PHÂN TÍCH độc TÍNH TRÊN GAN ở BỆNH NHÂN NHIỄM HIV sử DỤNG PHÁC đồ dự PHÒNG LAO BẰNG ISONIAZID tại PHÒNG KHÁM NGOẠI TRÚ

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NGA PHÂN TÍCH ĐỘC TÍNH TRÊN GAN Ở BỆNH NHÂN NHIỄM HIV SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ DỰ PHÒNG LAO BẰNG ISONIAZID TẠI PHÒNG KHÁM NGOẠI

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGA

PHÂN TÍCH ĐỘC TÍNH TRÊN GAN Ở BỆNH NHÂN NHIỄM HIV SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ DỰ PHÒNG LAO BẰNG ISONIAZID TẠI PHÒNG KHÁM NGOẠI TRÚ ĐIỀU TRỊ HIV/AIDS BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2016

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGA

PHÂN TÍCH ĐỘC TÍNH TRÊN GAN Ở BỆNH NHÂN NHIỄM HIV SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ DỰ PHÒNG LAO BẰNG ISONIAZID TẠI PHÒNG KHÁM NGOẠI TRÚ ĐIỀU TRỊ HIV/AIDS, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Lời cám ơn Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người Thầy là TS Vũ Đình Hòa

– giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, người thầy đã tận tình, hướng dẫn, chỉ bảo và động viên tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn tốt nghiệp Thạc sỹ này

Tôi xin chân thành cám ơn TS Đỗ Duy Cường – Phó trưởng khoa

Truyền nhiễm, Bệnh viện Bạch Mai là người thầy đã luôn có những góp ý quý báu và luôn tạo những điều kiện tốt nhất cho tôi hoàn thành luận văn này

Tôi cũng xin chân thành cám ơn PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh –

Giảng viên Bộ môn Dược lực, Phó giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia là người thầy đã luôn nhiệt tình hướng dẫn, đưa ra những lời khuyên quý báu giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này

Tôi cũng xin gửi lời cám ơn đến các thầy cô trong Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội – những người Thầy đã truyền đạt kiến

thức, đưa ra những lời khuyên quý báu và động viên chúng tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn này

Tôi xin cám ơn các thầy cô trong Ban giám hiệu, Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành quá trình học tập

cũng như luận văn tốt nghiệp này

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cám ơn tới gia đình và bạn bè tôi đã luôn ở bên, động viên tôi trong học tập và trong cuộc sống

Tôi xin chân thành cám ơn!

Hà Nội, ngày tháng năm 2016

Học viên

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Dự phòng lao ở người nhiễm HIV 3

1.1.1 Lý do dự phòng lao ở người nhiễm HIV 3

1.1.2 Hiệu quả của phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid ở người nhiễm HIV 4

1.1.3 Hướng dẫn điều trị dự phòng lao ở người nhiễm HIV của WHO và Bộ Y tế Việt Nam 6

1.2 Tổng quan về isoniazid 7

1.2.1 Sơ lược về đặc tính dược lý, dược động học của isoniazid 7

1.2.2 Độc tính trên gan của isoniazid 9

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.2.2 Cỡ mẫu và cách lấy mẫu 20

2.3 Nội dung nghiên cứu 21

2.3.1 Khảo sát đặc điểm độc tính trên gan của bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid 21

2.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến tần suất xuất hiện độc tính trên gan ở

bệnh nhân nhiễm HIV được dự phòng lao bằng isoniazid 21

2.4 Định nghĩa và tiêu chuẩn dùng trong nghiên cứu 22

2.5 Xử lý dữ liệu 24

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27

3.1 Khảo sát đặc điểm độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid 27

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 27

3.1.2 Tình hình điều trị 30

3.1.3 Đặc điểm độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV dùng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid 30

3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến tần suất xuất hiện độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV được dự phòng lao bằng isoniazid 35

3.2.1 Phân tích đơn biến 35

3.2.2 Phân tích đa biến 37

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 43

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 53

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT

3TC Lamivudin

AIDS Acquired Immuno Deficiency Syndrome: Hội chứng suy giảm

miễn dịch mắc phải

ALP Alkaline Phosphatase/Phosphatase kiềm

ALT Alanin Aminotransferase

ART Antiretroviral Therapy: Điều trị kháng retrovirus

CIOMS The Council For International Organizations Of Medical Sciences:

Hiệp hội Tổ chức Quốc tế về Khoa học Y khoa

DILIN Drug Induced Liver Injury Network: Mạng lưới Tổn thương Gan

INH Isonicotinyl Hydrazin/Isoniazid

IPT Isoniazid Preventive Therapy: Điều trị dự phòng lao bằng isoniazid LPV Lopinavir

LTBI Latent Tuberculosis Infection: Nhiễm lao tiềm ẩn NVP Nevirapin

R Ritonavir

TDF Tenofovir

TST Tuberculin Skin Test: Phản ứng trên da với tuberculin WHO World Health Organization: Tổ chức Y tế Thế giới ULN Upper limitted normal: Giới hạn trên bình thường

18

4 1.4 Phân loại mức độ tăng men gan do thuốc của Viện

Ung thƣ Quốc gia Hoa Kỳ

18

5 2.1 Phân loại thể trạng dựa trên chỉ số BMI theo tiêu

chuẩn của WHO

22

6 2.2 Phân loại giai đoạn miễn dịch của bệnh nhân nhiễm

HIV/AIDS

22

7 2.3 Mức độ tăng transaminase theo phân loại của Viện

Ung thƣ Quốc gia Hoa Kỳ

24

8 3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu 27

9 3.2 Đặc điểm dùng thuốc kháng virus của bệnh nhân 28

10 3.3 Tình hình điều trị và lý do tạm dừng điều trị của bệnh

13 3.6 Xử trí và kết quả xử trí khi gặp độc tính trên gan 33

14 3.7

Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng

15 3.8

Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng

DANH MỤC CÁC HÌNH

1 Cơ chế gây độc tính trên gan của isonizid 1.1 12

2

Xác suất gặp độc tính trên gan theo thời gian điều trị

trên bệnh nhân nhiễm HIV được dự phòng lao bằng

isoniazid

3.1

31

3 Biểu đồ biểu diễn của giá trị ALT trước và sau dự

phòng lao của bệnh nhân nhiễm viêm gan C và bệnh

nhân không viêm gan C

3.2 39

4

Biểu đồ biểu diễn của giá trị AST trước và sau dự

phòng lao của bệnh nhân nhiễm viêm gan C và bệnh

nhân không nhiễm viêm gan C

3.3 40

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lao là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong cho người nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (Human Immunodeficiency Virus, HIV) [59] Việt Nam cũng là nước có dịch tễ lao với 8,8 triệu người bệnh lao và 1,4 triệu người tử vong vì bệnh lao năm 2010 [68] Trong hướng dẫn mới nhất về dự phòng lao cho người nhiễm HIV của Bộ Y tế năm 2015 có đưa ra dự phòng bằng isoniazid (Isonicotinyl Hydrazin/Isoniazid, INH) trong 9 tháng với liều

