Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ kháng thể kháng thụ thể acetylcholin trong bệnh nhược cơ (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ Nhược cơ (Myasthenia gravis) là bệnh tự miễn mắc phải của quá trình dẫn truyền thần kinh - cơ liên quan tới tổn thương thụ thể acetylcholin (AChR) ở khớp thần kinh - cơ. Triệu chứng chính của bệnh là yếu cơ và nhanh mệt khi gắng sức, những biểu hiện này giảm nhẹ khi được nghỉ ngơi hoặc khi sử dụng các thuốc kháng men cholineterase. Các nghiên cứu và thực nghiệm đã chứng minh tình trạng yếu và mỏi cơ là hậu quả của sự mất dẫn truyền hiệu quả thần kinh - cơ do xuất hiện các kháng thể kháng lại các AChR và yếu tố bổ thể ở màng sau khớp thần kinh - cơ, làm giảm chức năng của AChR. Thomas W. (Anh) là người mô tả lâm sàng căn bệnh này đầu tiên vào năm 1672 với bệnh cảnh biểu hiện triệu chứng yếu mỏi các cơ, tiến triển nặng dần trong ngày kèm theo có thể liệt lưỡi khi nói to, nói nhiều...[25], [31] (trích dẫn từ [69], [77]). Nhược cơ là một bệnh nặng, người bệnh có thể bị tàn tật do tình trạng nhược cơ toàn thân hoặc bị tử vong do các cơn nhược cơ hô hấp kịch phát. Đến nay cơ chế bệnh sinh nhược cơ phần nào đã được làm sáng tỏ, nhưng chẩn đoán sớm vẫn còn gặp nhiều khó khăn vì biểu hiện lâm sàng trong giai đoạn đầu của bệnh có thể bị che lấp bởi các rối loạn thần kinh có ảnh hưởng đến chức năng vận động cùng tồn tại, các phương pháp chẩn đoán bổ trợ đều có những hạn chế nhất định, do vậy bệnh thường được chẩn đoán ở giai đoạn muộn với các tổn thương ở màng sau khớp thần kinh - cơ không còn khả năng hồi phục, nên tình trạng bệnh phức tạp và nặng nề hơn, ảnh hưởng lớn đến kết quả điều trị [35], [37]. Từ vài thập kỷ nay, với sự phát triển của y học hiện đại, lĩnh vực miễn dịch học đã có những tiến bộ rõ rệt, xét nghiệm miễn dịch đã từng bước được ứng dụng trong chẩn đoán, tiên lượng và đánh giá mức độ nhược cơ [14], trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về kháng thể kháng AChR và có những nghiên cứu đã nhận định, đây là “tiêu chuẩn vàng” để chẩn đoán xác định bệnh nhược cơ [63], [78]. Tuy nhiên, mối liên quan chính xác giữa nồng độ kháng thể kháng AChR và biểu hiện lâm sàng chưa được xác định rõ, mặc dù người ta thấy nồng độ cao trong nhược cơ nặng và cải thiện lâm sàng thường tương ứng với giảm nồng độ kháng thể kháng AChR [91]. ở Việt Nam xét nghiệm này chưa được ứng dụng rộng rãi và việc nghiên cứu cũng chưa được đề cập nhiều. Do vậy, đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ kháng thể kháng thụ thể acetylcholin trong bệnh nhược cơ”, được thực hiện với những mục tiêu sau: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, kết quả nghiệm pháp kích thích lặp lại và hình ảnh tuyến ức trên phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực của bệnh nhân nhược cơ 2. Xác định nồng độ và mối liên quan của kháng thể kháng thụ thể acetylcholin với đặc điểm dân số học, thời gian mắc bệnh, nhóm bệnh, biểu hiện lâm sàng, kết quả nghiệm pháp kích thích lặp lại và hình ảnh tuyến ức trên phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực của bệnh nhân nhược cơ

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y PHAN THANH HIẾU NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ KHÁNG THỂ KHÁNG THỤ THỂ ACETYLCHOLIN TRONG BỆNH NHƯỢC CƠ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2016 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhược (Myasthenia gravis) bệnh tự miễn mắc phải trình dẫn truyền thần kinh - liên quan tới tổn thương thụ thể acetylcholin (AChR) khớp thần kinh - Triệu chứng bệnh yếu nhanh mệt gắng sức, biểu giảm nhẹ nghỉ ngơi sử dụng thuốc kháng men cholineterase Các nghiên cứu thực nghiệm chứng minh tình trạng yếu mỏi hậu dẫn truyền hiệu thần kinh - xuất kháng thể kháng lại AChR yếu tố bổ thể màng sau khớp thần kinh - cơ, làm giảm chức AChR Thomas W (Anh) người mô tả lâm sàng bệnh vào năm 1672 với bệnh cảnh biểu triệu chứng yếu mỏi cơ, tiến triển nặng dần ngày kèm theo liệt lưỡi nói to, nói nhiều [25], [31] (trích dẫn từ [69], [77]) Nhược bệnh nặng, người bệnh bị tàn tật tình trạng nhược toàn thân bị tử vong nhược hô hấp kịch phát Đến chế bệnh sinh nhược phần làm sáng tỏ, chẩn đoán sớm gặp nhiều khó khăn biểu lâm sàng giai đoạn đầu bệnh bị che lấp rối loạn thần kinh có ảnh hưởng đến chức vận động tồn tại, phương pháp chẩn đoán bổ trợ có hạn chế định, bệnh thường chẩn đoán giai đoạn muộn với tổn