Phân tích độc tính trên thận liên quan tenofovir trên bệnh nhân sừ dụng arv tại phòng khám ngoại trú, Bệnh viện Bạch Mai

Mục tiêu: Nghiên cứu này nhằm đánh già tần suất xuất hiện độc tính và các yếu tổ liên quan tới nguy cơ gặp độc tính trên thận liên quan tới TDF ờ những bệnh nhân đang theo dõi điều trị[r]

(1)

PHÂN TÍCH ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN LIÊN QUAN TENOFOVIR TRÊN

BỆNH NHÂN Sừ DỤNG ARV TẠI PHÒNG KHÁM

NGOẠI TRÚ, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Nguyễn Tiến Pháp íp irợ c sĩ, Trường Đ ại h ọ c D ược Hà Nội), Trần Thị Ngân Hà (Dược sĩ, Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Trường Đ ại h ọ c Dược Hà Nội), Vũ Đ ỉnh Hòa (Giàng viên, B ộ m ôn Dược lâm sàng, Trường Đ ại Học D ược Hà Nọi) Ths Võ Thị Thu Thủy (Trung iâm DI&ADR Quốc gia, Trường Đ ại học Dược Hà N ộ ii TS Đo Duy Cường (Khoa truyền nhiễm, Bệnh viện Bạch Mai) TÓM TÂT

Đặt vẩn đề: Tenofovir (TDF) thức nằm phác đồ ưu tiên điều trị cho bệnh nhân HIV/AIDS theo quyết định Bộ Y tế từ năm 2011 Một số tác dụng phụ TDF ghi nhận nồi bật độc tinh thận Tuy nhiên nghiên cứu độc tính thận liên quan tới TDF quần thề bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS Việt Nam khả hẹn chế.

Mục tiêu: Nghiên cứu nhằm đánh già tần suất xuất độc tính yếu tổ liên quan tới nguy gặp độc tính thận liên quan tới TDF bệnh nhân theo dõi điều trị thuốc AR V Phòng khâm ngoại trú, Bệnh viện Bạch Mai.

Phuưng pháp đối tượng nghiên cứu: Phương pháp hồi cứu có kết hợp theo dõi dọc, dựa thơng tin có bệnh ấn ngooại trú Độc tính thận đuực xác định giá trị múc lọc cầu thận tính tốn dựa nồng ổộ creatinin huyểt bệnh nhấn theo công thức Cockroft-Gauit lần tái khốm giàm 25% so mức ban đầu Câc yếu tố khác bệnh nhân đuực đưa vào phân tích nhằm tìm hiểu yếu tố liên quan tới tần suất xuết biển cố độc tính thận.

Kết quả: Tỷ lệ bệnh nhân xuất độc tính thận 20,4% Cắc yếu tố liên quan tới nguy xuất hiện độc tính gồm: số khối thề (BMI), mức lọc cầu thận ban đầu, lượng hemoglobin huyết ịnĩớ c bắt đầu điều trị tuồi cùa bệnh nhân.

> Kết luận: Tỷ lệ xuất độc tỉnh thận bệnh nhân liên quan tới sử dụng TDF íương đố/ cao, nhiên

hầu hết biến cố mú€ nhẹ trung bình Các yếu tổ Hên quan tới nguy xuất đọc tỉnh đa xác định, càc biện phấp theo dõi giàm sât bệnh nhân có nguy cao cần thiết.

Từ khóa: Tenofovir.