300 mg/ngày Phác đồ này đồng thuận với hướng dẫn của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2011 (World Health Organization, WHO) [1, 61] Phác đồ dự phòng lao bằng INH (Isoniazid Preventive Therapy, IPT) đã chứng minh khả năng làm giảm số trường hợp mắc lao ở người nhiễm HIV đến 62% [59] Mặc dù IPT hiệu quả cao nhưng tác dụng phụ điển hình của INH là có khả năng gây viêm gan cấp tính [52] Độc tính trên gan do INH làm giảm hiệu quả điều trị, đóng góp đáng kể vào sự không tuân thủ, và từ đó gây thất bại điều trị, tái phát hoặc kháng thuốc [34, 58]

Năm 2010, Trung tâm kiểm soát và dự phòng bệnh của Hoa Kỳ (Center for Diseasa of Control and Prevention, CDC) công bố 17 trường hợp tổn thương gan nghiêm trọng (5 trường hợp tử vong, 4 trường hợp phải cấy ghép gan) trong suốt giai đoạn 2004 – 2008 Báo cáo này đã gây lại lo lắng về an toàn của INH [14] Kể từ đó đã có nhiều nghiên cứu về độc tính trên gan liên quan đến IPT trên quần thể bệnh nhân nhiễm HIV nhưng tỷ lệ độc tính trên gan giữa các nghiên cứu cũng khá dao động: Nghiên cứu tại Thái Lan với tỷ

lệ 1,2% trường hợp có độc tính trên gan [36]; nghiên cứu tại Brazil với tỷ lệ 0,008% trường hợp gặp độc tính [25]; nghiên cứu tại Botswana với 1,1% trường hợp độc tính [44] Tuy vậy, chưa có nghiên cứu nào nhằm tìm hiểu đầy đủ về độc tính trên gan của INH trên bệnh nhân nhiễm HIV tại Việt Nam

Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Phân tích độc

2

tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV có sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid tại phòng khám ngoại trú điều trị HIV/AIDS, Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu sau:

1 Khảo sát đặc điểm độc tính trên gan của bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid

2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng lên sự xuất hiện của độc tính trên gan trong quá trình điều trị của bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Dự phòng lao ở người nhiễm HIV

1.1.1 Lý do dự phòng lao ở người nhiễm HIV

Để giảm thiểu gánh nặng do bệnh lao của người nhiễm HIV, WHO đã

đề xuất khởi đầu sớm điều trị kháng retrovirus (antiretroviral therapy, ART) ART cũng được coi là một biện pháp can thiệp dự phòng lao ở người nhiễm HIV, nó giúp giảm đáng kể tỷ lệ lao và nguy cơ tiến triển bệnh lao Mặc dù khởi đầu ART có thể làm giảm tới 80% nguy cơ bệnh lao nhưng sau khi dùng ART, tỷ lệ lao vẫn cao [7] Điều đó cho thấy rằng ngoài ART cần thêm các biện pháp can thiệp khác để dự phòng lao [29]

Báo cáo của WHO năm 2015 ước tính có 9,6 triệu người mắc lao (trong

đó 12% người nhiễm HIV) và 1,5 triệu người chết vì bệnh lao (trong đó 0,4 triệu người nhiễm HIV) Lao và HIV hiện vẫn được coi là nguyên nhân chính

gây tử vong Đồng thời, người nhiễm HIV có nguy cơ mắc lao lớn hơn 26 lần

so với người không nhiễm HIV [65] Chính vì vậy, WHO đã khuyến cáo dự phòng lao cho người nhiễm HIV và giảm thiểu ảnh hưởng của đồng nhiễm lao

và HIV là vấn đề hàng đầu kể từ năm 2004 và triển khai IPT với người nhiễm HIV được đưa vào chương trình hoạt động lao và HIV của WHO [66]

Toàn cầu có 49 quốc gia thực hiện IPT trong đó có Việt Nam Có

933000 người nhiễm HIV được nhận IPT, tăng hơn 600000 so với 2013 Tuy nhiên, việc triển khai IPT vẫn còn thấp 13 trong số 41 nước có gánh nặng lao

và HIV đã cung cấp IPT cho bệnh nhân HIV Nhưng chỉ có 41% người nhiễm HIV mới được nhận dự phòng lao Nam Phi có 1030000 người nhiễm HIV mới mắc thì chỉ có 552000 người được nhận IPT (53%) [65] Đa phần người nhiễm HIV chưa được chẩn đoán lao để nhận dự phòng Việc phát hiện các trường hợp mắc lao và điều trị lao giúp giảm thiểu lây truyền bệnh lao [60], làm giảm nguy cơ mắc bệnh và trì hoãn khả năng tử vong [22, 39] Như vậy

so với nhóm có TST âm tính (RR = 0,89; 95%CI = 0,64 – 1,24) Đồng thời hiệu quả của tất cả các phác đồ tương tự nhau (bất kể loại thuốc, tần suất, thời gian điều trị) Tuy nhiên, trong số các phác đồ điều trị nhiễm lao tiềm ẩn, phác đồ dự phòng bằng INH là một phác đồ được khuyến cáo phổ biến và chỉ

ra hiệu quả và an toàn trên người nhiễm HIV [4]

Các nghiên cứu vẫn tiếp tục được tiến hành để tối ưu hóa phác đồ dự phòng lao Kết quả từ 10 thử nghiệm lâm sàng với 10717 bệnh nhân của Surendra K Sharman và cộng sự cho thấy phác đồ dự phòng bằng rifampicin trong thời gian ngắn hơn không chứng minh được hiệu quả ưu việt so với IPT kéo dài trong 6 tháng Bệnh nhân nhận INH có tỷ lệ hoàn thành điều trị cao hơn và ít biến cố bất lợi hơn so với rifampicin Phác đồ chứa rifampicin kết hợp INH trong thời gian ngắn hơn không thuận tiện bằng IPT Phác đồ rifampicin kết hợp pyrazinamide liên quan đến nhiều biến cố bất lợi hơn Phác đồ rifapentine và INH dùng trong thời gian ngắn hơn có tỷ lệ hoàn thành cao nhưng có nhiều trường hợp dừng điều trị vì nhiều biến cố bất lợi hơn so với IPT [51] Phác đồ 4 tháng với rifampicin có tỷ lệ độc tính thấp hơn đáng

kể so với phác đồ IPT kéo dài trong 9 tháng (tương ứng 0,7% và 3,8%) [41]

5

Thời gian bảo vệ của IPT duy trì trong 18 tháng và cũng có thể kéo dài

ít nhất trong 2,5 năm ở những khu vực có dịch tễ lao cao [30] Theo WHO, tác dụng bảo vệ của IPT giảm dần theo thời gian và có thể kéo dài đến 5 năm [61] Thời gian này còn phụ thuộc vào thời lượng phác đồ, sự tuân thủ của bệnh nhân, mức độ suy giảm miễn dịch Hiệu quả tối đa khi dùng phác đồ 9 tháng [1, 20] nhưng kéo dài thời gian làm giảm tuân thủ của bệnh nhân [53]

