Khảo sát độc tính trên gan của bệnh nhân khi dùng thuốc điều trị lao bằng phác đồ IA tại bệnh viện 71 trung ương

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LƢƠNG TIẾN DŨNG KHẢO SÁT ĐỘC TÍNH TRÊN GAN CỦA BỆNH NHÂN KHI DÙNG THUỐC ĐIỀU TRI LAO BẰNG PHÁC ĐỒ IA TẠI BỆNH VIỆN 71 TRUNG ƢƠNG LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I HÀ NỘI – 2017 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ************** LƢƠNG TIẾN DŨNG KHẢO SÁT ĐỘC TÍNH TRÊN GAN CỦA BỆNH NHÂN KHI DÙNG THUỐC ĐIỀU TRI LAO BẰNG PHÁC ĐỒ IA TẠI BỆNH VIỆN 71 TRUNG ƢƠNG LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUYÊN NGÀNH: Dược lý – Dược lâm sàng MÃ SỐ: CK 60 72 04 05 Người hướng dẫn khoa học: TS.Vũ Đình Hòa Thời gian thực hiện: Từ 15/5/2017 đến 15/10/2017 HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS.Vũ Đình Hòa Giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng - Người Thầy tận tâm hướng dẫn dìu dắt tơi qua bước quan trọng q trình thực luận văn Tơi xin cảm ơn ThS Cao Thị Thu Huyền - Chuyên viên Trung tâm Quốc gia Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc ln theo sát tận tâm hỗ trợ thực luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban Giám đốc, bác sĩ điều dƣỡng khoa lâm sàng, cán Phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa Sinh Hóa đồng nghiệp khoa Dƣợc - Bệnh viện 71 Trung Ƣơng tạo điều kiện thuận lợi cho trình thực đề tài Tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học tập thể thầy cô giáo Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, người tận tâm dạy dỗ, trang bị cho kiến thức kỹ học tập, nghiên cứu Cảm ơn cán Trung tâm Quốc gia Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc tạo điều kiện giúp đỡ thực đề tài Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, người thân bạn bè Những người bên, quan tâm, tin tưởng, động viên chăm sóc tơi suốt q trình học tập thực đề tài Hà Nội, ngày 10 tháng 12 năm 2017 Học viên Lương Tiến Dũng MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Đại cƣơng bệnh lao 1.1.1 Nguyên nhân gây bệnh lao 1.1.2 Tình hình bệnh lao giới Việt Nam 1.1.2.1 Trên giới .3 1.1.2.2 Ở Việt Nam 1.1.2 Điều trị bệnh lao 1.1.2.1 Mục đích điều trị 1.1.2.2 Nguyên tắc điều trị 1.1.2.3 Các thuốc kháng lao phác đồ IA 1.2 Tổn thƣơng gan thuốc điều trị lao 1.2.1 Tổn thương gan thuốc 1.2.1.1 Khái niệm 1.2.1.2 Yếu tố nguy 1.2.1.3 Biểu lâm sàng 1.2.1.4 Xét nghiệm cận lâm sàng 1.2.1.5 Người bệnh lao có tổn thương gan thuốc lao 1.2.2 Độc tính gan thuốc kháng lao hàng 1.2.2.1 Isoniazid 1.2.2.2 Rifampicin 10 1.2.2.3 Pyrazinamid 10 1.2.2.4 Ethambutol .11 1.3 Phƣơng pháp theo dõi xác định độc tính gan 11 1.4 Xử trí biến cố bất lợi gan 16 1.5 Lựa chọn phác đồ điều trị lao 17 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 19 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 19 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 19 2.2.2 Cách lấy mẫu 19 2.2.3 Q trình tầm sốt bất thường chức gan 19 2.2.4 Q trình tầm sốt 21 2.2.5 Quá trình giám sát ADR 21 2.3 Nội dung nghiên cứu 21 2.3.1 Tầm soát bất thường chức gan trình điều trị cho bệnh nhân dùng thuốc điều trị lao phác đồ IA thông qua kết xét nghiệm cận lâm sàng 21 2.3.2 Phân tích đặc điểm biến cố bất lợi gan nghi ngờ thuốc điều trị lao phác đồ IA 21 2.4 Xử lý số liệu 22 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23 3.1 Tầm soát bất thƣờng chức gan trình điều trị cho bệnh nhân dùng thuốc điều trị lao phác đồ IA thông qua kết xét nghiệm cận lâm sàng 23 3.2 Phân tích đặc điểm biến cố bất lợi gan nghi ngờ thuốc điều trị lao phác đồ IA 24 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân có tổn thương gan 24 3.2.