SUMMARY

RENAL TOXICITY IN ASSOCIATION WITH TENOFOVIR ON PATIENTS TREATED WITH ARV AT BACH MAI OUTPATIENT CLINIC

Nguyen Tien Phap (Pharmacist, Hanoi University of Pharmacy), Tran Thi Ngan Ha (Pharmacist, National ĐI & ADR Centre), Vu Dinh Hoa (Department of Clinical Pharmacy, Hanoi University of Pharmacy)

Prof Vo Thi Thu Thuy (National Dl & ADR Centre), Dr Do Duy Cuong (Department of Infectious Diseases, Bach Mai Hospital)

Introduction: Tenofovir (TDF) is a nucleoside reverse transcriptase inhibitor, which is widely used in prioritized regimen for treating HIV-infected patients in Vietnam as recommended by Vietnam MoH in 2011 However, several side-effects caused by TDF were documented, especially the renal toxicity was identified by reducing serumal creatinin clearance Data on renal toxicity caused by TDF in HIV positive Vietnamese population is lim ited This study was aimed to evaluate the prevalence o f renal toxicity and factors associated with TDF in HIV- infected patients who have been treated with TDF-regimen at Bach Mai HIV outpatient clinic.

Methods: Retrospective cohort study Data were collected from outpatient medical records Adult patients treated by TDF-regimens from Nov 2011 to 30 Jun 2014 Renal toxicity was defined as Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) calculated by Cockroft-Gault equation basing on serumai creatinin was decreased by more than 25% comparing to those eGRF at baseline (before TDF-regimen was started) Risk factors such as age, sex, weight, BMI, were analysed by single and multiple regression analysis.

Results: Prevalence o f renal toxicity was 20.4% By single and multiple analysis, the risk factors associated with renal toxicity were baseline BMI, eGFR baseline, hemoglobin, age.

Conclusions: Renal toxicity associated to TDF was high, however it is at mild severity Risk factors for renal toxicity associated with TDF were defined therefore it is necessary to monitor closely renal toxicity in patients who have such risk factors.

Keyw ords: Tenofovir ■

Đ Ặ T V Ắ N Đ Ề V À M Ụ C T IÊ U zidovudin, Tháng 11/2011 Bộ Y tế có ổịnh Năm 2010, tổ chức Y tế thể giới (WHO) có số 4139/QĐ-BYT khuyến cáo dần khổng sử dụng stavudi-thay đồi sử dụng phác đồ thuốc kháng retrovirus, n (d4T) thay phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV khuyến cáo ỉhay stavudìn tenofovir (TDF) cho bệnh nhân đieu trị vồ bệnh nhân điều

(2)

-trị lần đầu làm tăng rõ rệỉ số lượng bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa TDF ỉhời gian gần Độc tính điển hỉnh quan tâm đánh giá nhiều củạ TDF ỉà độc tính thận Tuy vậy, nghiên cứu nhằm tim hiểu độc tính TDF quần ỉhề bệnh nhân nhiễm HIV/AÍDS Việt Nam hạn chế so với quần thể người bệnh da ỉrắng da đen [5] [

6

ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN u

Đ ối tượng nghiên u : Toàn bệnh nhân

chẩn đoán xác định nhiễm HIV/AIDS điều trị ban đầu chuyến đổi sang phác đồ chứa TDF Phòng khám ngoại trú, Khoa truyền nhiễm, Bệnh viện Bạch Mai Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS người lởn (> 18 tuổi) điều trị ban đầu chuyển đổi sang phác đồ chưa TDF từ ngày 2/11/2011 đến hết ngày 30/06/2014 Tiêu chuần loại

trừ bệnh nhân phụ nữ có thai trước q

trình theo dõi, bệnh nhân khơng có xét nghiệm creatinin huyết vịng 90 ngày trước bắt đầu điều ỉrị phác đồ chứa TDF, bệnh nhân khơng có xét nghiệm crèatinin huyết ỉhanh sail bắt đầu sư dụng phác đồ chứa TDF tính đến hết ngày 31/12/2014 bệnh nhân có thời gian ỉheo dõi

6

Phương pháp nghiên u : Nghiên cứu tiến

hành theo phương pháp mô tả cắt ngang không can thiệp, két hợp theo dõi dọc bệnh nhân thong qua ghi nhận thông tin từ bệnh ẩn vao mẫu phiếu thu thạp thơng tin Chỉ íỉêu nghiên cứu gồm:

• Đặc điểm bệnh nhân: tuổi, giới tính, phác đồ sử

dụng, giai đoạn lâm sàng, giai đoạn miễn dịch, số BMi, cân nặng trung bỉnh Tỉnh trạng tri điều trị bệnh nhân Các thông tin bệnh mắc kèm viêm gan virus c viêm gan virus B

• Đặc điểm biển cố bất lợi thận: Tỷ lệ xuất biến cố bất lợi* xác suất gặp biến cố bất lợi theo thời gian, mức độ nghiêm trọng biến cố phân loại theo thang RIFL [3] Trong đó, biến cố bất lợi thận ghi nhận mức độ lọc cầu ỉhận (eGFR) giảm 25% so với eGFR trướcìúc bắt đấu điều trị [2],[

8

m l \ [ 140—7'ỉíốỉ (uăm )x 77iế Lron g ( k g ) x1,23

eGFR (-7H = — - umol x °-85 N 1' nữ]

p h t N ò n q dộ c r e a t í n i n h u y c t t h a n h ậ - Ỵ - )

® Xác định yếu tố ảnh hưởng tới tần suất xuất độc tỉnh thận bệnh nhan HIV có sử dụng phác đồ chứa TDF phịng khám Các yếu tố đưa vào phân tích bao aồm: tuổi, giới tính, số BMi, giai đoạn lâm sàng, so iượng CD4/mm

3

• Phân tích đơn biến: sử đụng phân tích hồi quy tuyến tính Cox cho biến độc lập để tỉm hiểu anh hứởng biến số độc lập lên tần suất xuất biến cố bấỉ lợi

■ Phân tích đa biến: Gồm phân tích đa biến có hiệu chình dựa BMI, tuổi, giới tính bệnh nhân phân tích đa biến khám phá (Cox backward stepwise analysis)

KẾT QUẢ

Đặc điềm bệnh nhân tro n g m ẫu nghiên u: Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu thể

trong bảng

1

Đặc điếm Số

lượng

Tỷ iê % (n=319)

Đặc điêm Số

lượnq

Tỷ lệ % (n=319)

Giới tính Giai đoạn lâm sànq

Nam 229 71,8 Giai đoan 144 45,1

Nữ 90 28,2 Giai đoan 24 7,5

Phác đố sử dụna Giai đoạn 39

12,2

TDF/3TC/EFV 307 96,2 Giai đoạn 97 30,5

TDF/3TC/LPV/f

10

TDF/3TC/NPV 0,3 Giai đoạn miển dich

TDF/3TC/AZT 0,3 Bình thường/Suy giảm khơng đáng kế (CD4 >

500)

13 4,1

Tuôi trung bình: 35,8 ±8,5 Suy giảm nhe (CD4:350-499) 30 9,4

Cân nặng trung bình (kg) 52,8±8,8 Suy giảm tiến triên (CD4: 200-349) 63 19,8

BMI trunq bình: 19,7± 2,6 Suy giảm (CD4 < 200) 204 63,9

Bệnh mắc kèm Thiếu thông tin

2,8

Viêm gan c 116 36,4 Thời gian theo dõi trung bình (tháng) 17,9 ± 9,4 Trung vị 13,2

(3)

Tổng số 319 bệnh nhân lựa chọn tham gia nghiên cứu với thời gian íheo dõi trung bình 17,9(± 9,4) tháng Bệnh nhân nam giới chiếm tỷ lệ cao (71,8%) so với nữ giới Tuồi trung bình bệnh nhân nghiên cứu 35,8 (±8,5) Phác đồ 1f (TDF/3TC/EFV) sử dụng nhiều (96,2%) (bảng 1) Tại thời điềm bắt đấu sử dụng phác đồ chứa tenofovir, bệnh nhân giai đoạn !âm sảng