INH có một số tác dụng phụ điển hình như mẫn cảm, rối loạn thần kinh ngoại biên, độc tính trên gan, nôn, buồn nôn, khô miệng, thiếu hụt vitamin B6, hạ đường huyết, bí tiểu, hiện tượng đàn ông vú to [45] Trong nghiên cứu

do Molenbogeng X Rangaka và cộng sự tiến hành tại Nam Phi với 1329 người tham gia cho thấy nguy cơ dừng thuốc do độc tính trên gan ở nhóm dùng INH có thể cao hơn nhóm dùng giả dược nhưng sự khác biệt này chưa đạt được mức có ý nghĩa thống kê (RR = 1,9; 95%CI = 0,90 - 4,09) Có thể thấy rằng bản thân người nhiễm HIV dù không dùng IPT đã có nguy cơ gặp độc tính trên gan Molenbogeng X Rangaka và cộng sự cũng cho rằng việc áp dụng IPT cho bệnh nhân đang dùng ART có thể không làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên gan [46] Kết quả nghiên cứu của Zegabriel Tedla và cộng sự cũng cho rằng việc sử dụng thuốc ARV không làm tăng khả năng gặp độc tính trên gan [44] Theo Betina Durovni và cộng sự, áp dụng IPT trên người nhiễm HIV thường có tỷ lệ tuân thủ cao và tỷ lệ biến cố bất lợi thấp [24] Hay nói cách khác kết quả từ các nghiên cứu nêu trên cho thấy IPT an toàn cho bệnh nhân HIV

Mặc dù IPT thể hiện được tính ưu việt về hiệu quả và an toàn nhưng việc áp dụng IPT vẫn còn gây một số lo ngại về khả năng phát sinh vi khuẩn lao kháng thuốc [8] Tuy nhiên, trong hướng dẫn dự phòng lao năm 2011, WHO đã khẳng định IPT không làm tăng nguy cơ kháng thuốc [61] Bên cạnh

đó, kết quả từ nghiên cứu của Clare L Van Halsema và cộng sự cho thấy IPT

1.1.3 Hướng dẫn điều trị dự phòng lao ở người nhiễm HIV của WHO và

Bộ Y tế Việt Nam

Theo Hướng dẫn điều trị dự phòng lao của WHO năm 2011, người

nhiễm HIV cần được sàng lọc lao qua các triệu chứng ho, sốt, giảm cân, ra

mồ hôi trộm Trường hợp bệnh nhân không thể hiện các triệu chứng này thì được áp dụng phác đồ dự phòng lao Nếu bệnh nhân có một hoặc nhiều triệu chứng thì tiếp tục đánh giá lao tiến triển và khi đã loại trừ mắc lao tiến triển thì bệnh nhân được nhận IPT Những đối tượng nhiễm HIV được dùng IPT là người không mắc lao tiến triển và việc dự phòng lao không phụ thuộc vào mức độ suy giảm miễn dịch, tình trạng điều trị ARV, những người đã được điều trị lao trước đó, phụ nữ mang thai và bất kể kết quả phản ứng TST [61] Đối tượng dự phòng lao cho người nhiễm HIV của Bộ Y tế và WHO đồng thuận với nhau [1]

WHO đề xuất phác đồ dự phòng lao bằng INH với mức liều 300 mg/ngày trong ít nhất 6 tháng, riêng với những khu vực có dịch tễ lao cao nên

dự phòng lao ít nhất 36 tháng [61] Bộ Y tế Việt Nam khuyến cáo liều với người lớn là 300mg/ngày dùng hàng ngày và kéo dài trong 9 tháng [1] Hai phác đồ này cho thấy tương đối đồng thuận với nhau

IPT chống chỉ chỉ định đối với các bệnh nhân từng bị dị ứng hoặc không dung nạp với INH (người bệnh đã từng bị sốt, phát ban, viêm gan do điều trị bằng INH trước đây) Cân nhắc trì hoãn dự phòng với các trường hợp

7

sau đây:

 Viêm gan tiến triển, xơ gan, nghiện rượu nặng: người bệnh có các triệu chứng lâm sàng của viêm gan (mệt mỏi, biếng ăn, nước tiểu sẫm màu, đau bụng, nôn, buồn nôn, vàng da) và hoặc có tăng men gan (alanin aminotransferase (ALT) trên 5 lần chỉ số bình thường) Trong trường hợp này, cần cân nhắc trì hoãn IPT đến khi men gan trở về bình thường hoặc xuống dưới ngưỡng 5 lần bình thường

 Rối loạn thần kinh ngoại biên: người bệnh có cảm giác kim chân, tê bì, yếu chi hoặc cảm giác đau bỏng rát ở các chi Với trường hợp này, cần trì hoãn IPT cho đến khi người bệnh được điều trị ổn định [1]

Bệnh nhân được cấp thuốc và đánh giá việc dùng thuốc hàng tháng Nếu bệnh nhân quên dưới 50% tổng số liều thì bổ sung cho đủ 270 liều Nếu bệnh nhân quên trên 50% tổng số liều hoặc bỏ thuốc liên tục trên 2 tháng thì cần áp dụng điều trị lại từ đầu Nếu bệnh nhân có dấu hiệu vàng da, chán ăn, men gan tăng cao thì bệnh nhân nên ngừng thuốc và chuyển đến cơ sở y tế chuyên khoa để điều trị [1]

Bên cạnh phác đồ IPT dùng hàng ngày được áp dụng phổ biến như trên, CDC cũng đề xuất phác đồ thay thế là 2 lần/tuần với liều INH 15 mg/kg (tối

đa 900 mg) và yêu cầu bệnh nhân phải được giám sát trực tiếp (directly observed treatment) [45] Đồng thời trung tâm này cũng đề xuất phác đồ dự phòng lao gồm rifapetine 900mg dùng 1 lần/tuần kết hợp với INH 900mg 1 lần/tuần kéo dài trong 3 tháng và giám sát trực tiếp bệnh nhân, phác đồ này chỉ áp dụng cho bệnh nhân trên 12 tuổi, khỏe mạnh và chưa được điều trị ARV [13]

1.2 Tổng quan về isoniazid

1.2.1 Sơ lược về đặc tính dược lý, dược động học của isoniazid

Đặc tính dược lý

8

INH có thể có tác dụng kìm khuẩn hoặc giệt khuẩn tùy thuộc vào nồng

độ thuốc tại vị trí nhiễm khuẩn và độ nhạy cảm của vi khuẩn Cơ chế tác dụng của INH vẫn còn nhiều tranh cãi Giả thuyết được công nhận rộng rãi hiện nay là thuốc có thể can thiệp vào chuyển hóa protein, acid nucleic, carbonhydrat và chất béo của vi khuẩn Tác động chính của thuốc là ức chế tổng hợp acid mycolic, gây mất lớp acid béo và gián đoạn lớp vỏ của vi khuẩn Và INH chỉ có tác dụng trên vi khuẩn khi chúng trải qua giai đoạn phân bào [45]

Đặc tính được động học

Hấp thu: INH được hấp thu chủ yếu qua đường tiêu hóa và đường tiêm

bắp Nếu thuốc được dùng cùng với thức ăn, tốc độ hấp thu và nồng độ thuốc trong huyết tương bị giảm INH đạt nồng độ đỉnh sau khi uống thuốc từ 1 đến

2 giờ Ngoài ra, người chuyển hóa nhanh có nồng độ thuốc trong huyết tương thấp hơn 20% đến 50% so với người chuyển hóa chậm Cụ thể trong một nghiên cứu trên người lớn khỏe mạnh, sau 6 giờ uống thuốc với liều 9 mg/kg, nồng độ INH của người chuyển hóa chậm là 4,5 mcg/ml và 1 mcg/ml ở người chuyển hóa nhanh [45]