thương màng sau khớp thần kinh - không khả hồi phục, nên tình trạng bệnh phức tạp nặng nề hơn, ảnh hưởng lớn đến kết điều trị [35], [37] Từ vài thập kỷ nay, với phát triển y học đại, lĩnh vực miễn dịch học có tiến rõ rệt, xét nghiệm miễn dịch bước ứng dụng chẩn đoán, tiên lượng đánh giá mức độ nhược [14], giới có nhiều công trình nghiên cứu kháng thể kháng AChR có nghiên cứu nhận định, “tiêu chuẩn vàng” để chẩn đoán xác định bệnh nhược [63], [78] Tuy nhiên, mối liên quan xác nồng độ kháng thể kháng AChR biểu lâm sàng chưa xác định rõ, người ta thấy nồng độ cao nhược nặng cải thiện lâm sàng thường tương ứng với giảm nồng độ kháng thể kháng AChR [91] Việt Nam xét nghiệm chưa ứng dụng rộng rãi việc nghiên cứu chưa đề cập nhiều Do vậy, đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nồng độ kháng thể kháng thụ thể acetylcholin bệnh nhược cơ”, thực với mục tiêu sau: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, kết nghiệm pháp kích thích lặp lại hình ảnh tuyến ức phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực bệnh nhân nhược Xác định nồng độ mối liên quan kháng thể kháng thụ thể acetylcholin với đặc điểm dân số học, thời gian mắc bệnh, nhóm bệnh, biểu lâm sàng, kết nghiệm pháp kích thích lặp lại hình ảnh tuyến ức phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực bệnh nhân nhược CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương dịch tễ học bệnh nhược 1.1.1 Đại cương Nhược rối loạn tự miễn dịch khớp thần kinh - đặc trưng tình trạng yếu mỏi Bệnh có đặc điểm lâm sàng yếu tăng dần trình vận động lặp lặp lại, đặc điểm miễn dịch huyết có kháng thể kháng AChR màng sau khớp thần kinh – cơ, kháng thể ức chế phá hủy AChR làm suy giảm dẫn truyền thần kinh [4], [34], [36], [93] Trong bệnh nhược cơ, tổn thương giảm số lượng AChR màng sau khớp thần kinh - kháng thể kháng AChR (gặp khoảng 85 90% trường hợp) Sự sản xuất kháng thể kháng AChR có mối liên quan với tình trạng bất thường tuyến ức (khoảng 75% trường hợp nhược có bất thường tuyến ức), hậu cuối giảm dẫn truyền thần kinh - vân gây nên bệnh cảnh lâm sàng nhược [34], [72], [108] Trong số BN có kết xét nghiệm âm tính (-) với kháng thể kháng AChR có khoảng 50% có kháng thể kháng vân (Anti-Striated Muscle Antibodies) mà chủ yếu kháng thể kháng thụ thể đặc hiệu (Muscle specific tyrosine kinase - MuSK) hay gặp nhược toàn thể (chủ yếu trẻ em nữ giới trẻ tuổi) Tuy nhiên, sinh lý bệnh bệnh nhược có kháng thể kháng MuSK dương tính (+) chưa hoàn toàn xác định [47], [93] 1.1.2 Dịch tễ học bệnh nhược Nhược bệnh gặp, thống kê dịch tễ học nhược phụ thuộc vào địa điểm thời gian nghiên cứu [69], [74] + Singhal B.S cộng (cs), nghiên cứu Ấn Độ năm 2008, cho kết quả: tuổi khởi phát bệnh TB bệnh nhược 48 tuổi, nam tuổi 53 nữ tuổi 34 [102] + Theo Jacob S cs Anh (2009), nhược bệnh tự miễn mắc phải phổ biến bệnh khớp thần kinh - cơ, tỷ lệ mắc chung khoảng 100 bệnh nhân (BN) / 01 triệu dân; bệnh khởi phát sớm gặp nhiều phụ nữ tuổi 40, khởi phát muộn thường gặp nam giới lớn tuổi [80] + Carr A.S cs năm 2010 (Anh), tổng hợp số nghiên cứu bệnh nhược giới từ năm 1950 đến năm 2007 cho kết quả: bệnh nhược gặp hai giới (nữ mắc nhiều nam, nhiều phụ nữ trẻ tuổi) chủng tộc, tỷ lệ mắc (annual incidence) hàng năm dao động từ 1,7 đến 21,3 trường hợp / 01 triệu dân [66] + Ở Việt Nam, nghiên cứu nhược thực chủ yếu bệnh viện, tác giả nhận xét, bệnh nhược bệnh gặp; tiêu biểu số nghiên cứu như: - Nghiên cứu Phan Chúc Lâm (1982), thống kê 10 năm (từ năm 1970 đến năm1980) tổng hợp 59 trường hợp nhược vào điều trị Bệnh viện Quân y 103 [37]; - Nghiên cứu Mai Văn Viện (2004), năm (từ tháng năm 1997 đến tháng 11 năm 2003) chọn 188 BN nhược vào phẫu thuật tuyến ức Bệnh viện Quân y 103 [57]; - Nghiên cứu Đặng Tiến Hải (2009), năm (từ tháng năm 2008 đến tháng năm 2009) chọn 36 BN nhược điều trị Bệnh viện Quân y 103 [23]; - Nghiên cứu Vũ Anh Nhị cs (2013), thời gian gần năm (từ tháng 01 năm 2010 đến tháng năm 2011) thu thập 52 BN nhược điều trị Bệnh viện Chợ Rẫy Thành phố Hồ Chí Minh lựa chọn làm đối tượng nghiên cứu [45] BN nhược nghiên cứu gặp nhiều phụ nữ mà chủ yếu người trẻ tuổi, BN nam cao tuổi số lượng gặp 1.2 Cấu tạo, chức sinh lý khớp thần kinh - 1.2.1 Cấu trúc khớp thần kinh - Khớp thần kinh - cấu tạo ba phần: màng trước, khe khớp màng sau [8], [30]: + Màng trước: đầu tận sợi trục, nơi myelin, màng dày khoảng 50A0, có nhiều nếp gấp sâu vào bề mặt sợi Trong cúc tận có nhiều túi nhỏ ty lạp thể Trong túi hoá học có chứa chất trung gian hoá học acetylcholin (ACh), túi tương đương khoảng 1000 nguyên tử ACh Khi không co cơ, túi hoá học giải phóng lượng nhỏ ACh tạo “điện cực tiểu mảng tận”, điện không đủ để lan toả dọc màng sợi cơ, gọi “điện nghỉ ngơi” không gây co + Khe khớp thần kinh - cơ: khoảng màng trước màng sau, rộng khoảng 200 - 300 A0, có sợi tơ mảnh nối màng trước màng sau khớp.Trong khe có men phân huỷ chất trung gian hoá học màng trước (các cholinesterase) thành phần khác + Màng sau: màng tế bào biệt hoá, dầy khoảng 50A 0, có nhiều nếp gấp làm tăng bề mặt tiếp xúc với thành phần màng trước có thụ thể nhận cảm chất trung gian hoá học ACh màng trước, đa số AChR nằm đỉnh nếp gấp, đối diện với vị trí giải phóng ACh màng trước Màng sau có men phân huỷ ACh cholinesterase 1.2.2 Cơ chế dẫn truyền kích thích khớp thần kinh - Sự tạo điện kích thích sau khớp thần kinh - (Excitatory post synaptic postential - EPSP) theo chế khớp tế bào thần kinh Ở khớp hưng phấn điện hoạt động lan tới gây khử cực màng trước lượng ACh từ 150 đến 200 túi giải phóng màng trước “bắn” qua khe khớp thần kinh - gắn vào AChR nằm dày đặc chỗ nhô cao nếp nhăn màng sau khớp thần kinh - làm mở rộng kênh vận chuyển ion Na + , K + , Ca + + (chủ yếu Na + ) vào màng sau tạo điện kích thích sau khớp thần kinh - cơ, gây khử cực mảng tận sợi Sự khử cực đủ lớn để phát động điện hoạt động lan tỏa dọc chiều dài sợi - gây co [42], [47] 1.3 Bệnh căn, bệnh sinh miễn dịch học bệnh nhược 1.3.1 Bệnh Nhược bệnh tự miễn kháng thể phong bế Ở BN nhược cơ, hệ thống miễn dịch thể khả phân biệt “lạ - quen” nên có hình thành kháng thể kháng thụ thể dành cho ACh màng sau khớp thần kinh - vân Khi kháng thể kết hợp với thụ thể dành cho ACh, ngăn cản, cạnh tranh vị trí tương tác bình thường (BT) ACh với thụ thể, đồng thời làm tổn thương thụ thể thông qua chế cố định hoạt hóa bổ thể Nếu mật độ AChR bị giảm kháng thể công điện vận động sợi không đạt ngưỡng cho hoạt động lặp lại, dẫn đến hoạt hóa bị ngăn chặn, hậu cuối làm giảm hoạt động co cơ, hay gọi nhược [19], [33], [47], [69] Hình 1.1 Chức AChR bị ngăn chặn * Nguồn: theo Conti-Fine B.M cs (2006) [69] 1.3.2 Bệnh sinh + Quá trình bệnh sinh nhược phức tạp Năm 1976, Lindstrom J M (Hoa Kỳ) cs, công bố kết xét nghiệm kháng thể kháng AChR phương pháp xét nghiệm miễn dịch phóng xạ (Radio Immuno Assay RIA), kháng thể có 87% huyết 71 BN nhược 175 mẫu huyết cá nhân nhược bao gồm người mắc bệnh thần kinh tự miễn khác [91] Sau nhiều công trình nghiên cứu nhận định: kháng thể kháng AChR đóng vai trò quan trọng bệnh sinh nhược [2], [81] + Kháng thể kháng AChR tuần hoàn máu làm suy giảm chức dẫn truyền thần kinh khớp thần kinh - theo chế sau: - Sự gắn kết liên kết chéo kháng thể vào thụ thể gây tổn thương chức kênh ion phân hóa AChR; - Cố định hoạt hóa bổ thể khe khớp thần kinh - cơ; - Phá hủy nếp màng sau sinap qua trung gian bổ thể, làm thay đổi AChR, cản trở việc gắn ACh vào AChR Trong đó, hai chế cuối coi có tác dụng làm giảm mật độ AChR khớp thần kinh - [19], [91] + Sự đáp ứng miễn dịch tự miễn bệnh nhược Tuyến ức coi nguồn gốc phát sinh đáp ứng tự miễn bệnh nhược Sự sản xuất kháng thể kháng AChR các lympho T- helper đặc hiệu với AChR kiểm soát, đó các tế bào T điều hòa có thể tách được từ máu và tuyến ức Có nhiều bằng chứng cho thấy tuyến ức có ảnh hưởng rất lớn bệnh học nhược cơ: - Thứ nhất, 70% BN có tăng sinh nang lympho tuyến ức, được đặc trưng bởi các trung tâm mầm, và tối thiểu 10% có u tuyến ức; - Thứ hai, tuyến ức có các tế bào thượng bì (myoid, hay tế bào dạng cơ) trình diện AChR; - Thứ ba, tuyến ức chứa các lympho B đặc hiệu với AChR và các tương bào tham gia tạo kháng thể kháng AChR Như vậy, tuyến ức chứa tất cả các thành phần cần thiết để bắt đầu và trì một đáp ứng tự miễn chống lại AChR [19], [32], [46], [81], [91] Ngày với phát triển xét nghiệm miễn dịch học, gây mô hình thực nghiệm gây bệnh nhược tiến phương pháp điều trị nhược theo chế miễn dịch đã khẳng định thêm về nguồn gốc bệnh lý miễn dịch tự miễn của bệnh nhược [19], [32], [46], [81], [91] 1.4 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhược 1.4.1 Đặc điểm chung Nhược bệnh tự miễn mắc phải, bệnh hay gặp bệnh khớp thần kinh - [80], [92] + Đặc tính chung lâm sàng yếu nhanh chóng sau vận động gắng sức giảm sau nghỉ ngơi Các không bị liệt tình trạng dễ mệt mỏi cao Khi làm động tác luân phiên mở mắt nhắm mắt hay duỗi co ngón tay số động