1

8

c với tỷ íệ 36,4% số bệnh nhân đong nhiễm viêm

Ttnh trạng du y trị điều trị: 89,7% số bệnh nhân

ỉiếp íục d trĩ phác đồ thuốc ÁRV thời gian theo dội,

12

6

bệnh nhan (1,9%) thất bại điều trị, bệnh nhân (1,3%) tác dụng có hại da EFV bệnh nhân (

0

6

Đạc điếm biến cố độc tính thận bệnh nhân có s dụng phác đề chứa TDF

eGFR mức nguy (Risk), chiếm 98,5% tổng số 65 bệnh nhân ghi nhận xuất độc ỉính írên thận Sổ trường hợp mưc tổn thường thận (eGFR giếm 50-75%) mức suy thận (eGFR giảm 75%) chiém ty lê thắp

eGFR> 100 ml/pìml a

< ‘ 0J'“ rị ■

•

ữ

ệ

ễ M '

■ ■ ị eG FR 80-100mVpỉiút

n.a~

M - - e G F R<80 I ũ ì / p h ủ t

Ĩ 400 ti «’>ọ ỉo \ÍOỘ

Hình Đơ th ị xác s u â ttíc h lũy biền cố độc tính ỉhận ỉh e o th i gian phân ioạị ỉheo

cjiá trị eGFR baseline

b Phân tích yêu tố ảnh hưởng tớ ỉ tần suất xuất độc tính thận

■ Phân tích đơn biến

Các yếu tổ bao gồm tuổi, giới tính, chĩ số BMi, bệnh nhân cũ/mới, giai đoạn lâm sàng cùa bệnh nhân bắt đầu điều trị, số lượng CD4/mm3, nồng độ hemoglobin huyết ỉhanh, giá trĩ eGFR trước điều trị, giá trị AST ALT, cấc bệnh mắc kèm viêm gan B, viêm gan c đưa vào phân tích đơn biến nhằm tìm yếu tố ảnh hường tới tần suấỉ xuất độc tính ỉrên thận (bảng

2

Bảng Kết quà phân tích đơn biến yếu tố ảnh hường tói nguy CO’ xuầt độc tỉnh trẽn thận

Tân s ụ â t x u â t đ ộ c tín h

Hình Đồ th ị xác suắt tích lũy biến cố độc tính thận theo th i gian

a.Tỷ lệ gặp bỉển cố độc tính thận

Có 65 bẹnh nhân (20'4%) ìrên tổng số 319 bệnh nhân có ghi nhận xuất độc tính thận với định nghĩa gia trị mức lọc cấu thận tính theo cơng thức Cockroft-Gault dựa nồng độ creatinin huyết thạnh giảm 25% so với trước bắt đầu điều trị phác đồ chứa tenofovir Thời gian trung binh xuất biến cố 10,9 (± 7,4) íháng Phân tích Kaplan-Meíer sử dụng để cung cấp hình ảnh cụ thể xác suất ghi nhận độc tỉnh thận thời điểm khác mẫu bệnh nhân (hình 1) Trong 176 bệnh nhân (55,2%) mẫu nghiên cứu chưa ghi nhận độc tính sau ỉheo dõi 12 tháng 51 bệnh nhẩn ( Í

6

u tơ HR Khoảng tin

95% C! p

Tuôi (năm) 1,026 0,998-1,054 0,066 Giới (Nữ/Nam) 0,861 0,509-1,459 0,579

Cân nặng 1,006 0,979-1,034 0,662

BMI 1,107 1,010-1,212 0,029

Bệnh nhân cũ/mớỉ 1,126 0,639-1,983 0,682 Giai đoan íâm sàng Tính chung giai đoan 0,563