Phân bố: INH được phân bố ở tất cả các mô và dịch của cơ thể Nồng

độ thuốc trong dịch não tủy bằng 90% đến 100% nồng độ thuốc trong huyết tương tại cùng thời điểm INH rất dễ dàng qua nhau thai Và nồng độ thuốc trong sữa mẹ gần tương đương nồng độ thuốc trong huyết tương của người

mẹ [45]

Chuyển hóa: INH bị chuyển hóa ở gan bởi quá trình acetyl hóa và

dehydrazyl hóa Các sản phẩm chính của quá trình này bao gồm acetylisoniazid, acid isonicotinic, monoacetylhydrazin, diacetylhydrazin và isonicotinyl glycin Tốc độ chuyển hóa INH ở mỗi cá nhân là khác nhau và nó phụ thuộc nhiều vào yếu tố di truyền Những người chuyển hóa chậm INH có

9

thể do bị thiếu hụt enzyme N-acetyltransferase Khoảng 50% người da đen và

da trắng thuộc dạng chuyển hóa chậm Người Nhật, Trung Quốc, Alaska là các chủng tốc có tốc độ chuyển hóa INH nhanh Tuy nhiên, chuyển hóa nhanh hay chậm có thể không làm thay đổi hiểu quả điều trị khi dùng thuốc đều đặn

2 – 3 lần/tuần [45]

Thải trừ: với những người có chức năng gan thận bình thường thì thời gian bán thải của INH khoảng từ 1 đến 4 giờ Tuy nhiên, thời gian này có thể kéo dài ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan và bệnh nhân suy thận nghiêm trọng Sau khi dùng INH với mức liều 5 mg/kg, khoảng 75 – 96% thuốc bị thải trừ qua đường nước tiểu ở dạng không đổi và dạng chuyển hóa Một lượng nhỏ thuốc được thải trừ qua nước bọt, đờm và phân [45]

1.2.2 Độc tính trên gan của isoniazid

1.2.2.1 Dịch tễ

INH được bắt đầu sử dụng từ năm 1950 và được coi là một thuốc điều trị lao an toàn [26] Tuy nhiên, vào những năm 1970 và 1980, bắt đầu có những báo cáo về bệnh nhân tử vong do độc tính trên gan của INH [37] Kể từ

đó cho đến nay, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để xác định tỷ lệ, mức độ

và các yếu tố ảnh hưởng đến độc tính trên gan do INH Trong nhiều thập kỷ, INH đã được ghi nhận về khả năng gây tăng men gan ở mức độ nhẹ xảy ra trên khoảng 10 – 20% bệnh nhân được điều trị Các yếu tố nguy cơ quan trọng ảnh hưởng đến tần suất xuất hiện độc tính trên gan là tuổi trên 35, nữ giới, dùng rượu, phụ nữ gốc Mỹ Phi và Tây Ban Nha [28, 37, 43] Theo Shelley R Salpeter, tỷ lệ độc tính trên gan trong dự phòng lao gây ảnh hưởng nghiêm trọng đã có dấu hiệu giảm xuống, điều này có thể do theo dõi độc tính trên lâm sàng đã tốt hơn [47]

Mặc dù hiệu quả của INH đã được công nhận trong nhiều thử nghiệm lâm sàng và trong kết quả của các phân tích meta nhưng báo cáo của CDC

ở các bệnh nhân nhận IPT trong 12 tháng [46] Ngược lại, nghiên cứu tại Brazil lại ghi nhận một tỷ lệ gặp độc tính trên gan rất thấp là 0,008% [25] Như vậy, tỷ lệ gặp độc tính trên gan giữa các nghiên cứu cũng rất dao động và

sự khác biệt này có thể do sự khác biệt về đặc điểm quần thể bệnh nhân và định nghĩa độc tính

1.2.2.2 Triệu chứng của độc tính trên gan do isoniazid

Độc tính trên gan do thuốc thường không có triệu chứng cụ thể Trong hơn 1200 bệnh án của DILIN, triệu chứng nôn chiếm 60% và đau bụng chiếm 42% Việc nhận ra các dấu hiệu khởi đầu của độc tính gan do thuốc là rất

11

quan trọng vì nó giúp đánh giá thời gian tiềm tàng trước khi độc tính tiến triển nặng hơn Khi bệnh nhân đã xuất hiện các triệu chứng cụ thể (như vàng da, ngứa, bệnh não gan, cổ trướng) thì tổn thương đã tiến đến mức độ nặng [33]

Vàng da là một tiên lượng xấu vì nó liên quan đến tỷ lệ tử vong cao [33] Quy tắc của Hy (Hy’s law) được Tiến sỹ Hyman Zymmerman công bố năm 1978 và hiện nay vẫn được Cục Quản lý Dược phẩm Hoa Kỳ (United State Food and Drug Administration) sử dụng Quy tắc này chỉ ra cứ 10 bệnh nhân mắc vàng da do độc tính trên gan do thuốc có 1 bệnh nhân tiến triển suy gan cấp tính Khả năng sống sót của những bệnh nhân suy gan cấp tính thường khá thấp và khoảng 60 – 80% số ca sẽ tử vong nếu không được cấy ghép gan Quy tắc này chỉ ra một trong mười nguy cơ tử vong khi bệnh nhân

có ba triệu chứng sau: (1) tăng ALT hoặc AST (aspartat aminotransferase, AST) lớn hơn ba lần giới hạn trên bình thường; (2) bilirubin tổng tăng trên hai lần giới hạn trên bình thường mà không có bằng chứng do tắc mật (dựa trên chỉ số R) và (3) không có lý do khác chỉ ra tăng men gan và bilirubin do viêm gan virus A, B, C hoặc bệnh gan cấp tính [17]

Độc tính gan do INH thuộc dạng tổn thương tế bào gan cấp tính và men gan có thể trở về bình thường khi dừng INH [33] Các triệu chứng điển hình của độc tính trên gan do INH là mệt mỏi, biếng ăn, nước tiểu sẫm màu, đau bụng, nôn, buồn nôn, vàng da [1] Nghiên cứu của Zegabriel Tedla và cộng sự với 1006 bệnh nhân nhận IPT trong 36 tháng cho thấy 17 bệnh nhân gặp độc tính thì chỉ có 4 bệnh nhân có triệu chứng gồm hai bệnh nhân bị nôn và buồn nôn, một bệnh nhân đau bụng và một người bị vàng da [55]

1.2.2.3 Cơ chế gây độc tính trên gan của isoniazid

Cơ chế gây độc tính trên gan của INH vẫn còn nhiều tranh cãi Giả thuyết được công nhận rộng rãi hiện nay liên quan đến N-acetyltransferase, cytochrom và được minh họa trong hình 1.1 Đầu tiên INH được acetyl hóa

12

thành acetylisoniazid (dưới xúc tác của đa hình đơn NAT 2) Acetylisoniazid tiếp tục được thủy phân thành acetylhydrazine và acid isonicotinic Acetylhydrazine được acetyl hóa tạo diacetylhydrazine (dưới xúc tác của NAT 2) hoặc thủy phân tạo hydrazine (dưới xúc tác của amidase) Một lượng nhỏ INH bị thủy phân trực tiếp bởi amidase tạo acid isonicotinic và hydrazine (người có tốc độ chuyển hóa INH chậm chủ yếu diễn ra theo con đường này)