tác khác vận động trở nên khó khăn sau thực Ngay việc giữ cho mi mắt tư BT khó khăn, mà phải chịu sụp mi (ptosis), thể người bệnh cảm thấy yếu mệt, có khó thở Tuy nhiên, nghỉ ngơi vài phút BN làm lạnh mi triệu chứng sụp mi giảm mất; giả liệt xảy nâng mi mà xuất khác hoạt động gắng sức Các triệu chứng thường gặp bệnh nhược là: sụp mi, nhìn thành hai, mỏi đầu, nói khó, nuốt khó, nhai mỏi, thể yếu mệt, khó thở… tạo nên vẻ mặt ngây dại buồn rầu; đặc trưng có kết hợp với sụp mi mắt hai bên [18], [28], [34], [53] + Biểu yếu thường gặp số định thể Hệ vận nhãn hay gặp nhiều nhất, sụp mi định khoảng 10 80% trường hợp Mức độ yếu chi hay gặp gốc chi, nhị đầu duỗi chung ngón tay Nhược lan rộng thân chi [5] Tóm lại, khu trú chủ yếu rối loạn nhược tương ứng với khu vực phân bố thần kinh dây thần kinh xuất phát từ thân não tuỷ cổ chi phối Tuỳ theo khu vực tổn thương, bệnh nhược biểu dạng thể mắt đơn thuần, thể hành tuỷ hay vùng khác, gặp nhược giới hạn ở chi [5] 1.4.2 Đặc điểm tính chất diễn biến triệu chứng lâm sàng Triệu chứng lâm sàng bật, đặc trưng cho bệnh nhược tình trạng dễ bị mệt mỏi, mệt tăng lên sau hoạt động gắng sức nhẹ dần nghỉ ngơi; tình trạng yếu mỏi vận động theo ý muốn thường thay đổi theo thời gian ngày; triệu chứng giảm vào buổi sáng nặng lên vào cuối ngày, xuất lại sau lần gắng sức [25], [31] Bệnh nặng lên thuyên giảm; thường khởi đầu cách âm thầm, từ từ khó nhận biết, kéo dài vòng vài tuần đến vài tháng mà nguyên nhân rõ ràng Đôi triệu chứng khởi phát sau bệnh nhiễm khuẩn cấp, sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp…Một số trường hợp bệnh khởi phát đột ngột liệt khu trú lan tỏa nhanh toàn thân, có trường hợp bệnh tự khỏi không rõ nguyên nhân [21], [34] Những yếu tố làm cho bệnh nặng lên nhiễm khuẩn, sau phẫu thuật, sang chấn tâm lý, phụ nữ mang thai, sau đẻ, dùng thuốc gây ức chế dẫn truyền thần kinh - như: hợp chất curare - like, thuốc chống loạn nhịp (quinine, quinidine, procainamide), kháng sinh (aminoglicoside, quinolone macrolide), thuốc ức chế bêta, ức chế kênh canxi, thuốc giãn cơ… Dùng thuốc D - penicillamine BN nhược gây nhược phục hồi dừng thuốc…[40], [43] 112 Kết xét nghiệm kháng thể kháng thụ thể acetylcholin máu bệnh nhân nghiên cứu nhóm chứng xét nghiệm hấp phụ miễn dịch liên kết với Enzym cho kết quả: + Nồng độ TB nhóm bệnh: 32,67 ± 20,18 nmol/l; + Nồng độ TB nhóm chứng: 0,37 ± 0,075 nmol/l; + Xét nghiệm có độ nhạy: 91,30%; độ đặc hiệu: 100 %; giá trị tiên đoán dương: 100 %; giá trị tiên đoán âm: 78,94%; + Tỷ lệ kết xét nghiệm (+) nhóm bệnh 91,30%; (+) giả; + Nhóm chứng có kết xét nghiệm (-) 100% Sự khác biệt nồng độ kháng thể kháng AChR nhóm nhược (theo phân loại lâm sàng Osserman) với mức độ lâm sàng, hình ảnh tuyến ức thời gian mắc bệnh ý nghĩa thống kê (với p>0,05) + Nồng độ kháng thể kháng AChR giảm sau lần tách bỏ huyết tương bệnh nhân nhược + Không thấy liên quan kháng thể kháng AChR với đặc điểm dân số học, thể bệnh, mức độ lâm sàng, thời gian mắc bệnh, kết nghiệm pháp KTLL hình ảnh tuyến ức phim chụp CLVT lồng ngực BN nhược Xét nghiệm có giá trị cao chẩn đoán xác định bệnh nhược KHUYẾN NGHỊ Định lượng nồng độ kháng thể kháng AChR máu BN nhược phương pháp ELISA xét nghiệm hữu hiệu, tin cậy, với tỷ lệ (+): 113 91,30 %, độ đặc hiệu: 100% Do vậy, nên triển khai thực xét nghiệm sở điều trị đưa kết định lượng nồng độ kháng thể kháng AChR (+) vào tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh nhược DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 114 Phan Thanh Hiếu, Phan Việt Nga, Nhữ Đình Sơn, Nguyễn Giang Nam, Đỗ Khắc Đại (2014), “Đánh giá nồng độ tự kháng thể kháng thụ cảm thể acetylcholin bệnh nhân nhược cơ”, Tạp chí Y học Việt Nam, 9(1), tr 32 - 35 Phan Thanh Hiếu, Phan Việt Nga, Nhữ Đình Sơn, Nguyễn Giang Nam, Đỗ Khắc Đại (2015), “Đánh giá vai trò xét nghiệm nồng độ tự kháng thể kháng thụ cảm thể acetylcholin chẩn đoán nhược cơ”, Tạp chí Y dược học Quân sự, 40(3), tr 109 - 113 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng việt Tôn Thất Triệu An, Trần Tố Loan (2007), “Bệnh nhược nặng rối loạn liên hệ”, Sổ tay chuyên khoa thần kinh, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 534-538 Vũ Triệu An (1982), “Miễn dịch sinh lý bệnh bệnh nhược tự miễn”, Tuyến ức bệnh nhược cơ, Đại học Y Hà Nội, tr 55-70 Vũ Triệu An (2006), “Điều trị ức chế miễn dịch”, Miễn dịch học, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 370-376 Trần Ngọc Ân (1999), “Bệnh nhược cơ”, Bài giảng bệnh học nội khoa tập II, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 326-334 Vũ Quang Bích (1994), “Bệnh nhược cơ”, lâm sàng thần kinh (dùng cho cao học - sau đại học), Học viện Quân y, Hà Nội, tr 327-337 Bộ môn Giải phẫu - Học viện Quân y (2006), Giải phẫu học ngực bụng (giáo trình giảng dạy sau đại học), Nhà xuất Quân đội Nhân dân, Hà Nội, tr 30-33 Bộ môn Mắt - Học viện Quân y (2007), “Bệnh mi mắt”, Nhãn khoa, Nhà xuất Quân đội Nhân dân, Hà Nội, tr 71-76 Bộ môn Sinh lý - Học viện Quân y (2007), “Chức đơn vị cấu trúc hệ thần kinh trung ương”, Sinh lý học, tập 2, Nhà xuất Quân đội Nhân dân, Hà Nội, tr 183-198 Các môn Nội - Đại học Y Hà Nội (2009), Bệnh học Nội khoa, (Bài giảng dành cho đối tượng sau đại học), Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 195-225, 516-520 10 Thái Khắc Châu (2008), “Chẩn đoán X quang tuyến ức”, Các phương pháp chẩn đoán bổ trợ thần kinh, tái lần thứ hai, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 53-67 11 Thái Khắc Châu (1994), Nghiên cứu chẩn đoán hình ảnh tuyến ức BN nhược phương pháp chụp cắt lớp tuyến tính kết hợp bơm khí trung thất, Luận án phó tiến sĩ khoa học Y dược, Học viện Quân y, Hà Nội 12 Nguyễn Văn Chương (2003), “Bệnh nhược cơ”, Bệnh học Thần kinh, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 381-393 13 Nguyễn Văn Chương (2006), “Khám dây thần kinh sọ não, khám chức vận động, chức cảm giác”, Thực hành lâm sàng thần kinh học tập I: Khám lâm sàng hệ Thần kinh,tái lần thứ nhất, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 28-158 14 Nguyễn Văn Chương (2008), “Phương pháp thăm dò điện sinh lý thần kinh”, Thực hành lâm sàng thần kinh học, tập IV: Chẩn đoán cận lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà nội, tr 155-308 15 Nguyễn Hữu Công (1998), Chẩn đoán điện bệnh lý thần kinh - cơ, Nhà xuất Y học, chi nhánh Thành phố Hồ Chí Minh, tr 126-138 16 Nguyễn Hữu Công, Lê Tự Quốc Tuấn (2010), “Ghi điện sợi đơn độc (Single Fiber Electro Myography – SF EMG)”, Tham khảo thần kinh học, http://www.thankinhhoc.com/sf_emg.htm 17 Đỗ Tất Cường (1996), Hồi sức sau mổ điều trị nhược nặng bệnh nhân nhược cơ, Luận án phó tiến sĩ khoa học Y dược, Học viện Quân y, Hà Nội 18 Lê Quang Cường (2010), “Cấp cứu nhược cấp tính”, Thực hành lâm sàng Thần kinh học, tập V: Điều trị học, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 76-79 19 Nguyễn Đặng Dũng (2011), “Dung nạp miễn dịch bệnh tự miễn”, Miễn dịch học, Nhà xuất Quân đội Nhân dân, Hà Nội, tr 207-223 20 Đại học Y - Dược thành phố Hồ Chí Minh (2005), “ Điện khảo sát dẫn truyền thần kinh ”, Sổ tay lâm sàng Thần kinh học, Nhà xuất Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh, tr 290-291 21 Nguyễn Văn Đăng (2003), “Bệnh nhược cơ”, Thực hành thần kinh bệnh hội chứng thường gặp, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 413-426 22 Lê Văn Đông (2011), “Các tế bào quan miễn dịch”, Miễn dịch học, Nhà xuất Quân đội Nhân dân, Hà Nội, tr 45-48 23 Đặng Tiến Hải (2009), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng test chẩn đoán bệnh nhược cơ, Luận văn thạc sĩ Y học, Học viện Quân y, Hà Nội 24 Dương Văn Hạng, Lê Quang Cường (2008), “Kích thích điện thần kinh”, Các phương pháp chẩn đoán bổ trợ thần kinh, tái lần thứ hai, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 206-225 25 Nguyễn Minh Hiện (2005), “Bệnh nhược cơ”, Thực hành lâm sàng thần kinh học, tập III: Bệnh học Thần kinh, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 349 - 365 26 Nguyễn Minh Hiện (2010), “Điều trị bệnh nhược cơ”, Thực hành lâm sàng thần kinh học, tập V: Điều trị học, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 333 - 337 27 Nguyễn Lê Trung Hiếu (2011), “Chẩn đoán điện bệnh tiếp hợp thần kinh - cơ”, Bệnh nhược cơ, Nhà xuất Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh, tr 66-82 28 Lê Đức Hinh (1994), “Suy nhược cơ”, Thần kinh học trẻ em, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 185-187 29 Học viện Quân y (2002), Phương pháp nghiên cứu y - dược học, Nhà xuất Quân đội Nhân dân, Hà Nộị, tr.87-98 30 Đỗ Xuân Hợp (1978), Giải phẫu ngực, Trường Đại học Quân y, tr 203-205 31 Nguyễn Văn Hùng (2012), “Bệnh nhược cơ”, Bệnh học nội khoa, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 208-214 32 Phạm Mạnh Hùng (1982), “Vai trò tuyến ức đáp ứng miễn dịch”, Tuyến ức bệnh nhược cơ, Đại học Y Hà Nội, tr 18-30 33 Phạm Mạnh Hùng (2011), “Đại