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân .24 3.2.1.2 Về tiền sử bệnh nhân .25 3.2.2 Đặc điểm biến cố bất lợi 25 3.2.2.1 Đặc điểm giá trị enzym gan bất thường 25 3.2.2.2 Về triệu chứng lâm sàng 26 3.2.2.3 Về mức độ ADR .27 3.2.2.4 Về thời gian xuất ADE 27 3.2.2.5 Về thuốc nghi ngờ gây ADR 28 3.2.2.6 Cách xử trí xuất ADR 29 3.2.2.7 Về hồi phục sau xử trí 29 CHƢƠNG IV: BÀN LUẬN 31 KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1.Phân loại mức độ nghiêm trọng ADR thuốc Lao Hướng 12 dẫn chẩn đoán, điều trị dự phòng bệnh lao 2015 Bộ Y tế Bảng 1.2 Thang phân loại mức độ độc tính gan thuốc 13 CIOMS Bảng 1.3 Thang phân loại mức độ độc tính gan thuốc 14 DILIN Bảng 1.4 Phân loại mức độ tăng enzym gan thuốc Tổ chức 15 Thử nghiệm Lâm sàng Hội chứng Suy giảm Miễn dịch Mắc phải Bảng 1.5 Phân loại mức độ tăng enzym gan thuốc Viện Ung 16 thư Quốc gia Hoa Kỳ Bảng 2.1 Phân loại mức độ nghiêm trọng ADR thuốc Lao 19 Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị Lao 2015 Bộ y tế Bảng 3.1 Độ tuổi giới tính bệnh nhân 24 Bảng 3.2 Tiền sử bệnh nhân 25 Bảng 3.3 Các giá trị enzym gan bất thường 26 Bảng 3.4 Triệu chứng lâm sàng bệnh nhân 26 Bảng 3.5 Mức độ ADR bệnh nhân 27 Bảng 3.6 Thời gian xuất ADE bệnh nhân 28 Bảng 3.7 Tỷ lệ thuốc nghi ngờ gây ADR bệnh nhân 28 Bảng 3.8 Cách xử trí cho bệnh nhân 29 Bảng 3.9 Hồi phục sau xử trí bệnh nhân 30 DANH MỤC CÁC HÌNH Tên hình Trang Hình 1.1 Cơ chế gây độc với gan Isoniazid 09 Hình 2.1: Sơ đồ q trình tầm sốt tổn thương gan thuốc 20 Hình 3.1: Kết trình tầm sốt tổn thương gan thuốc 23 DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ADE Biến cố bất lợi thuốc (Adverse drug event) ADR Phản ứng bất lợi thuốc (Adverse drug reaction) ALP Alkalin phosphatase ALT Alanine transaminase AST Aspartate transaminase CYP Cytochrome CTCLQG Chương trình Chống lao Quốc gia DI&ADR Thơng tin Thuốc Theo dõi phản ứng có hại Thuốc E Ethambutol GGT Gamma Glutamyl transferase H Isoniazid NAT N-acetyltransferase R Rifampicin STT Số thứ tự WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) Z Pyrazinamid ĐẶT VẤN ĐỀ Bênh Lao xuất cách nhiều kỷ Các thuốc kháng lao đặc hiệu đời cơng chống lại bệnh lao có triển vọng Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc điều trị lao cần phải dùng đồng thời nhiều thuốc phải dùng thời gian kéo dài, kết hợp với đặc điểm thuốc chống lao có tác dụng khơng mong muốn bệnh nhân nên việc xảy tác dụng không mong muốn không tránh khỏi Theo số liệu tổng kết công tác báo cáo ADR năm 2015, tỉ lệ thuốc điều trị lao 11,4% (sau nhóm kháng sinh) số báo cáo ADR gửi đến trung tâm DI & ADR Quốc gia[7] Việc phát hiện, giám sát xử trí kịp thời phản ứng có hại thuốc kháng lao đóng vai trò quan trọng việc sử dụng thuốc hợp lý, an toàn điều trị thành cơng bệnh lao Ngồi việc quan sát triệu chứng lâm sàng (mẩn ngứa, phát ban ), bác sĩ ngày quan tâm đến việc làm xét nghiệm cận lâm sàng để chủ động theo dõi điều trị ADR Độc tính gan vấn