Do vậy, hydrazine có thể được tạo ra trực tiếp bằng cách thủy phân INH hoặc gián tiếp bằng cách thủy phân acetylhydrazine Hydrazine được biết đến như

là một tác nhân gây độc gan trên động vật Chất này có thể tiếp tục được chuyển đổi bởi các CYP P450 hoặc một cytochrome nào khác mà hiện nay vẫn chưa xác định được Cụ thể CYP 2E1 được ghi nhận là có khả năng gây tăng độc tính trên gan do hydrazine ở chuột [49] Bên cạnh đó acetylhydrazine cũng được biết đến là chất gây độc gan trên động vật Chất chuyển hóa của acetylhydrazine có thể liên kết đồng hóa trị với các đại phân

tử của tế bào như protein gan và từ đó gây hoại tử tế bào gan [45, 62]

diacetyl hydrazine

Hình 1.1 Cơ chế gây độc tính trên gan của INH

13

Một giả thuyết khác về cơ chế gây độc tính trên gan của INH cũng được quan tâm liên quan đến quá trình chuyển hóa của INH Quá trình này hình thành những sản phẩm cộng hóa trị tạo hapten gây đáp ứng miễn dịch và can thiệp vào chuyển hóa chất nội sinh Hơn nữa, INH và chất chuyển hóa của

nó có thể gây tổn thương, rối loạn quá trình oxy hóa, suy giảm hồi phục năng lượng của tế bào ty lạp thể Quá trình này có thể gây tổn thương tế bào gan hàng loạt [11]

1.2.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến tần suất xuất hiện độc tính trên gan do isoniazid

Về ảnh hưởng của giới tính, nữ giới thường được coi là có nguy cơ gặp độc tính trên gan do thuốc cao hơn nam giới [16, 40] Tuy nhiên, nghiên cứu tại Botswana cho thấy tỷ lệ độc tính gan ở nam giới là 5,5% (16/291) và tỷ lệ độc tính gan ở nữ giới là 4,8% (34/715) (HR= 1,17 và 95% CI = 0,64 – 2,11) Kết quả này cho thấy nam giới có thể có nguy cơ gặp độc tính gan cao hơn nữ giới nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê [55]

Về ảnh hưởng của mức liều INH được dùng trong dự phòng lao, theo Duran Francois và cộng sự, mức liều INH được khuyến cáo là 5 mg/kg và không làm tăng nguy cơ độc tính trên gan trong khi mức liều trên 10 mg/kg

có thể liên quan đến nguy cơ cao hơn về độc tính trên gan [23]

Về ảnh hưởng của tuổi, phân tích meta năm 2010 gồm 7 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với 18610 bệnh nhân và 115 ca độc tính trên gan cho thấy nhóm trên 35 tuổi có tỷ lệ gặp độc tính trên gan cao hơn (1,7%) so với nhóm dưới 35 tuổi (0,2%) Khác biệt về tỷ lệ độc tính gan giữa nhóm dưới 35 tuổi và nhóm trên 35 tuổi là có ý nghĩa thống kê nhưng sự khác biệt này quá nhỏ để có thể đưa ra những kết luận rõ ràng trên lâm sàng Vì vậy, Heinke Kunst và cộng sự chỉ kết luận IPT an toàn cho bệnh nhân trên 35 tuổi và chưa

đủ bằng chứng để khẳng định trên 35 tuổi là yếu tố nguy cơ ảnh hưởng tới tần

14

suất xuất hiện độc tính trên gan [38] Kết quả cũng tương tự trong một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ở Nam Phi với 24221 bệnh nhân nhiễm HIV được nhận IPT Trong nghiên cứu này, tỷ lệ nhiễm độc gan ở nhóm dưới 35 tuổi là 0,04% (3/7763) và nhóm trên 35 tuổi là 0,07% (14/16604) Nghiên cứu này cho thấy tuổi, cân nặng, giới tính và phác đồ ART không liên quan đến độc tính trên gan nhưng lại phát hiện ra vai trò của rượu có thể có liên quan [31] Lý do tuổi ảnh hưởng đến độc tính trên gan của INH chưa được rõ ràng

và giả thuyết đưa ra có thể là liên quan đến hệ enzym CYP3A, liên quan đến việc suy giảm chức năng thận của người cao tuổi làm tăng nồng độ những chất chuyển hóa có hoạt tính trong máu và liên quan đến khả năng tăng đáp ứng miễn dịch với chất chuyển hóa [15]

Về ảnh hưởng của rượu, các thử nghiệm lâm sàng tại Nam Phi đã cho thấy đây là một yếu tố nguy cơ tiềm năng và độc lập trong việc dự đoán độc tính trên gan do INH (OR = 3,9 và 95% CI = 1,2 – 12,1) [31] Trong khi đó, nghiên cứu tại Botswana chỉ ra nhóm dùng rượu có thể có nguy cơ gặp độc tính trên gan cao hơn nhóm không dùng rượu nhưng sự khác biệt này không

có ý nghĩa thống kê (HR = 1,13 và 95%CI = 0,64 – 1,99) [55]

Về ảnh hưởng của bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan virus và HIV, mặc

dù một số tác giả cho rằng viêm gan virus có thể không phải là yếu tố nguy cơ ảnh hưởng độc tính trên gan do INH dùng trong phác đồ dự phòng lao [9] nhưng phân tích hồi cứu của Jaime R Ungo và cộng sự cho thấy đồng nhiễm viêm gan C (Hepatitis C Virus, HCV) và HIV làm tăng nguy cơ độc tính trên gan do các thuốc chống lao lên đến 14,4 lần [56] Nghiên cứu tại Hàn quốc năm 2010 cho thấy đồng nhiễm HCV và HIV có thể tăng nguy cơ gặp độc tính trên gan nhưng đồng nhiễm HBV và HIV không ảnh hưởng đến tần suất xuất hiện độc tính [18] Các kết quả này gợi ý vai trò của đồng nhiễm HIV và HCV trong khả năng làm tăng nguy cơ độc tính gặp phải khi áp dụng IPT

15

Về ảnh hưởng của mức CD4 của bệnh nhân trước khi dự phòng lao, người nhiễm HIV với mức CD4 càng thấp càng có nhiều khả năng gặp chức năng gan bất thường [21] Tình trạng viêm gan nặng đột ngột có thể xảy ra ở những bệnh nhân mắc kèm HIV có số lượng CD4 giảm hay ở những bệnh nhân đã khôi phục miễn dịch sau khi điều trị kháng retrovirus hiệu lực cao (highly active antiretroviral therapy, HAART) [63] Điều này có thể giải thích

do suy giảm hệ thống miễn dịch dẫn tới giảm đáp ứng của miễn dịch cơ thể với các chất chuyển hóa gây độc gan của INH [10] Hai nghiên cứu tại Botswana cho thấy nhóm có mức CD4 trước dự phòng lao dưới 200 tế bào/mm3 có nguy cơ gặp độc tính trên gan cao hơn có ý nghĩa so với nhóm có CD4 trên 200 tế bào/mm3 (HR = 2,57 và 95% CI = 1,47 – 4,50; p = 0,001) [44, 55]

1.2.2.5 Phương pháp theo dõi và xác định độc tính trên gan

Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để xác định tỷ lệ gặp độc tính trên gan và phân loại mức độ độc tính Nhưng ngưỡng độc tính và phân loại mức