cương miễn dịch học”, Miễn dịch học, Nhà xuất Quân đội Nhân dân, Hà Nội, tr 13-25 34 Hoàng Khánh (2009), “Bệnh nhược cơ”, Giáo trình Nội Thần kinh, Nhà xuất Đại học Huế, (tái lần thứ nhất), tr.173-182 35 Klaus V., Gold T R., Hohlfeld R (2004), “Bệnh nhược cơ” (Người dịch: Trần Công Thắng), Thần kinh học lâm sàng, Nhà xuất Y học, chi nhánh Thành phố Hồ Chí Minh, tr 614-629 36 Nguyễn Thị Ngọc Lan (2012), “Bệnh nhược cơ”, Bệnh học xương khớp nội khoa (tái lần thứ hai, có sửa chữa bổ xung), Nhà xuất Giáo dục Việt nam, Hà Nội, tr 311-315 37 Phan Chúc Lâm (1982), “Nhận xét chẩn đoán điều trị bệnh nhược qua 59 trường hợp điều trị Bệnh viện Quân y 103”, Tuyến ức bệnh nhược cơ, Đại học Y Hà Nội, tr 71-80 38 Ngô Văn Hoàng Linh, Mai Văn Viện, Nguyễn Văn Nam (2011), “Kết mổ cắt tuyến ức qua đường cổ phẫu thuật nội soi hỗ trợ điều trị bệnh nhược cơ”, Tạp chí Y dược học Quân sự, 36(3), tr 154-160 39 Lê Văn Long (2003), Đặc điểm lâm sàng sụp mi nhược trước sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến ức, Luận văn tốt nghiệp chuyên khoa cấp II, Học viện Quân y, Hà Nội 40 Nguyễn Thế Luân, Vũ Anh Nhị (2008), “Đặc điểm lâm sàng bệnh nhược yếu tố thúc đẩy nhược cơ: nghiên cứu tiến cứu 54 trường hợp”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chi Minh, 12, tr 285-292 41 Nguyễn Công Minh (2011), Những tiến điều trị bệnh nhược , Nhà xuất Y học - Chi nhánh Thành phố Hồ Chí Minh, tr 198-202 42 Phan Hải Nam, Lê Thanh Hà (2010), “Hóa sinh tổ chức thần kinh”, Hóa sinh y học, (tái lần thứ có sửa chữa bổ xung), Nhà xuất Quân đội Nhân dân, Hà Nội, tr 38-395 43 Vũ Anh Nhị (2011), Bệnh nhược cơ, Nhà xuất Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh, tr 27-44 44 Vũ Anh Nhị, Cao Phi Phong (2011), “Cơn nhược cơ”, Bệnh nhược cơ, Nhà xuất Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh, tr 07-25, 49-56 45 Vũ Anh Nhị, Nguyễn Thị Kim Thành (2013), “Xác định nồng độ kháng thể kháng thụ thể acetylcholin bệnh nhược cơ”, Hội Thần kinh Thành phố Hồ Chí Minh, WWWthankinh.org, 6, tr 57-66 46 Phan Thị Phi Phi, Nguyễn Ngọc Lanh (2006), “Bệnh lý tự miễn”, Miễn dịch học, Nhà xuất bảnY học, Hà Nội, tr 259-276 47 Cao Phi Phong (2011), “Những khái niệm phân loại rối loạn dẫn truyền thần kinh cơ”, Bệnh nhược cơ, Nhà xuất Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh, tr 07-25 48 Phạm Vinh Quang (2010), Phẫu thuật cắt tuyến ức điều trị bệnh nhược cơ, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 7-136 49 Nguyễn Quý Tảo (1982), “Giải phẫu bệnh tuyến ức bệnh nhược cơ”, Tuyến ức bệnh nhược cơ, Đại Học Y Hà Nội, tr 48-54 50 Nguyễn Đức Thiềng (1996), Châm tê kết hợp với thuốc hỗ trợ phẫu thuật cắt bỏ tuyến ức để điều trị bệnh nhược cơ, Luận án phó tiến sĩ khoa học Y dược, Học viện Quân y, Hà Nội 51 Phạm Thiệp, Vũ Ngọc Thúy (2006), Thuốc, biệt dược cách sử dụng, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 528-529 52 Dương Thông (2003), Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết điều trị ngoại khoa u tuyến ức, Luận văn thạc sỹ Y học, Học viện Quân y, Hà Nội 53 Lê Minh Thông (2010), “Bệnh nhược cơ”, Bệnh học thần kinh nhãn khoa, Nhà xuất Y học, chi nhánh Thành phố Hồ Chí Minh, tr 195- 209 54 Lê Văn Tuấn (2011), “Hội chứng nhược Lambert - Eaton”, Bệnh nhược cơ, Nhà xuất Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh, tr 83 - 96 55 Phạm Văn Thức (2009), “Tự kháng nguyên tự kháng thể bệnh lý tự miễn”, Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Nhà xuất Giáo Dục Việt Nam, Hà Nội, tr 147-172 56 Phạm Văn Thức, Vũ Minh Thục (2011), “Bệnh tự miễn”, Bài giảng dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 89-117 57 Mai Văn Viện (2004), Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, X quang mô bệnh học tuyến ức liên quan đến kết điều trị ngoại khoa bệnh nhược cơ, Luận án tiến sĩ Y học, Học viện Quân y, Hà Nội 58 Mai Văn Viện, Phạm Vinh Quang cs (2009), “Giá trị chụp X quang lồng ngực chuẩn chẩn đoán u tuyến ức bệnh nhân nhược cơ”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 13(6), tr 529 - 533 59 Mai Văn Viện, Phạm Vinh Quang cs (2009), “Giá trị chụp cắt lớp vi tính lồng ngực có bơm khí trung thất chẩn đoán u tuyến ức bệnh nhân nhược cơ”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 13(6), tr 500-504 Tiếng Anh 60 Andersen J B., Owe J F., Engeland A., et al (2014), "Total drug treatment and comorbidity in myasthenia gravis: a population-based cohort study", Eur J Neurol, 