ:……………………………………………………………………… Kính chào ơng (bà) gia đình, chúng tơi quan tâm đến kết sau thời gian điều trị bệnh ông bà bệnh viện Hơn để giúp cho bệnh nhân mắc bệnh ung thư ông bà giúp bác sĩ phục vụ sức khoẻ nhân dân ngày tốt Chúng mong ơng bà thân nhân gia đình vui lòng cho biết tình trạng sức khoẻ bệnh nhân thời gian vừa qua cách trả lời theo bảng câu hỏi đây: Bệnh nhân Còn sống Đã Nếu sống xin vui lòng trả lời câu hỏi đây: - Sức khỏe chung ơng (bà) nay: Bình thường Suy giảm Kém, liệt giường - Triệu chứng gây khó chịu cho ơng (bà) gì? ………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… - Sau viện, ơng (bà) có điều trị thêm phương pháp khơng? Có Khơng Nếu có mong ơng (bà) cho biết tên phương pháp điều trị: ……………………………………………………………………………… Nếu có điều không may xảy với người bệnh (đã mất): Chúng tơi xin chân thành chia buồn gia đình mong gia đình cho biết số thơng tin sau: Theo gia đình, BN do: Bệnh ung thư Tai nạn Bệnh khác Thời gian mất: ngày………tháng……….năm………….(Xin gia đình ghi rõ tính theo lịch âm hay lịch dương) Xin vui lòng bỏ câu hỏi vào phong bì dán tem gửi bưu điện sớm cho theo địa thư Xin chân thành cảm ơn giúp đỡ ông (bà) gia đình! Ngày……… tháng…… năm 201 (Người trả lời ghi rõ họ tên) PHIẾU TÌNH NGUYỆN THAM GIA NGHIÊN CỨU Họ tên đối tượng: Tuổi : Địa : Sau bác sỹ thơng báo mục đích, quyền lợi, nghĩa vụ, nguy tiềm tàng lợi ích đối tượng tham gia vào nghiên cứu: “Đánh giá kết điều trị thuốc sorafenib bệnh nhân ung thư gan nguyên phát” Tôi (hoặc người đại diện gia đình) đồng ý tự nguyện tham gia vào nghiên cứu (đồng ý lấy máu/nước tiểu để xét nghiệm) Tôi xin tuân thủ quy định nghiên cứu Hà Nội, ngày tháng năm 201 Họ tên người làm chứng Họ tên Đối tượng (Ký ghi rõ họ tên) (Ký ghi rõ họ tên) BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Số:……….(Năm ……… ) A HÀNH CHÍNH Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện K1 Bệnh viện K3 Bệnh viện K3 GPB Bệnh viện Đại học Y HN Khác:………………… Số hồ sơ:…………………………Mã bệnh nhân:……………………… Thời điểm nghiên cứu: Hồi cứu Tiến cứu Họ tên bệnh nhân:…………………………………………………… Ngày tháng năm sinh: …/…/…Tuổi (thời điểm chẩn đoán): ………… Giới: Nam Nữ Nghề nghiệp: ………………………………………………………… Địa chỉ:………………………………………………………………… Địa liên lạc:………………………………………………………… 10.Số điện thoại liên lạc:………………………………………………… 11.Ngày vào viện: ……… /……………/…………… 12.Tình trạng tại: Đã viện Ngày viện: ……… / ……………/…………… Chưa viện B CHUYÊN MÔN I Một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu Lý vào viện: Khám định kỳ Mệt mỏi, chán ăn Vàng da Đau bụng Vị trí đau:………………… Gầy sút cân Sút …… kg/ ………tháng Cổ chướng Khác: ……………………………… Tiền sử 2.1 Tiền sử thân: Viêm gan B Viêm gan C Viêm gan rượu Viêm gan tự miễn Xơ gan Uống rượu Số năm…………Số ml/ngày Hút thuốc Số điếu/ngày:……… Số bao/năm:…… Dùng thuốc nội tiết:……………… Bệnh khác:………………………………………………………… 2.2 Tiền sử gia đình: …………………………………………………… … 2.3 Thời gian từ lúc có triệu chứng đến lúc vào viện:…………………tháng 2.4 Thời điểm chẩn đoán: Chẩn đoán lần đầu Thời gian chẩn đoán:……./………./……… Tái phát di Thời điểm chẩn đoán ban đầu: ……/… /……… Thời điểm tái phát di căn:.