độ giữa các nghiên cứu cũng khác nhau Đa phần các nghiên cứu định nghĩa độc tính dựa trên triệu chứng và sự thay đổi của giá trị ALT, AST so với giới hạn trên bình thường Một số thang phân loại sử dụng kết hợp ALT, AST, alkaline phosphatase (ALP), bilirubin, thời gian đông máu và triệu chứng

Theo Hiệp hội Tổ chức Quốc tế về Khoa học Y khoa (The Council For International Organizations Of Medical Sciences, CIOMS), độc tính trên gan

do thuốc được ghi nhận có ý nghĩa lâm sàng nếu có một trong các tiêu chí sau [3]:

 Nồng độ ALT huyết thanh cao hơn hoặc bằng năm lần giới hạn trên bình thường

 Nồng độ ALP huyết thanh cao hơn hoặc bằng hai lần giới hạn trên bình thường (đặc biệt khi kết hợp với nồng độ tăng của GGT để loại trừ

16

bệnh lý xương cũng gây tăng ALP)

 Nồng độ ALT huyết thanh lớn hơn hoặc bằng ba lần giới hạn trên bình thường đồng thời nồng độ bilirubin tăng trên hai lần giới hạn trên bình thường

Phân loại mức độ độc tính trên gan do thuốc của CIOMS được thể hiện trong bảng 1.1

Bảng 1.1 Thang phân loại mức độ độc tính trên gan do thuốc của

 Có rối loạn đông máu với INR trên 1,5

 Cổ chướng và/hoặc bệnh não, thời lượng bệnh dưới 26 tuần và không bị xơ gan tiềm ẩn

 Suy giảm các tổ chức khác do độc tính gan do thuốc

Tử vong Tử vong hoặc cấy ghép do độc tính gan do thuốc

Một số chú ý khi sử dụng định nghĩa và phân loại mức độ độc tính trên gan do thuốc của CIOMS [3]:

 Ngưỡng đề xuất trên có thể lấy tại bất kỳ thời điểm nào của biến cố bất lợi được xem xét (thường được xác định bằng giá trị cao nhất)

 Nếu bệnh nhân có men gan bất thường từ trước khi dùng thuốc thì giới hạn trên bình thường được thay bằng giá trị trung bình ban đầu

 AST được thay thế ALT khi không có giá trị ALT và khi đã loại trừ

17

bệnh lý cơ gây tăng AST

 Tăng bilirubin huyết đơn độc, tăng γ-glutamyltransferase đơn độc không được định nghĩa là độc tính trên gan do thuốc

 Một số dạng tổn thương gan đặc biệt là tổn thương ti thể có thể không gây tăng giá trị men gan và bilirubin nhưng nó có thể gây tổn thương

Trung bình

Tăng aminotransferase hoặc ALP huyết thanh hoặc tăng cả hai và bilirubin tổng trên 2,5 mg/dL hoặc rối loạn đông máu (INR trên 1,5) mà không tăng bilirubin huyết

 Kéo dài vàng da và các triệu chứng ngoài 3 tháng

 Dấu hiệu của gan mất bù (INR trên1,5; cổ trướng; bệnh não gan)

Tử vong Tử vong hoặc cấy ghép gan được do độc tính trên gan

Bảng 1.3 Phân loại mức độ tăng men gan do thuốc của Tổ chức các Thử

nghiệm Lâm sàng Hội chứng Suy giảm Miễn dịch Mắc phải

ALT < 1,25 1,25 – 2,5 >2,5 – 5,0 >5,0 – 10,0 >10,0 AST < 1,25 1,25 – 2,5 >2,5 – 5,0 >5,0 – 10,0 >10,0 ALP < 1,25 1,25 – 2,5 >2,5 – 5,0 >5,0 – 10,0 >10,0 GGT < 1,25 1,25 – 2,5 >2,5 – 5,0 >5,0 – 10,0 >10,0 Bilirubin <1,0 >1,0 – 1,5 >1,5 – 2,5 >2,5 – 5,0 >5,0 Trong thang phân loại trên, mức 0 là bình thường, mức 1 là nhẹ, mức 2

là trung bình, mức 3 là nghiêm trọng và mức 4 là đe dọa tính mạng Thang phân loại này thường đánh giá quá cao mức độ tăng men gan nên không phải luôn được sử dụng [64] Một hệ thống phân loại tương tự được phát triển bởi Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (The National Cancer Institute) Phân loại này được thể hiện trong bảng 1.4 [12]

Bảng 1.4 Phân loại mức độ tăng men gan do thuốc của Viện Ung thư

Quốc gia Hoa Kỳ

ALT 1,0 – 3,0 >3,0 – 5,0 >5,0 – 20,0 >20,0 AST 1,0 – 3,0 >3,0 – 5,0 >5,0 – 20,0 >20,0 ALP 1,0 – 2,5 >2,5 – 5,0 >5,0 – 20,0 >20,0 GGT 1,0 – 2,5 >2,5 – 5,0 >5,0 – 20,0 >20,0 Bilirubin 1,0 – 1,5 >1,5 – 3,0 >3,0 – 10,0 >10,0

19

Các nghiên cứu đánh giá độc tính trên gan do INH ở bệnh nhân HIV được dự phòng lao đa số dựa vào ALT, AST và triệu chứng lâm sàng Ngưỡng xác định độc tính của các nghiên cứu cũng khác nhau Một số tài liệu cho rằng độc tính trên gan xảy ra khi AST hoặc ALT cao trên 5 lần giới hạn trên bình thường dù có triệu chứng hay không [5, 9, 44, 48, 54, 55] Trong khi

đó, một số nghiên cứu khác lại ghi nhận độc tính trên gan khi ALT hoặc AST cao trên 5 lần giới hạn trên bình thường hoặc cao trên 3 lần giới hạn trên bình thường kết hợp thêm triệu chứng (chán ăn, nôn, buồn nôn, nước tiểu sẫm màu, vàng da) [9, 19] Tương tự, một số tác giả lại chọn các tiêu chuẩn khác như ngưỡng AST trên 5 lần giới hạn trên bình thường [27] hoặc AST cao trên

5 lần giới hạn trên bình thường kết hợp thêm triệu chứng và dấu hiệu, triệu chứng mất đi khi ngừng thuốc [43]

WHO đề xuất việc theo dõi điều trị dự phòng lao nhằm đảm bảo bệnh nhân không tiếp tục dự phòng lao khi đã có các dấu hiệu của bệnh lao hoặc có

sự tiến triển của độc tính Người nhiễm HIV và nhận IPT nên được theo dõi đều đặn dựa trên bối cảnh của từng quốc gia và từng địa phương [61] Theo

Bộ Y tế, việc theo dõi bệnh nhân nhận IPT nên tiến hành hàng tháng và trì hoãn điều trị dự phòng lao cho người bệnh có triệu chứng lâm sàng của viêm gan (mệt mỏi, biếng ăn, nước tiểu sẫm màu, đau bụng, nôn, buồn nôn, vàng da) và/hoặc có tăng men gan (ALT trên 5 lần chỉ số bình thường) Trì hoãn IPT cho đến khi men gan trở về bình thường hoặc dưới 5 lần chỉ số bình thường [1]

Tiêu chuẩn lựa chọn

 Bệnh nhân nhiễm HIV trên 18 tuổi được điều trị dự phòng lao ban đầu tại phòng khám

 Bệnh nhân được nhận IPT từ ngày 01/05/2014 đến 31/12/2014 nhằm đảm bảo bệnh nhân trong nghiên cứu có ít nhất 9 tháng theo dõi