21(7), pp 948-955 61 Angelini C., Martignago S., Bisciglia M (2013), "New treatments for myasthenia: a focus on antisense oligonucleotides", Journal of Drug 62 Design, Development and Therapy, 7, pp 13-17 Au W L., Asha D., Helen T.T.M (2003), “Myasthenia gravis in 63 Singapore”, Neurological journal of South East Asia, 8, pp 35-40 Aurangzeb S., Tariq M., Irshad M., et al (2009 ), “Relationship between anti-acetylcholin receptor antibody titres and severity of myasthenia gravis”, Journal of Pakistan Medical association, 59(5), 64 pp 289-292 Azhar M S., Amjads M., Tariq M (2010), “Myasthenia Gravis: A Comparison of Clinical Presentation and Diagnostic Tests among different Gender Groups in Pakistan population”, Pakistan Institute of 65 Medical Sciences, 6(4), pp 186-190 Bindu P S., Nirmala M., Patil S A., et al (2008), "Myasthenia gravis and acetylcholin receptor antibodies: a clinico immunological correlative study on South Indian patients", Ann Indian Acad Neurol, 66 11(4), pp 242-244 Carr A S., Cardwell C R., McCarron P O., et al (2010) “A systematic review of population based epidemiological studies in Myasthenia 67 Gravis”, Neurology, BMC, DOI: 10.1186/1471-2377-10-46 Cherian A., Baheti N N., Iype T (2013), "Electrophysiological study in neuromuscular junction disorders", Ann Indian Acad Neurol, 16 (1), 68 pp 34-41 Clarke C E., Shepherd D I., Yuill G M., et al (1991), "Deficiencies in anti-acetylcholin receptor antibody measurement in 69 myasthenia gravis", J Neurol Neurosurg Psychiatry,54(5), pp 454-456 Conti-Fine B M., Milani M., Kaminski H J (2006), "Myasthenia 70 gravis: past, present, and future", J Clin Invest, 116 (11), pp 2843-2854 Costa J., Evangelista T., Conceicao I., et al (2004), "Repetitive nerve stimulation in myasthenia gravis relative sensitivity of different muscles", Clin Neurophysiol, 115 (12), pp 2776-2782 71 Crowther J R (1995), “ELISA Theory and practice”, Methods Mol 72 Biol, 42, pp 131-160 Ferrero B., Aimo G., Pagni R., et al (1997), "Modified and improved anti-acetylcholin receptor (AchR) antibody assay: comparison of analytical and clinical performance with conventional 73 anti-AChR antibody assay", Clin Chem, 43(5), pp 824-831 Gammon D., Scheie H (1937), “Use of Prostigmin as a diagnostic test of myasthenia gravis”, Journal of the American Medical 74 Association,109(6), pp 413-414 Guo J., Dang D., Li H.Z., et al (2014), “Current overview of myasthenia gravis and experience in China”, Neuro immunology and 75 inflammation,1(3), pp 127-130 Heatwole C., Johnson N., Holloway R., et al (2011), “Plasma Exchange vs Intravenous Immunoglobulin for Myasthenia Gravis Crisis: An Acute Hospital Cost Comparison Study”, Journal Clinical 76 Neuromuscul Disease, 13(2), pp 85-94 Heckmann J M., Hansen P., Van T R., et al (2012), "The characteristics of juvenile myasthenia gravis among South Africans", S 77 Afr Med J, 102(6), pp 532-536 Herrmann C Jr (1970), "Myasthenia gravis and the myasthenic 78 syndrome", Calif Med, 113(3), pp 27-36 Hilton J D (2002), “Diagnose myasthenia gravis”, Practical 79 Neurology, 3, pp 173-177 Howard J F Jr (2013), "Electrodiagnosis of disorders of neuromuscular transmission", Phys Med Rehabil Clin N Am, 24(1), 80 pp 169-192 Jacob S., Viegas S., Lashley D., et al (2009), "Myasthenia gravis and other neuromuscular junction disorders", Neurology in practice, 9, 81 pp 364-371 Jailkhani B L., Asthana D., Jaffery N F., et al (1986), "A simplified ELISA for anti-receptor antibodies in myasthenia gravis", Journ Immunol Methods, 86(1), pp 115-118 82 Jaretzki A 3rd., Barohn R J., Ernstoff R M., et al (2000), "Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America", Ann Thorac Surg, 70(1), 83 pp 327-334 Jitpimolmard S., Taimkao S., Chotmongkol V., et al (2006), "Acetylcholin receptor antibody in Thai generalized myasthenia gravis patients", Journal of The Medical Association of Thailand, 89(1), 84 pp 68-71 Kraker de M., Kluin J., Renken N., et al (2005), "CT and myasthenia gravis: correlation between mediastinal imaging and histopathological findings", Interact Cardiovasc Thorac Surg, 4(3), 85 pp 267-271 Lai C H., Tseng H F (2010), "Nationwide population-based epidemiological 86 study of myasthenia gravis in Taiwan", Neuroepidemiology, 35(1), pp 66-71 Larner A J., Thomas D J (2000), “Can myasthenia gravis be diagnosed with the ‘icepack test’? A cautionary note”, Postgrad Med 87 