……/………./……… 2.5 Phương pháp điều trị trước nghiên cứu 2.5.1 Phẫu thuật Có Khơng Thời gian phẫu thuật Phương pháp phẫu thuật 2.5.2 Điều trị chỗ TACE - Số lần TACE: ………………………………… - Thời điểm TACE:…………………………………… Có - Mục đích TACE: Điều trị bổ trợ trước Điều trị triệt Bổ trợ Không - Kết TACE tốt nhất: CR PR SD PD RFA - Số lần RFA: ……………………………………… - Thời gian RFA:……………………………………… Có - Mục đích RFA: Điều trị bổ trợ trước Điều trị triệt Bổ trợ Không - Kết TACE tốt nhất: CR PR SD PD Tiêm cồn - Số lần: ………………………………………………… - Thời gian tiêm cồn: …………………………………… Có - Mục đích tiêm cồn: …………………………………… Điều trị bổ trợ trước Điều trị triệt Bổ trợ Không - Kết tốt nhất: CR PR SD PD Xạ trị - Vị trí xạ: ……………………………………………… - Thời điểm xạ trị: ……………………………………… Có - Mục đích xạ trị: Điều trị bổ trợ trước Điều trị triệt Bổ trợ Không - Kết tốt nhất: CR PR SD PD 2.5.3 Điều trị tồn thân Hố chất Có - Phác đồ điều trị:………………… - Số đợt:…………… Khơng Nội tiết Có Khơng Điều trị phối hợp thuốc kháng virus Có Khơng - Thời điểm ngừng điều trị:………… - Kết điều trị tốt CR PR SD PD - Tên thuốc điều trị: ……………… - Số đợt điều trị: ………………… - Thời điểm điều trị: ……………… - Kết điều trị tốt CR PR SD PD Tên thuốc…………………………… Đặc điểm lâm sàng 3.1 Toàn thân ECOG PS=0 PS=1 PS=2 Gầy sút cân Có …………….Kg/… tháng Khơng Mệt mỏi Có Khơng Thiếu máu Có Mức độ: Nhẹ Vừa Nặng Không Cân nặng: …………… kg Chiều cao:…………… cm Hạch ngoại vi: Có Khơng Vị trí hạch:………………………………………… 3.2 Triệu chứng ung thư gan - Triệu chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Có (Gan to/ Lách to/ Tuần hồn bàng hệ/ Cổ trướng/ XHTH-giãn TMTQ) (Gạch chân triệu chứng xuất hiện) Khơng - Triệu chứng suy tế bào gan Có (Sao mạch/ Phù/ Hội chứng não gan/ Bàn tay son/ Vàng da, vàng mắt/ XHDD niêm mạc) (Gạch chân triệu chứng xuất hiện) Không - Triệu chứng gan Có Khơng Đau hạ sườn phải Mức độ đau: ………………… Đau thượng vị Mức độ đau: …………………… Đau hạ sườn trái Mức độ đau: ………………… Gan to: ………………cm DBS……… cm DMƯ - Vị trí di Phương Triệu Vị trí u tiện chứng di chẩn quan đoán di Số lượng Kích thước Hạch Có Khơng Xương Có Khơng Da Có Khơng Gan Có Khơng Phổi Có Khơng Não Có Khơng Khác Có …………… Khơng - Chỉ số toàn trạng lúc bắt đầu điều trị Sorafenib: ECOG = ECOG = ECOG= - Chức gan tính theo điểm Child-Pugh Child-Pudg A- Số điểm………… Child- Pugh B - Số điểm: ………… - Chức gan tính theo điểm ALBI: Số điểm:……… ALBI độ ALBI độ ALBI độ - Độ xơ hố gan:………………………………………………………… Mơ bệnh học Số giải phẫu bệnh:………………………………… Thể giải phẫu bệnh:……………………………… …………………………………………………… Độ mô học:……… (G0, G1, G2, G3, BH, Gx) Dựa vào đặc điểm CĐHA + AFP > 400 ng/ml Dựa vào CĐHA + AFP + Tình trạng viêm gan - Giai đoạn bệnh lúc bắt đầu điều trị Sorafenib BCLC C Tái phát di - Đặc điểm u gan CĐHA Có u gan Khơng có u gan + Phương tiện đánh giá: CLVT ổ bụng MRI +Vị trí: 1.U gan phải: Hạ phân thùy : V VI 3.VII VIII U gan trái: Hạ phân thùy: I II 3.III IV Lan toả thuỳ + Số lượng u: 1 u 2 u 3 u 4 u >4 u ……… + Kích thước (mm): …………………………………………………… - Hạch ổ bụng: Có Khơng Vị trí:……………………………………………………… Kích thước (mm) :………………………………………… - Huyết khối tĩnh mạch cửa Có Khơng Vị trí:…………………………………… ( TMC chính, TM nhánh …) - Huyết khối tĩnh mạch khác:…………………………………………… - Tổn thương tạng khác :…………………………………………… - Xét nghiệm máu trước điều trị Chỉ số Công thức máu Hồng cầu (T/l) Huyết sắc tố (g/l) Bạch cầu (G/l) Bạch cầu trung tính (G/l) Tiểu cầu (G/l) Lympho Đơng máu PT (s) / PT % INR Fibrinogen (g/l) APTT (s) Nhóm máu Sinh hóa máu Ure (mmol/l) Creatinine (Mmol/l) Glucose