đề nhắc đến nhiều Việc tìm cách khắc phục tác dụng không mong muốn thuốc chống lao bệnh nhân ưu tiên điều trị bác sĩ Bệnh viện 71 Trung Ương bệnh viện hạng I trực thuộc Bộ y tế chuyên điều trị bệnh Lao bệnh phổi Hàng năm bệnh viện điều trị hàng trăm lượt bệnh nhân lao bị mắc phải cộng đồng Trong thực hành lâm sàng, ca tổn thương gan dùng thuốc lao phát chủ yếu bác sĩ điều dưỡng thông qua diễn biến lâm sàng bệnh nhân, tham gia dược sĩ lâm sàng hạn chế Với mong muốn nâng cao hiệu điều trị phát ADR dùng thuốc lao để can thiệp kịp thời; mở rộng phương pháp phát tổn thương gan thuốc tăng cường vai trò dược sĩ lâm sàng, đồng thời hỗ trợ cho bác sĩ điều dưỡng phát tổn thương gan bệnh nhân, thực đề tài: “Khảo sát Nhận xét: Các triệu chứng lâm sàng khơng có thơng tin ghi nhận chiếm tỉ lệ cao 70,07%, bệnh nhân thường mệt mỏi (chiếm 26,86%), chán ăn (chiếm 13,43%) số buồn nơn (chiếm 2,23%) vàng da (chiếm 1,49%) Đây hầu hết triệu chứng lâm sàng khơng điển hình, gặp bệnh khác 3.2.2.3 Về mức độ ADR Mức độ ADR bệnh nhân đánh giá theo Phụ lục Phân loại mức độ nghiêm trọng ADR thuốc Lao Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị Lao 2015 Bộ y tế thể Bảng 3.5 Bảng 3.5 Mức độ ADR bệnh nhân Mức độ Số lƣợng Tỷ lệ % Trung bình 111 82,84 Nhẹ 14 10,44 Nặng 09 6,72 Tổng 134 100 Nhận xét: Đa số bệnh nhân có ADR mức độ trung bình (82,84%), mức độ nhẹ chiếm 10,44% mức độ nặng có trường hợp chiếm 6,72% Trong trường hợp bệnh nhân có ADR mức độ nặng tỉ lệ tăng cao enzym gan AST, ALT, GGT so với giới hạn bình thường 7,7 7,3 6,9 lần 3.2.2.4 Về thời gian xuất ADE Thời gian từ bắt đầu dùng thuốc điều trị lao bắt đầu xuất ADE bệnh nhân thể Bảng 3.6 27 Bảng 3.6 Thời gian xuất ADE bệnh nhân Thời gian Số lƣợng Tỷ lệ % – 14 ngày 38 28,35 15-30 ngày 90 67,18 Trên 30 ngày 06 4,47 Tổng 134 100 Số ngày trung bình: 20,5 ± 10,47 ngày Nhận xét: Từ 15-30 ngày quãng thời gian xuất ADE nhiều bệnh nhân (67,18%), sau từ 0-14 ngày (28,35%), 30 ngày chiếm tỉ lệ thấp 4,47% Đa số thời gian xuất hiệ ADE bệnh nhân tháng điều trị 3.2.2.5 Về thuốc nghi ngờ gây ADR Phác đồ điều trị IA dùng thuốc Isoniazid, Rifampicin, Pyrazynamid Ethambutol Các thuốc nghi ngờ gây ADR cho bệnh nhân thể Bảng 3.7 Bảng 3.7 Tỷ lệ thuốc nghi ngờ gây ADR bệnh nhân Thuốc Số lƣợng Tỷ lệ % 104 77,61 Isoniazid 22 16,41 Rifampicin 04 2,98 Pyrazynamid 04 2,98 134 100 Rifampicin/Isoniazid/ Pyrazynamid/ Ethambutol Tổng 28 Nhận xét: Tỉ lệ dạng phối hợp thuốc chưa xác định chắn thuốc gây nên ADR cao (chiếm 77,61%) Ngoài ra, sau sử dụng riêng thuốc để tìm thuốc gây nên ADR, Isoniazid chiếm tỷ lệ cao với 16,41%, rifampicin pyrazynamid chiếm 2,98% 3.2.2.6 Cách xử trí xuất ADR Thơng thường có ADR, bệnh nhân dùng thuốc bổ gan, dừng thuốc phối hợp thành phần RHZ uống riêng thuốc để xác định thuốc gây nên ADR Các cách xử trí cho bệnh nhân thể Bảng 3.8 Bảng 3.8 Cách xử trí cho bệnh nhân Cách xử trí Số lƣợng Tỷ lệ % Dùng thuốc bổ gan 134 100 Dừng thuốc phối hợp RHZ, uống viên rời (R, H, Z) 32 23,88 Dừng thuốc phối hợp RHZ tuần 03 2,23 134 100 Tổng Nhận xét: Tất bệnh nhân ( tỉ lệ 100%) dùng thuốc bổ gan tăng enzym gan, trường hợp dừng thuốc phối hợp RHZ, uống viên rời để xác định thuốc gây ADR chiếm 23,88%, lại dừng thuốc phối hợp RHZ tuần 2,23% 3.2.2.7 Về hồi phục sau xử trí Kết xử trí bệnh nhân sau xử trí