CD4

1,000

Hemoợlobin 0,988 0,978-0,998 0,024

AST 1,004 0,994-1,005 0,913

ALT 0,998 0,993-1,003 0,402

Viêm gan c 0,674 0,397-1,144 0,144 Viêm qan B 1,399 0,784-2,495 0,255

eGFR baseline 1,030 1,022-1,038 <0,001

như giá trị BMI eGFR ban đầu cáo, nồng độ hemoglobin huyết ban đầu thấp làm tăng nguy xuat biến cố độc tính thạn Xấc suất tích iũy bién cố độc tính íhận theo ỉhơi gian nhóm bẹnh nhân phân loại theo số eGFR ban đầu: nhóm cổ eGFR> 100 mỉ/phút, nhóm có eGFR tù' 80-100 m!/phút nhóm có eGFR < 80 ml/phút thể hình Kết cho thấy có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm bệnh nhân

■ Phan tích đa biến h iệu ch ỉn h theo c h ỉ số BMi, tuổi, g iớ i tính: Các đặc điểm bệnh nhân

đưa vao phân tích mơ hình hiệu chỉnh theo số BMI, tuổi giới íính (bảng 3) Kết

(4)

-phân tích cho thấy yếu tố: nồng độ hemoglobin, giá trị eGFR ban đầu ảnh hưởng cổ ý nghĩa thong ke tới nguy xuất độc tính thận với chiều hướng phân tích đơn biến

■ Phân tích đa biến khám p h (Cox backw ard stepwise analysis)

Bancj Phân tích đa biến hiệu chỉnh theo số BMI, tuổi, giới tính bệnh nhân

' xr* **■

ị Yêu to

Ị BỘ1ÌỈ1 nhân cù/mới Ị Giai đoạn lâm sàng

HR

Ị

Khoáng tin

n K 95% CI

1,192

Ị o'

112

Tính chung cho íriai đoạn

l>

0,548 ■ 0,427

Ị CD4 1,000 0,998-1,00! 0,718

Hemoglobin 0,983 0,973-0,m 0,003

\ AST

1,002

Ị ALT 0,998 0,993-1,003 0,440

[ viêm gan C 0,776 0,440-1,369 0,381

i Viêm gan B 1,429 0,797-2,562 0,231

Ị GFR baseline ì , 037 1,029-1,046 <0,001 Cốc biến đưa vào phân tích cộng tuyến gồm: Tuổi, giới tính, số BMI, bệnh nhân cũ/mới, giai ổoạn íâm sàng, CD4, lượng hemoglobỉn huyết thanh, giá trị AST ALT, bệnh mắc kèm viêm gan B, viêm gan c , giá trị eGFR baseíine đưa vào phân tích đa biến khám phá (Cox backward stepwise analysis) Kết cho thay yếu tố: tuổi giá trị eGFR ban đầu liên quan tới nguy xuất độc tính (bảng 4) Theo đỏ, nguy gặp độc tính cao bệnh nhân có tuổi giá trị eGFR bắí đầu sử dụng phác đồ chứa TDF cao

Bảng Két quạ phân tịch đa biền khám phá Yếu tô HR Khoảng tin câv 95% Cl p

Tuối 1,069 1,036-1,104 <

0,001

eGFR baseline 1,039 1,031-1,049 <

0,001

BÀN LUẬN

Về tần s uất xu ấ t biến cố độ c tính thận: Trên tổng số 319 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, có 65 (chiếm 20,4%) bệnh nhân xuất độc tính thận dựa mức lọc cầu thận tính theo cơng thức Cockrotỉ-Gault Điều đáng ý số nghiên cứu trước cho thấy xuất tồn thương thận bệnh nhân có giá trị eGFR nằm gíớí hạn binh thường trinh điều trì TDF Điều gợi ý có ỉhể ket nghiến cưu phản ánh phần tỷ iệ độc tính thực xuất ỉrong mẫu bệnh nhân Đây tỷ lệ cao so với kết nghiên cửu Nguyễn Văn Kính cộng năm 2013 với tỷ lệ 7,3%, sử dụng định nghĩa độc tính íhận xuất gỉá trị eGFR giảm 60ml/phút [