Tiêu chuẩn loại trừ

 Bệnh nhân không có xét nghiệm men gan trong vòng 90 ngày tại thời điểm trước khi bắt đầu dự phòng lao

 Bệnh nhân có xét nghiệm men gan tại thời điểm trước khi dự phòng lao lớn hơn ba lần giới hạn trên bình thường

 Bệnh nhân không có xét nghiệm men gan trong khi dự phòng lao

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp hồi cứu mô tả theo dõi bệnh nhân dọc thời gian

2.2.2 Cỡ mẫu và cách lấy mẫu

Cỡ mẫu

Cỡ mẫu của nghiên cứu là toàn bộ bệnh án của các bệnh nhân nhiễm HIV được nhận IPT tại phòng khám ngoại trú điều trị HIV/AIDS, khoa Truyền Nhiễm, bệnh viện Bạch Mai từ ngày 01/05/2014 đến 31/12/2014 thỏa

mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ nêu trên

Cách lấy mẫu

21

Toàn bộ bệnh án của bệnh nhân nhiễm HIV đặt tại kho bệnh án của phòng khám được rà soát để lấy bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ nêu trên và thông tin từ bệnh án được ghi nhận vào mẫu phiếu được thiết kế sẵn (Phụ lục 1)

2.3 Nội dung nghiên cứu

2.3.1 Khảo sát đặc điểm độc tính trên gan của bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid

Các thông tin về đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm về phác đồ điều trị, tình hình theo dõi điều trị và đặc điểm độc tính trên gan được ghi nhận gồm có:

 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu: tuổi, giới, BMI, giai đoạn lâm sàng, giai đoạn miễn dịch, bệnh mắc kèm, sử dụng ART trước dự phòng lao, sử dụng ART sau dự phòng lao, không dùng ART trong quá trình theo dõi, các loại phác đồ ART được dùng trước dự phòng lao, sử dụng đồng thời thuốc có khả năng gây độc trên gan, thời gian theo dõi của bệnh nhân

 Tình hình điều trị: tỷ lệ bệnh nhân duy trì điều trị, tỷ lệ bệnh nhân tạm dừng điều trị Nếu bệnh nhân tạm dừng điều trị sẽ được mô tả lý do tạm dừng điều trị bao gồm: gặp biến cố bất lợi, tuân thủ kém, bệnh nhân mắc lao

 Đặc điểm độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV dùng phác đồ dự phòng lao: tỷ lệ bệnh nhân gặp độc tính trên gan, thời gian trung bình ghi nhận độc tính trên gan, tỷ lệ ghi nhận độc tính trên gan theo các khoảng thời gian theo dõi, xác suất gặp độc tính trên gan theo thời gian điều trị, mức độ tăng men gan của bệnh nhân sau dự phòng lao, xử trí, khả năng hồi phục của bệnh nhân sau khi gặp độc tính gan

2.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến tần suất xuất hiện độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV được dự phòng lao bằng isoniazid

22

Các yếu tố được đưa vào phân tích ảnh hưởng là những yếu tố đã được

các nghiên cứu trước đó cho thấy có liên quan đến sự xuất hiện độc tính trên

gan do IPT Các yếu tố này bao gồm: tuổi, giới, BMI, CD4 ban đầu, AST ban

đầu, ALT ban đầu, tình trạng đồng nhiễm viêm gan B, viêm gan C, thời điểm

khởi đầu dùng ART, các thuốc trong phác đồ gồm nevirapine, efavizen,

lopinavir/ritonavir và các thuốc dùng kèm có khả năng gây độc cho gan

2.4 Định nghĩa và tiêu chuẩn dùng trong nghiên cứu

 Chỉ số khối cơ thể (BMI)

BMI là chỉ số đánh giá thể trạng được tính bằng công thức [67]:

BMI = (Cân nặng) / (Chiều cao)2 (kg/m2)

Bảng 2.1 Phân loại thể trạng theo chỉ số BMI dành cho người châu Á

 Phân loại giai đoạn miễn dịch

Giai đoạn miễn dịch được phân loại dựa trên số lượng tế bào CD4 theo

Hướng dẫn điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế năm 2009 [2]

Bảng 2.2 Phân loại giai đoạn miễn dịch của bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS

23

 Thuốc có khả năng gây độc cho gan

Nghiên cứu tiến hành rà soát khả năng gây độc tính trên gan của tất cả các thuốc bệnh nhân đã dùng trong 2 tháng trước dự phòng lao Các thuốc có khả năng gây độc tính trên gan được ghi nhận trong y văn bao gồm efavizenz, abacavir, nevirapin, lamivudin, zidovudin, emtricitabin, tenofovir, lopinavir/ritonavir, amoxicillin-acid clavulanic, azithromycin, trimethroprim-sulfamethoxazol, ciprofloxacin, levofloxacin, fluconazol, itraconazol, simvastatin, paracetamol, diclofenac [35]

 Thời gian theo dõi bệnh nhân

Thời gian theo dõi bệnh nhân được tính từ lúc bắt đầu điều trị đến 31/09/2015 Với bệnh nhân tử vong, chuyển đi, bỏ trị thì thời gian theo dõi tính từ lúc lúc bắt đầu điều trị IPT đến thời điểm bệnh nhân tử vong, chuyển

đi hoặc bỏ trị

 Độc tính trên gan do thuốc

Tiêu chuẩn được dùng để đánh giá độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV được dự phòng lao bằng INH là: (1) AST hoặc ALT tăng trên ba lần giới hạn trên bình thường kết hợp thêm triệu chứng lâm sàng (chán ăn, nôn, buồn nôn, nước tiểu sẫm màu, vàng da); (2) AST hoặc ALT tăng trên 5 lần giới hạn trên bình thường có hoặc không kết hợp thêm triệu chứng lâm sàng Tiêu chuẩn này được xây dựng căn cứ vào dữ liệu của nhiều nghiên cứu trước đây

đã tiến hành trên thế giới Mức độ tăng của enzyme nào lớn hơn sẽ được dùng

để định nghĩa độc tính [9, 19, 43]

 Mức độ tăng men gan của bệnh nhân

Mức độ tăng men gan của bệnh nhân chỉ xét mức tăng ALT hoặc AST

vì số liệu thực tế thu được của tất cả bệnh nhân hầu hết là AST và ALT Phân loại mức độ tăng men gan dựa trên tiêu chuẩn thuật ngữ chung về biến cố (The common terminology criterie for adverse events) của Viện Ung thư

24

Quốc gia Hoa Kỳ (The National Cancer Institute) Một trong hai giá trị AST

và ALT, giá trị nào cao hơn thì mức độ phân theo giá trị đó Theo phân loại này, mức độ tăng men gan được chia thành 4 mức độ như bảng 2.3 Trong đó, mức độ 1 tương đương mức nhẹ, mức độ 2 tương đương mức tăng trung bình,

3 và 4 tương đương mức độ nặng [12]

Bảng 2.3 Mức độ tăng transaminase theo phân loại của Viện Ung thư

Quốc gia Hoa Kỳ

+ Biến không liên tục được mô tả bằng tỷ lệ của từng nhóm

+ Xác suất gặp độc tính trên gan theo thời gian điều trị được ước tính theo phương pháp Kaplan Meier