bệnh nhân có ADR thể Bảng 3.9 29 Bảng 3.9 Hồi phục sau xử trí bệnh nhân Hồi phục sau xử trí Số lƣợng Tỷ lệ % Có 109 81,35 Không 25 18,65 Tổng 134 100 Nhận xét: Sau xử trí, bệnh nhân đa số hồi phục chiếm tỉ lệ 81,35%, lại khơng có hồi phục 18,65% Trong số 25 bệnh nhân khơng có hồi phục sau xử trí, có 19 bệnh nhân có biểu triệu chứng lâm sàng (chiếm 76%) bệnh nhân khơng có biểu triệu chứng lâm sàng (chiếm 24%) 30 CHƢƠNG IV: BÀN LUẬN Độc tính gan thuốc lao tác dụng phụ thuốc lao thường gặp trầm trọng Tác dụng phụ gây nên tỷ lệ tử vong đáng kể làm giảm hiệu điều trị bệnh nhân không tuân thủ điều trị, thất bại điều trị, tái phát bệnh đưa đến kháng thuốc Tại bệnh viện 71 Trung Ương, chưa có nghiên cứu độc tính gan thuốc điều trị lao, chúng tơi thực nghiên cứu nhằm khảo sát tỷ lệ gặp tổn thương gan thuốc lao bệnh viện Để thực nghiên cứu, chúng tơi tiến hành tầm sốt kết xét nghiệm enzym gan bệnh nhân dựa định nghĩa tổn thương gan [9], [13], [14], [24], [27], đánh giá mức độ tăng enzym gan theo Phụ lục Phân loại mức độ nghiêm trọng ADR thuốc Lao Hướng dẫn chẩn đốn, điều trị dự phòng bệnh Lao 2015 Bộ Y tế [5] Trong 312 bệnh nhân có kết xét nghiệm enzym gan điều trị phác đồ IA, có 198 bệnh nhân có chức gan bất thường Sau tầm sốt theo tiêu chuẩn bổ sung, kết có 134 bệnh nhân đưa vào nghiên cứu để đánh giá, chiếm 67,6% tổng số 198 bệnh nhân có xét nghiệm enzym gan bất thường chiếm 42,9% tổng số 312 bệnh nhân điều trị lao phác đồ IA năm 2016 Về đặc điểm chung bệnh nhân Trong số 134 bệnh nhân có tổn thương gan độ tuổi chủ yếu từ 1860 tuổi (chiếm 91,05%), nhóm tuổi thuộc độ tuổi lao động, nguyên nhân lao động cực nhọc, có điều kiện quan tâm đến sức khỏe Còn lại nhóm tuổi 60 tuổi chiếm 8,95%, độ tuổi sức đề kháng thể hơn, khả chống đỡ bệnh tật giảm sút nên nguy mắc bệnh Ngồi ra, tỷ lệ chênh lệch giới tính nam/nữ 2,94 lần Nguyên nhân nam giới thường lao động nặng nhọc hơn, hoạt động môi trường 31 xã hội nhiều hơn, tỷ lệ hút thuốc cao nam giới làm tăng khả mắc bệnh lao gây độc tính gan dùng thuốc Về tiền sử bệnh nhân Bệnh nhân có tiền sử uống rượu tỉ lệ gặp độc tính gan (chiếm 29,85%) cao nguyên nhân khác tăng huyết áp (chiếm 11,2%), hút thuốc (chiếm 10,44%) Cả 09 trường hợp bệnh nhân có mức độ ADR nặng có tiền sử dùng rượu (chiếm 100%) Rượu làm tổn thương gan nặng nề, dùng thuốc điều trị lao làm tăng khả gây độc tính gan thuốc Do đó, điều trị lao cần dặn dò bệnh nhân tuyệt đối khơng sử dụng rượu nguy ảnh hưởng lớn Về đặc điểm tổn thương gan Thời gian xuất ADE nhiều bệnh nhân từ 15 – 30 ngày (chiếm 67,18%) Thông thường bệnh nhân xét nghiệm lại số sinh hóa máu sau tháng dùng thuốc Vậy nên khoảng thời gian phát ADE nhiều Ngoài ra, đa số bệnh nhân khơng có triệu chứng lâm sàng tổn thương gan mẩn ngứa, vàng da, ngứa, mệt mỏi Chỉ có 44% bệnh nhân có biểu lâm sàng, mệt mỏi chiếm tỉ lệ cao 26,86% Trong bệnh nhân có mức độ ADR nặng có triệu chứng lâm sàng mệt mỏi (chiếm 100%), chán ăn (77,77%), vàng da (chiếm 11,11%) Mặt khác, mệt mỏi, chắn ăn dấu hiệu khơng điển hình, việc phát tổn thương gan dựa dấu hiệu lâm sàng gặp nhiều khó khăn tỷ lệ phát khơng cao Do đó, thực hành lâm sàng, cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân, có bất thường cần ghi chép đầy đủ có biện pháp xử trí kịp thời Về mức độ tăng enzym gan 64 bệnh nhân (chiếm 