máu (mmol/l) Số lượng Ghi AST (U/l) ALT (U/l) GGT (U/l) Bilirubin toàn phần (mmol/l) Bilirubin trực tiếp (mmol/l) Albumin (g/l) Marker viêm gan virus HBsAg HBeAg HBVDNA Anti HCV Định lượng virus VGC Marker ung thư AFP (ng/ml) AFPL3 3.3 CHẨN ĐOÁN TRƯỚC ĐIỀU TRỊ ………………………………………………………………………………… 3.4 Điều trị - Ngày bắt đầu điều trị sorafenib: ………………………………………… - Liều thuốc sử dụng khởi điểm:…………………………………………… - Tăng liều q trình điều trị: Có Khơng + Thời điểm tăng liều (sau đợt):………………………………… + Lý do:……………………………………………………………………… + Số lần tăng:………………………………………………………………… - Giảm liều q trình điều trị: Có Khơng + Thời điểm giảm liều (sau đợt):………………………………… + Lý do:……………………………………………………………………… + Số lần giảm:………………………………………………………………… - Số đợt điều trị sorafenib:…………………………………………………… - Ngày kết thúc điều trị sorafenib:………………………………………… Lý ngừng thuốc: Bệnh tiến triển Tác dụng phụ Lý khác:… - Chức gan sau kết thúc điều trị sorafenib: Child-Pugh CP A ……….điểm CP B CP C ALBI Độ Độ Độ - Thuốc kháng virus viêm gan dùng kèm:…………………………………… - Phương pháp điều trị phối hợp:……………………………………………… - Phương pháp điều trị sau thất bại với sorafenib:………………………… ……………………………………………………………………………… - Đánh giá kết * Đánh giá đáp ứng điều trị - Kết điều trị tốt CR PR SD PD - Thời điểm bệnh có đáp ứng:…… ………(Sau đợt/ sau tháng) - Thời gian đáp ứng kéo dài:……………………….(Sau đợt/ tháng) * Đánh giá sống thêm Thời gian sống bệnh không tiến triển Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu bệnh tiến triển : Có Không - Ngày tiến triển:…… /… ……/…… …Số tháng bệnh khơng tiến triển:…… - Vị trí tiến triển:……………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… Thời gian sống toàn : (Thời điểm đánh giá OS: Còn Sống ) Đã Chết -Ngày tử vong: ……… /……/……… Số tháng sống sót…………………… -Nguyên nhân tử vong: Do bệnh Nguyên nhân khác Ghi chú:……………………………………………………………………… 6.2 Tác dụng phụ - Tác dụng phụ điều trị: Có Khơng Tên tác dụng phụ (ghi rõ mức độ G0, G1, G2, G3, G4 ):…………………… Liều thuốc điều trị (1 200mg 400mg 600mg 800mg ) Tác dụng phụ Trên toàn thân Mệt mỏi Sút cân Trên da Rụng tóc Khơ da Đợt … Ngày Liều Đợt … Ngày Liều Đợt … Ngày Liều ĐT Cụ thuốc ĐT Mức Cụ thuốc Mức ĐT Cụ thuốc Mức thể độ độ thể độ thể Hội chứng bàn tay chân Ngứa Rát da Nổi mụn Trên hệ tiêu hóa Viêm miệng Chán ăn Ỉa chảy Buồn nơn Nôn Tăng huyết áp Đau bụng không đặc hiệu Chảy máu Trên Sinh hoá Suy thận (Ure/ Creatinin) Tăng men gan (AST/ALT) Tăng Bilirubin (Bil TP/TT) Tăng Glucose máu Trên Công thức máu Thiếu máu HC/Hb Hạ Bạch cầu/BCTT Hạ Tiểu cầu Tác dụng phụ khác:……… ……………………………… Xử trí : Ngừng điều trị Giảm liều Không thay đổi Hồi phục sau tác dụng phụ (về bình thường độ 1) Có Khơng BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN THỊ THU HƯỜNG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC SORAFENIB TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT Chuyên ngành: Ung thư Mã số: 62720149 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học PGS.TS Lê Văn Quảng HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Lê Văn Quảng – Phó trưởng mơn Ung thư, Phó Giám đốc Bệnh viện K, người thầy tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi q trình thực đề tài nghiên cứu hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới thầy cô Hội đồng cho tơi nhận xét, ý kiến đóng góp q báu