25

 Phân tích hồi quy Cox để đánh giá các yếu tố ảnh hưởng tần suất xuất

hiện độc tính trên gan

Các yếu tố liên quan đến tần suất xuất hiện độc tính trên gan được đánh giá thông qua tỷ số rủi ro (Hazard Ratio) trong mô hình hồi quy Cox

+ Phân tích đơn biến: từng biến số được đưa vào mô hình hồi quy Cox trong mô hình đơn biến để dự đoán khả năng gặp độc tính trên gan

+ Phân tích đa biến: tiến hành qua 2 bước

Bước 1: mối tương quan giữa các cặp biến độc lập được đánh giá dựa vào các kiểm định thống kê như sau: biến liên tục – biến liên tục dùng kiểm định Pearson correlation; biến liên tục – biến nhị phân dùng kiểm định t-student; biến nhị phân – biến nhị phân dùng kiểm định Chi square Nếu p < 0,05 nghĩa là cặp biến đó tương quan với nhau thì nghiên cứu cân nhắc chọn một trong hai biến để đưa vào phân tích đa biến Bên cạnh đó, tập hợp các biến trong mô hình được kiểm tra tính đa cộng tuyến và được đánh giá bằng chỉ số lạm phát phương sai (variance inflation factor, VIF) Nếu VIF > 10 thì biến đó có thể liên quan với các biến còn lại trong mô hình Các biến này sẽ được cân nhắc loại khỏi mô hình [42]

Bước 2: đưa các biến độc lập vào phân tích đa biến theo mô hình hồi quy Cox

và sao đó tìm kiếm mô hình dự đoán tối ưu theo phương pháp Stepwise Backward Mô hình thể hiện sự ảnh hưởng của biến độc lập lên biến phụ thuộc được thể hiện bằng phương trình:

Trong đó:

h(t): hàm số rủi ro (hazard function) ước lượng theo thời gian

λ(t): hàm số rủi ro trung bình trong quần thể

β

1, β2…βn: hệ số ảnh hưởng liên quan đến mỗi biến x

ε: sai số ngẫu nhiên

26

Phương pháp Stepwise Backward sẽ loại dần từng biến ra khỏi mô hình với ngưỡng loại khỏi mô hình là p = 0,1 Ngưỡng ý nghĩa thống kê được lựa chọn là 0,05

27

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Khảo sát đặc điểm độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Có 990 bệnh án của bệnh nhân được nhận IPT tại phòng khám Trong

đó, 1 bệnh nhân dưới 18 tuổi, 77 bệnh nhân được dự phòng lao sau 31/12/2014, 14 bệnh nhân không có xét nghiệm men gan trước dự phòng lao,

19 bệnh nhân không có xét nghiệm men gan trong khi dự phòng lao, 46 bệnh nhân có men gan trước dự phòng lao tăng trên ba lần giới hạn trên bình thường Như vậy, có 157 bệnh án bị loại khỏi nghiên cứu và 833 bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn được thu thập thông tin vào mẫu phiếu thống phất (phụ lục 1)

Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu bao gồm tuổi, giới, BMI, giai đoạn lâm sàng, giai đoạn miễn dịch, bệnh mắc kèm được tóm tắt trong bảng 3.1 Về phân bố giới tính nam và nữ cho thấy có sự chênh lệch với

tỷ lệ nam/nữ là 1,39 Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

là 36,7 tuổi trong đó nhóm dưới 50 tuổi chiếm đa số (91,8%) Có 75,7% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có chỉ số BMI ở mức bình thường, số còn lại tập trung vào nhóm có BMI thấp (17,9%) và nhóm BMI cao (6,4%)

Tại thời điểm ban đầu, đa số bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng 1 (98,0%)

và chỉ có 2% bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng khác Đa phần bệnh nhân có suy giảm miễn dịch (81,4%) và một số ít bệnh nhân còn ở giai đoạn miễn dịch bình thường (18,6%)

Đa số bệnh nhân có bệnh mắc kèm chủ yếu là viêm gan virus trong đó

có 28,8% bệnh nhân viêm gan C; 8,0% bệnh nhân viêm gan B và 5,3% bệnh nhân có đồng nhiễm cả viêm gan B và viêm gan C Một số bệnh lý mắc kèm được ghi nhận ít gặp hơn như xơ gan (0,2%), tăng huyết áp (0,4%), đái tháo đường (0,6%) và rối loạn mỡ máu (0,6%)

29

Đặc điểm dùng thuốc kháng virus của bệnh nhân bao gồm tỷ lệ bệnh nhân được điều trị bằng ARV trước và sau dự phòng lao, tỷ lệ bệnh nhân không dùng ARV trong toàn bộ quá trình theo dõi, tỷ lệ các phác đồ ART được dùng, tỷ lệ bệnh nhân dùng kèm các thuốc độc với gan, thời gian theo dõi của bệnh nhân Các đặc điểm này được mô tả trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm dùng thuốc kháng virus của bệnh nhân

Bệnh nhân có ART trước IPT (n=833) 746 (89,6)

Bệnh nhân không có ART trong khi theo dõi (n=833) 74 (8,8)

Bệnh nhân dùng thuốc có khả năng gây độc cho gan

trong hai tháng trước khi dự phòng lao (n=833)

767 (92,1)

Thời gian theo dõi bệnh nhâna (tuần) (n=833) 65,7(63,9 – 67,9)

a:Trung vị (khoảng tứ phân vị - IQR)

Bệnh nhân đã được điều trị thuốc ARV trước khi dự phòng lao chiếm

đa số với tỉ lệ 89,6%, 1,6% bệnh nhân có chỉ định dùng ARV sau dự phòng lao và 8,8% bệnh nhân còn lại không dùng ARV trong suốt quá trình theo dõi

30

Phác đồ chứa TDF/3TC/EFV là phác đồ dùng nhiều nhất (56,3%), sau đó là các phác đồ chứa AZT/3TC/NVP và AZT/3TC/EFV với tỉ lệ tương ứng là 20,5% và 10,9%) Có 90,6% bệnh nhân dùng kèm các thuốc có khả năng gây độc cho gan trước khi dự phòng lao Trung vị thời gian theo dõi bệnh nhân là 65,7 tuần

3.1.2 Tình hình điều trị

Đặc điểm tình hình điều trị của bệnh nhân bao gồm tỷ lệ bệnh nhân duy trì điều trị, tỷ lệ bệnh nhân tạm dừng điều trị Nếu bệnh nhân tạm dừng điều trị được mô tả lý do tạm dừng điều trị bao gồm: gặp biến cố bất lợi, tuân thủ kém, bệnh nhân mắc lao trong nghiên cứu được mô tả trong bảng 3.3

Bảng 3.3 Tình hình điều trị và lý do tạm dừng điều trị của bệnh nhân

Có 88,7% bệnh nhân trong nghiên cứu được duy trì điều trị dự phòng lao và 11,3% bệnh nhân dừng điều trị Lý do phổ biến khiến dừng điều trị là

do gặp biến cố bất lợi (75,5%); bệnh nhân tự ý bỏ thuốc (5,3%) và bệnh nhân

bị thất bại điều trị do mắc lao (7,4%) Ngoài ra, bệnh nhân dừng thuốc không

rõ lý do chiếm 11,8% và không có bệnh nhân dừng điều trị do tử vong

3.1.3 Đặc điểm độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV dùng phác đồ

dự phòng lao bằng isoniazid