20,5%) có tăng enzym gan từ trước dùng thuốc Đa số mức độ tăng enzym gan bệnh nhân mức trung bình (chiếm 82,84%), số mức nặng (có bệnh nhân chiếm 6,72%) có kèm triệu chứng mệt mỏi, buồn nơn Giá trị giới hạn mức bình thường 32 enzym gan theo tiêu chuẩn khoa Sinh hóa Bệnh viện 71 Trung Ương AST ≤ 37 U/L, ALT ≤ 40 U/L, GGT: 11 - 50 U/L (nam), - 32 U/L (nữ) Trong bệnh nhân có mức độ ADR nặng, số enzym gan AST, ALT GGT tăng lần mức giới hạn bình thường (chiếm 100%) So với số enzym gan trước điều trị, giá trị tăng cao số AST, ALT GGT 9,7 9,6 7,9 lần Tỉ lệ cao, không phát kịp thời gây ADR nặng nề cho bệnh nhân gan ảnh hưởng tính mạng Tiền sử bệnh nhân có hút thuốc uống rượu (chiếm 100%) Về triệu chứng lâm sàng, bệnh nhân (chiếm 88,88%) có biểu lâm sàng mệt mỏi (chiếm 100%), chán ăn (chiếm 75%), vàng da (chiếm 12,5%); ngồi ra, có bệnh nhân khơng có biểu lâm sàng (chiếm 11,11%) Để phòng tránh nguy này, bệnh nhân cần theo dõi chặt chẽ enzym gan Đặc biệt, bệnh nhân có ALT AST tăng ba lần giới hạn bình thường cần kiểm tra thêm bilirubin tổng kiểm tra nguyên nhân gây tăng enzym gan Về hồi phục bệnh nhân sau gặp độc tính gan Tất bệnh nhân gặp độc tính gan có enzym gan ALT AST giảm dần Có 32 bệnh nhân (chiếm 23,88%) dừng thuốc tổng hợp để xác định thuốc gây ngun nhân ADR, 28 bệnh nhân (chiếm 87,5%) xác định thuốc gây ADR Với bệnh nhân dừng thuốc tổng hợp, việc tuân thủ điều trị hiệu điều trị ảnh hưởng không đáng kể Khi xác định thuốc gây ADR, thuốc ngừng sử dụng cho người bệnh tiếp tục sử dụng thuốc lại Tất trường hợp bệnh nhân xác định thuốc gây ADR trường hợp gặp biến cố gan xếp mức độ ADR nặng hồi phục hoàn toàn sau xử trí Đặc điểm thuốc gây ADR Isoniazid thuốc chiếm tỷ lệ cao thuốc gây ADR với 16,41% Điều phù hợp xét nguyên nhân người bệnh có tổn thương 33 gan thuốc lao isoniazid phối hợp với rifampicin > isoniazid >> pyrazinamid > rifampicin > ethionamid theo Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị dự phòng bệnh lao Bộ Y tế [5] Độc tính gan isoniazid thuộc dạng tổn thương tế bào gan cấp tính enzym gan trở bình thường dừng isoniazid [16] Nguy độc tính với gan tăng lên dùng rifampicin bệnh nhân có bệnh gan mạn tính, nghiện rượu, người già [17], [32] Sử dụng rifampicin isoniazid gây tai biến độc tính thuốc tương tác hiệp đồng hai thuốc, làm tăng nguy gây độc cho gan Vì vậy, việc xác định xác thuốc gây độc cho gan trở nên phức tạp thuốc chống lao sử dụng đồng thời có khả gây độc tính, kèm theo tương tác thuốc với Do đó, việc tiến hành thử thuốc gây ADR cần phải thực với thuốc khoảng thời gian định Trong số bệnh nhân có mức độ ADR nặng, có bệnh nhân (chiếm 88,88%) không xác định thuốc gây ADR, chi có bệnh nhân xác định isoniazid thuốc gây ADR Việc khơng xác định thuốc gây ADR ảnh hưởng tới q trình điều trị cho bệnh nhân, bệnh nhân thường tạm ngừng sử dụng toàn thuốc nghi ngờ, dùng thuốc điều trị triệu chứng thuốc hỗ trợ chức gan Tuy nhiên, nguyên nhân gây ADR khơng xác định loại bỏ nên có khả gây ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe bệnh nhân hiệu điều trị lao Nhìn chung, việc xác định phát độc tính gan thơng qua kết xét nghiệm lâm sàng ưu việt hẳn so với việc đánh giá đơn thông qua triệu chứng lâm sàng Trong 134 bệnh nhân tăng enzym gan đưa vào đánh giá, có 96 bệnh nhân (chiếm 70,07%) khơng có triệu chứng