để hồn thiện luận án Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới: - Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội Phòng Đào tạo sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội Các Bộ môn trường Đại học Y Hà Nội Ban Giám đốc Bệnh viện K Khoa Nội Quán Sứ, Khoa Nội Hệ tạo huyết- Bệnh viện K Các khoa, phòng Bệnh viện K Cuối cùng, xin trân trọng cảm ơn: bạn bè đồng nghiệp, người thân gia đình động viên khích lệ tơi suốt q trình thực luận án Xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2020 Tác giả luận án Nguyễn Thị Thu Hường LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Thu Hường, nghiên cứu sinh khóa XXXIV, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy PGS.TS Lê Văn Quảng Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu thông qua Hội đồng đạo đức nghiên cứu sinh y học Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 2020 Người viết cam đoan Nguyễn Thị Thu Hường DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AFP : Alpha-feto protein ALBI : Albumin-Billirubin AP : Asia-Pacific (Nghiên cứu Châu Á- Thái Bình Dương) BCLC : Barcelona Clinic Liver Cancer (Hệ thống phân loại giai BN/N CHT CI CLVT CP EGF EGFR : : : : : : : đoạn theo Barcelona) Bệnh nhân/ Số bệnh nhân Cộng hưởng từ Confidence interval (Khoảng tin cậy) Cắt lớp vi tính Child-Pugh Epidermal growth factor (Yếu tố tăng trưởng biểu bì) Epidermal growth factor receptor (Thụ thể yếu tố FDA tăng trưởng biểu bì) : Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thực HAIC phẩm dược phẩm Hoa Kỳ) : Hoá chất động mạch gan (Hepatic arteral infusion chemotherapy) Hand foot skin reaction (Phản ứng da tay chân) Hazard Ratio (Tỷ suất chênh) Microway thermal ablation (Đốt u vi sóng) Overall Survival (Thời gian sống tồn bộ) Percutaneous ethanol injection (Tiêm ethanol qua da) Progression Free Survival (Thời gian sống bệnh không HFSR HR MWA OS PEI PFS : : : : : : PS RECIST tiến triển) : Performance status (Chỉ số toàn trạng) : Response Evaluation Criteria in Solid Tumors RFA SHARP (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho khối u đặc) : Radio Frequency ablation (Đốt u sóng cao tần) : Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol (Nghiên cứu ngẫu nhiên đánh giá TACE hiệu sorafenib ung thư biểu mô tế bào gan) : Transcatheter arterial chemoembolization (Nút mạch hoá chất) TARE TMC TK UTGNP VEGF : : : : : Transarterial radio embolization (Xạ trị trong) Tĩnh mạch cửa Tyrosin kinase Ung thư gan nguyên phát Vascular endothelial cell growth factor VEGFR (Yếu tố tăng trưởng mạch máu nội mô) : Vascular endothelial cell growth factor receptor VGB VGC (Thụ thể yếu tố tăng trưởng mạch máu nội mô) : Viêm gan virus B : Viêm gan virus C ... kết điều trị thuốc sorafenib bệnh nhân ung thư gan nguyên phát với mục tiêu: Đánh giá kết điều trị số tác dụng không mong muốn thuốc sorafenib bệnh nhân ung thư gan nguyên phát Nhận xét số yếu... phương pháp điều trị 1.3.2 Điều trị ung thư gan nguyên phát giai đoạn bệnh tiến triển 15 1.4 Vai trò sorafenib điều trị ung thư gan nguyên phát 23 1.4.1 Cơ chế hoạt động phân tử sorafenib. .. 35 bệnh nhân, không đánh giá đầy đủ hiệu sorafenib chưa tìm yếu tố ảnh hưởng kết điều trị thuốc đặc biệt đối tượng người bệnh Việt Nam Chính vậy, chúng tơi thực đề tài Đánh giá kết điều trị thuốc