6

8

đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu mà phụ thuộc lớn vào cách định nghĩa xác định biến cố độc tính thận

Về th i gian xuất biến cố độc tính

thận: Dựa vào “Đồ thị xác suất tích lũy biến cố độc

tỉnh ỉrên thận theo thời gian“ (hinh

1

6

tháng ự) Điều gợi ỹ

6

Về m ứ c độ nghiêm trọ n g biến cố độc tính

trên thận Mặc dù tỷ lệ xiiất biến cố ghi nhận

được cao đa số trường hợp thể độc tính mức độ nhẹ trung binh Đa số bệnh nhân xuất độc tính mức nguy (Risk) với giá trị eGFR giảm từ 25% đến 50% so với mưc trứớc đỉeu trị theo thang phân loại R1FL Kết tương đồng với nhiều nghiên cứu giới cho dù có the có khác biệt phương pháp nghiên cứu định nghĩa độc tính thận nghiên cứu

về yếu tố ảnh h n g tớ i tần suất xu ấ t

độc tính thận TDF: Phân tích đơn biến đa

biến cho thấy lượng hemoglobin máu thấp, giá trị eGFR baseline, chi số BM! tuổi cua bệnh nhân cao lồ yếu tố nguy làm tăng khả gặp độc tính thán có ý nghĩa thống kê Ảnh hưởng tuổi giá trị eGFR baseline đến SUV giảm chức thận ghi nhận số nghiên cứu quẩn thể người châu Á (Nhật Bản, Thái Lan) với chiều hướng tương tự [2],[8] Tuy nhíến, khác với nghiên cứu trước đay đa thực hiện, yếu tố nguy đồng nhiễm Viêm gan C, lượng CD4 thấp

lU Í4],[9j đặc biệt ỉà yếu tố giơi tĩnh nam, cân nạng tháp [

8

KẾT LUẬN

(5)

cơng íác theo dõi điều trị giám sát phản ứng cổ hại phác đồ ARV chương trình chống HIV/AIDS nước ta

TÀI LIỆÙ THAM KHẢO

1 Calza L, Trapani F, Tedeschi s eí aí (2011), “Tenofovir-induced renal toxicity in 324 HIV-infected, antiretrovirai-naive patients”, Scand J Infect Dis, 43(8), p 656-660

2 Chaísiri K, Bowonwatanuwong c, Kasettratat N et al (

2010

with low-body weight”, Curr HIV Res, 8(7), p 504-509.

3 KỈDGO (2012), "KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury", Official Journal of the intenational society of nephrology,

2

1

2 1

4 Madeddu G, Bonfanti p, De Socio G.v et al (2008), “Tenofovir renal safety in HIV-infected patients: results from the SCOLTA Project”, Biomed Pharmacother, 62(1 ),p.

6

1 1

5 Mizushima D, Tanuma J, Dung N.T et (2014), “Low body weight and tenofovir use are risk factors for renai dysfunction in Vietnamese HiV-infected patients A prospective 18-month observation study”, J Infect

Chemother, 20(12), p 784-788.

6

infected patients”, PLoS One, 8(11): p e79885.

7 Nisbijima T, Kawasaki Y, Tanaka N et (2014), “Long-term exposure to tenofovir continuously decrease renal function In hiíV-1-ịníecísd pstisnts with low body weight: results from 10 years of foilow-up”, AIDS, 28(13), p 1903-1910

8

study of Japanese patients”, PLoS One, 6(7), p e22661.

9 Pujari S.N, Smith c, Makane A et al (2014), “Higher risk of renal impairment associated with tenofovir use amongst people living with HIV in India: a comparative cohort analysis between Western India and United Kingdom”, BMC Infect Dis, p 173.