lâm sàng Ngoài ra, triệu chứng lâm sàng mệt mỏi, chán ăn không điển hình, người bệnh gặp triệu chứng nhiều bệnh khác Vì vậy, để giảm thiểu nguy gặp độc tính gan nên tiến hành 34 theo dõi chặt chẽ enzym gan triệu chứng lâm sàng bệnh nhân, đặc biệt tháng đầu điều trị Số bệnh nhân đưa vào đánh giá tăng enzym gan 134 bệnh nhân (chiếm 42,9%), so với tỷ lệ ghi nhận tăng enzyme gan đề tài Lê Thị Thùy Linh báo cáo tự nguyện Việt Nam nói chung (chiếm 33%) cao [6] Kết lần cho thấy khả phát vấn đề ADR điều trị lao thực tế thực thơng qua việc rà sốt chủ động bệnh viện cao so với liệu từ báo cáo ADR, giúp cung cấp thông tin đánh giá biến cố lợi toàn diện phương pháp hữu hiệu cần triển khai song song với báo cáo tự nguyện Có thể thấy quan sát triệu chứng lâm sàng (mệt mỏi, mẩn ngứa ), bác sĩ ngày quan tâm đến việc làm xét nghiệm cận lâm sàng để chủ động theo dõi điều trị ADR Tuy nhiên, bối cảnh hoạt động báo cáo tự nguyện giám sát biến cố bất lợi thuốc lao Bệnh viện 71 Trung ương chưa kịp thời, dược sĩ lâm sàng cần phải tích cực việc phối hợp với nhân viên y tế chủ động phát hiện, theo dõi xử trí ADR Bên cạnh kết đạt được, nghiên cứu không tránh khỏi số hạn chế Do tính chất hồi cứu, khơng can thiệp, nghiên cứu thu thập thơng tin có sẵn hồ sơ bệnh án nên bỏ sót số thông tin cần thiết để đánh giá sâu tổn thương gan thuốc Nghiên cứu chưa tiến hành quy kết nhân cho biến cố độc tính gan số hạn chế mặt thông tin nghiên cứu hồi cứu Mặt khác, trình theo dõi điều trị cho bệnh nhân theo hướng dẫn Bộ Y tế, xét nghiệm enzym gan huyết tiến hành định kỳ tháng nên dẫn tới bỏ sót bệnh nhân không phát sớm trường hợp gặp độc tính gan Tuy nhiên, trường hợp có triệu chứng độc tính gan bác sỹ kiểm tra enzym gan sớm theo dõi enzym gan chặt chẽ Ngồi 35 ra, bệnh nhân sau có tăng enzym gan thường sử dụng hỗ trợ chức gan l - ornithin - l - aspartat arginin thuốc cho giúp làm giảm nồng độ enzym gan máu, nên ảnh hưởng đến việc đánh giá mức độ hạ enzym gan sau ngừng thuốc nghi ngờ, dẫn đến khơng xác việc đánh giá mối liên quan tổn thương gan thuốc nghi ngờ Bên cạnh đó, tiêu chuẩn loại trừ bỏ qua trường hợp bệnh nhân có tổn thương gan từ trước điều trị Vì vậy, trình điều trị, chưa đánh giá việc độc tính gan có xảy hay tổn thương gan có diễn biến xấu nguyên nhân sử dụng thuốc chống lao hay khơng Từ đó, cần thiết triển khai nghiên cứu sâu nguy tiềm tàng gây độc tính gan cho bệnh nhân, đặc biệt liên quan nhiều đến yếu tố tiền sử người bệnh Tuy nhiều hạn chế quy mơ tiến hành chất lượng liệu kết thu đề tài hy vọng tiền đề cho nghiên cứu đầy đủ độc tính gan liên quan đến thuốc điều trị lao nghiên cứu tầm sốt phản ứng có hại thuốc thông qua kết xét nghiệm cận lâm sàng 36 KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Nhìn chung, nghiên cứu đạt mục tiêu đề với kết sau: Về tầm soát bất thường chức gan q trình điều trị Trong năm 2016, có 312 bệnh nhân điều trị lao phác đồ IA bệnh viện Theo tiêu chuẩn lựa chọn, 198 bệnh nhân (chiếm 63,5%) có kết xét nghiệm cho số enzym gan bất thường Những bệnh nhân tầm sốt tiêu chuẩn loại trừ, kết có 134 bệnh nhân (chiếm 42,9% tổng số bệnh nhân điều trị lao phác đồ IA) thỏa mãn tiêu chuẩn đưa vào đánh giá Về đặc điểm biến cố bất lợi gan - Đa số bệnh nhân có tổn thương gan độ tuổi chủ yếu từ 18-60 tuổi (chiếm 91,05%), đa số bệnh