Journal,76, pp 162-163 Lefvert A K., Bergstrom K., Matell G., et al (1978), "Determination of acetylcholin receptor antibody in myasthenia gravis: clinical usefulness and pathogenetic implications", J Neurol 88 Neurosurg Psychiatry, 41(5), pp 394-403 Lequin R M (2005), "Enzyme immunoassay (EIA) / senzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)", The American Association for 89 Clinical Chemistry, 5(12), pp 2415-2418 Li Y., Arora Y., Levin K (2013), "Myasthenia gravis: newer therapies offer sustained improvement", Cleveland Clinic Journal of Medicine, 80(11), pp 711-721 90 Limburg P C., The T H., Hummel T E., et al (1983), "Antiacetylcholin receptor antibodies in myasthenia gravis Part Relation to 91 clinical parameters in 250 patients", J Neurol Sci, 58(3), pp 357-370 Lindstrom J M., Seybold M E., Lennon V A., et al (1976), "Antibody to acetylcholin receptor in myasthenia gravis Prevalence, clinical correlates, and diagnostic value", Neurology, 26(11), pp 1054- 92 1059 Meriggioli M N (2009), "Myasthenia gravis with anti-acetylcholin receptor antibodies", Immune-Mediated Neuromuscular Diseases 26, 93 pp 94-108 Meriggioli M N., Sanders D B (2012), "Muscle autoantibodies in myasthenia gravis: beyond diagnosis?", Expert Rev Clin Immunol, 94 8(5), pp 427-438 Milind J., Kothari D O (2004), “Myasthenia Gravis”, The Journal of 95 the American Osteopathic Association, 104, pp 377-384 Murai H., Masuda M., Utsugisawa K., et al (2014), “Clinical features and treatment status of adult myasthenia gravis in Japan”, 96 Clinical and Experimental Neuroimmunology, 5(1), pp 84-91 Murthy J M., Meena A K., Chowdary G V., et al (2005), "Myasthenic crisis: clinical features, complications and mortality", 97 Neurol India, 53(1), pp 37-40 Nicholas J., Silvestri., Gil I W (2012),“Myasthenia Gravis”, 98 Seminars in Neurology, 32(03), pp 215-226 Osserman K E (1967), “Ocular Myasthenia Gravis”, Investigative 99 Ophthalmology & Visual Science, 6, pp 277-287 Priola A M., Priola S M (2014), "Imaging of thymus in myasthenia gravis: from thymic hyperplasia to thymic tumor", Clin Radiol, 69(5), 100 pp 230-245 Sathasivam S (2014), “Diagnosis and management ofmyasthenia gravis”, Progress in Neurology and Psychiatry,18(1), pp 6-14 101 Shelly S., Agmon L N., Altman A., et al (2011), "Thymoma and 102 autoimmunity", Cellular & Molecular Immunology, 8, pp 199-202 Singhal B S., Bhatia N S., Umesh T., et al (2008), "Myasthenia 103 gravis: a study from India", Neurology India, 56(3), pp 352-355 Skeie G O., Apostolski S., Evoli A., et al (2010), "Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders", 104 European Journal of Neurology, 17(7), pp 893-902 Schneider G C., Toyka K V (2007), “Myasthenia gravis: Pathogenesis and Immunotherapy”, Deutsches Ärzteblatt, 104(7), 105 pp 420-426 Somnier F E (1993), "Clinical implementation of anti-acetylcholin receptor antibodies", Journal Neurol Neurosurg Psychiatry, 56(5), 106 pp 496-504 Teichman B., Greer K C (1948), "Ocular manifestations of myasthenia gravis", Canadian Medical Association Journal , 59(1), 107 pp 55-58 Titulaer M J., Lang B., Verschuuren J J (2011), “Lambert Eaton 108 myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies”, Lancet neurol, 10, pp 1098-1107 Vincent A., Newsom D J (1980), "Anti-acetylcholin receptor antibodies", Journal Neurol Neurosurg Psychiatry, 43(7), pp 590-600 109 Vincent A., Newsom D J (1985), "Acetylcholin receptor antibody as a diagnostic test for myasthenia gravis: results in 153 validated cases and 2967 diagnostic assays", Journal Neurol Neurosurg Psychiatry, 110 83(3), pp 237-238 Vincent A., McConville J., Farrugia M E., et al (2003), "Antibodies in myasthenia gravis and related disorders", New York 111 Academy of Sciences, 998, pp 324-335 Vincent A (2008), "Autoimmune disorders of the neuromuscular junction", Neurol India, 56(3), pp 305-313 112 Wendell L C., Levine J M (2011), "Myasthenic crisis", 113 Neurohospitalist, 1(1), pp 16-22 Xu X H., Zhu L P., Wu J Y., et al (1986), "Acetylcholin receptor antibody in patients with myasthenia gravis", Asian Pacific Journal of 114 Allergy and immunology, 4(2), pp 101-105 Yalow R S., Berson S A (1960), "Immunoassay of endogenous 115 plasma insulin in man", J Clin Invest, 39, pp 1157-1175 Ybarra M I., Kummer A., Frota E R., et al (2011),“Psychiatric disorders in myasthenia gravis”, Arq Neuropsiquiatr, 69(2-A), pp 176-179