10 World Health Organization (2013), “Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection”, p 142

CẢI TIÉN QUY TRÌNH BÁN TỔNG HỢP CARBOCISTEIN QUY MÕ PILOT

Nguyễn Văn Hải (Giảng viên, B ộ m ôn Công nghiệp Dược, Trường Đ ại h ọ c Dược Hà Nội),

Nguyễn Văn Giang (Giảng viên, Bộ m ôn Công nghiệp Dược, T rường Đại h ọ c D ược Hà Nội),

ĐÓàn Nguyễn Thành Đ ạt (Nghiên c ứ u viên, Viện Dược liệu) PGS TS Nguyễn Đình Luyện (Bộ m ơn Cơng nghiệp D ược, Trường Đại họ c D ược Hà Nội) TÓM TẤT

Đặt vấn đề: Trong công bố truửc, giới thiệu quy trình bán tổng hợp carbocistein dược dụng các quy mô từ 1,0 g/mẻ đến 5,0 kg/mẻ Tuy nhiên, theo quy trình này, việc khống chế nhiệt độ đòi hỏi thao tác tỉ mỉ, thời gian làm lạnh kéo dài, tốn nhiều lượng, khó ắp dụng quy mơ lớn hơn.

Mục tiêu nghiên cứu: Bốn tổng hợp carbocistein ơược dụng quy mô pilot (5 kg/mẻ,10 kg/mẻ) đạt hiệu suẩt cao với thơng số quy trình cỏ thể ứng dụng để sàn xuất.

Đổi tượng phương phấp nghiên cứu: L-cystein hydrọclorìd monohydrat (L-CHM), acid monocloacetic (MCA), Na2C 3l NaOH HCỈ Ban tổng hợp carbocistein phàn ưng: tmng hòá MCA với Na2C 03 tạo muối natrí monocloroacetat (MCA.Na), S-alkyl hóa L-CHM với MCA.Na tạo carbocistein Kiềm nghiệm carbocistein theo tiêu chuẩn Dược điển Ánh (BP2013} Thử độ ổn định điều kiện thường điều kiện lao hóa cấp tốc Kết quả: Hiệu suất quy trình quy mơ 5,0 kg/mẻ đạt 88,33%, 10,0 kg/mẻ đạt 88,22% Các thông số tìm được cho phẩn ứng gồm: c NaOH = 40%, pH = , f 50 °c, tỉ lệ mol L-C H M : MCA.Na = 1,0:1,1 Sản phẩm đại yêu cẩu chất lượng theo BP 2013 yểu cầu độ ồn định.

Kết luận: Đã cải tiễn triển khai thành cồng quy trình bân tổng họp carbocistein quy mơ pilot đạt tiêu chuẫn BP 2013 với hiệu suất toàn quy trình trung bình đạt 88% Các thống số quy trình áp dụng để sản xuểt carbocisteir) nước.

Từ k h ó a : carbocistein.

SUMMARY

PROCESS OPTIMIZATION FOR PILOT SCALE SEMI-SYNTHESIS OF CARBOCISTEINE

Nguyen Van Hai (Lecturer, Hanoi university of Pharmacy), Nguyen Van Giang (Lecturer, Hanoi university of Pharmacy), Đoan Nguyen Thanh Đat (researcher, National institute of medicinal materials)

Adviser: Prof Nguyen Dinh Luyen (Department of Pharmaceutical, Hanoi university of Pharmacy)

Background: Recently, we have reported the semi-synthesis process o f carbocisteine (carbocysteine) from L- cysieine hydrochloride monohydrate in the laboratory scale up to 5.0 kg/batch In this paper, we represent the further scale-up results on the semi-synthesis o f this medicine The main purpose o f the study was to obtain pharmaceutically active carbocisteine in pilot scale (5 kg/batch, 10 kg/batch) with the optimal process parameters which can be simply applied to the production.

Materials and method: L-cysteine hydrocloride monohydrate (L-CHM), monocloacetic acid (MCA), Na2C 3l NaOH and HCI The chemical synthesis is carried out by two reactions: neutralization o f MCA with Na2C to