nhân nam giới (chiếm 74,62%), tỉ lệ chênh lệch giới tính nam/nữ 2,94 lần - Bệnh nhân có tiền sử uống rượu chiếm tỉ lệ 29,85% cao trong kết xác định khai thác tiền sử bệnh nhân, so với tăng huyết áp (11,2%) hút thuốc (10,44%), bệnh nhân tiền sử bình thường chiếm 50,74% - Thời gian xuất ADE nhiều bệnh nhân từ 15 – 30 ngày (chiếm 67,18%) - Chỉ có 44% bệnh nhân có biểu lâm sàng, mệt mỏi chiếm tỉ lệ cao 26,86% - Đa số mức độ tăng enzym gan bệnh nhân mức trung bình (chiếm 82,84%), có 09 bệnh nhân (chiếm 6,72%) mức độ nặng có kèm triệu chứng lâm sàng mệt mỏi, buồn nơn có tiền sử uống rượu hút thuốc 37 - Tất bệnh nhân gặp độc tính gan có enzym gan giảm dần Có 32 bệnh nhân (chiếm 23,88%) dừng thuốc tổng hợp để xác định thuốc gây nguyên nhân ADR, 28 bệnh nhân (87,5%) xác định thuốc gây ADR hồi phục hoàn toàn sau xử trí - Isoniazid thuốc chiếm tỷ lệ cao thuốc gây ADR với 16,41% Nguy độc tính với gan tăng lên dùng Rifampicin tương tác thuốc với - Sau xử trí, bệnh nhân đa số hồi phục chiếm tỉ lệ 81,35%, lại khơng có hồi phục 18,65% KIẾN NGHỊ Qua kết thu được, nghiên cứu đề xuất số biện pháp nhằm đẩy mạnh việc theo dõi độc tính gan bệnh nhân bệnh viện sau: - Bệnh nhân điều trị lao cần làm xét nghiệm sinh hóa định kỳ thường xuyên để phát kịp thời ADE gan dùng thuốc - Việc ngừng thuốc dạng phối hợp để xác định thuốc gây ADR nên làm 100% cho bệnh nhân để có thái độ xử trí hợp lý, xác, nhằm đạt kết cao điều trị - Tạo mối liên hệ, phối hợp nhịp nhàng bác sĩ, điều dưỡng dược sĩ lâm sàng khoa sinh hóa việc phát hiện, giám sát báo cáo ADR bệnh nhân Lồng ghép hoạt động tầm sốt phản ứng có hại thuốc thông qua xét nghiệm cận lâm sàng vào hoạt động dược sĩ lâm sàng để góp phần sử dụng thuốc hợp lý, an toàn bệnh viện 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y tế (2010), Bệnh học, NXB Y học, tr 88 - 89 Bộ Y tế (2007), Bệnh học lao, NXB Y học, tr 129 – 130, 132, 139 Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập 2, NXB Y học, tr 184 – 192 Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị dự phòng bệnh lao Lê Thị Thùy Linh (2013), Báo cáo tự nguyện phản ứng có hại thuốc kháng lao ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện Việt Nam giai đoạn từ 2009 – 2011, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Trung tâm DI & ADR Quốc gia (2015), Tổng kết công tác báo cáo ADR năm 2015 TIẾNG ANH Aithal G P., Watkins.P (2011), "Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury", Clin Pharmacol Ther, pp 806-815 Bliven E., Podewils L (2009), "The role of chronic hepatitis in isoniazid hepatotoxicity during treatment for latent tuberculosis infection", Int J Tuberc Lung Dis, pp 1054-1060 10 Danan G., Benichou C (1993), "Causality assessment of adverse reactions to drugs A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries., journal of clinical epidemiology", Journal of clinical epidemiology, pp 1323-1330 11 Danan G (2015), "RUCAM in Drug and Herb Induced Liver Injury: The Update, International Journal of Molecular Sciences", International journal of molecular sciences, p 123-126 12 Disease National Institue Of Diabetes And Digestive And Kidney Available from: http://livertox.nih.gov/Severity.html 13 Fontana R.J., W.P.B., Bonkovsky H.L., Chalasani N., Davern T., Serrano J., Rochon J (2009), "Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) prospective study: rationale, design and conduct", Drug safety, p 55-68 14 García-Cortés M., S.C., Lucena M.I., Fernández-Caster A., Andrade R.J (2011), "Causality assessment methods in drug induced liver injury: strengths and weaknesses", Journal of hepatology, pp 683-691 15 Hayashi P H., Fontana R.J (2015), "Under-reporting and Poor Adherence to Monitoring Guidelines for Severe Cases of Isoniazid Hepatotoxicity", Clin Gastroenterol Hepatol, p 1676 16 Hayashi P H., Fontana R.J (2014), "Clinical features, diagnosis, and natural history of drug-induced liver injury", Semin Liver Dis, pp 134144 17 Health-System, P.A.S.o (2010), AHFS Drugs Information, pp 592597 18 Institute, N.C , "The common terminology criterie for adverse events verson 5.0" 19 Larey D (2000), "Drug-induced liver diseases", Journal of hepatology, p 77-88 20 Limbird, H.J.G.a (2006), Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics - 11th Ed, McGraw-Hill: Health Professions Division 21 Lucena M.I (2009), "Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex", Hepatology, pp 2001-2009 22 Organization, W.H (2004), Toman’s tuberculosis case detection, trament, and monitoring: Questions and answers second edition, p 110 - 115 23 Organization, W.H (2010), Treatment of tuberculosis guidelines fourth edition, p 29, 60 - 63 24 Pharmacists, A.S.o.H.S (2011), AHFS Drug information 2011 25 Ramirez E., Borobia A.M., Lei S.H., Piñana E., Fudio S., Frias J (2010), "A pharmacovigilance program from laboratory signals for the detection and reporting of serious adverse drug reactions in hospitalized patients", Clinical pharmacology and therapeutics, pp 7486 26 Sarich T.C., Adam S.P (1999), "Inhibition of isoniazid-induced hepatotoxicity in rabbits by pretreatment with an amidase inhibitor", J Pharmacol Exp Ther, pp 695-702 27 Sistanizad M., P.G.M (2013), "Drug-induced liver injury in the Australian setting", Journal of clinical pharmacy and therapeutics, pp 115-120 28 Stricker Ch, H (1992), Drug – induced hepatic injury second edition, Elservier, The Netherlands, pp 211- 246 29 Teschke R., Wolff A (2014), "Drug and herb induced liver injury: Council for International Organizations of Medical Sciences scale for causality assessment", World journal of hepatology, p 17-32 30 World Health Organization (2012) , Global tuberculosis report 2012 p 127 31 Yue J., Peng R.X (2004), "CYP2E1 mediated isoniazid-induced hepatotoxicity in rats", Acta Pharmacol Sin, pp 699-704 32 Zeind S.C, Gourley K.G., and Chandler – Toufeili M.D (2000), Tuberculosis” in Textbook of Therapeutics – Drug and Diseases Management, 7th edition, pp 1427 – 1450 ... lâm sàng, đồng thời hỗ trợ cho bác sĩ điều dưỡng phát tổn thương gan bệnh nhân, thực đề tài: Khảo sát độc tính gan bệnh nhân dùng thuốc điều trị lao phác đồ IA Bệnh viện 71 Trung Ương nhằm... HỌC DƢỢC HÀ NỘI ************** LƢƠNG TIẾN DŨNG KHẢO SÁT ĐỘC TÍNH TRÊN GAN CỦA BỆNH NHÂN KHI DÙNG THUỐC ĐIỀU TRI LAO BẰNG PHÁC ĐỒ IA TẠI BỆNH VIỆN 71 TRUNG ƢƠNG LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I... chức gan trình điều trị cho bệnh nhân dùng thuốc điều trị lao phác đồ IA thông qua kết xét nghiệm cận lâm sàng + Phân tích đặc điểm biến cố bất lợi gan nghi ngờ thuốc điều trị lao phác đồ IA CHƢƠNG