Thuốc điều trị đau thắt ngực

1. Biết được cơ chế bệnh sinh của cơn đau thắt ngực. 2. Kể được 3 nhóm thuốc chính trong kiểm soát cơn đau thắt ngực. 3. Hiểu được cơ chế tác động, dược động học, chống chỉ định, tương tác thuốc của 3 nhóm thuốc nitrates, chẹn beta giao cảm, chẹn kênh canxi.

THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU THẮT NGỰC

TS BS Đinh Hiếu Nhân

Bộ môn Dược lý học

Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

Nội dung

• I Mục tiêu

• II Tình huống lâm sàng.

• III Định nghĩa bệnh động mạch vành.

• IV Cơn đau thắt ngực – Cơ chế bệnh sinh.

• V Các thuốc trong điều trị cơn đau thắt ngực.

I Mục tiêu bài giảng

( Đối tượng RHM 3)

• 1 Biết được cơ chế bệnh sinh của cơn đau thắt ngực.

• 2 Kể được 3 nhóm thuốc chính trong kiểm soát cơn đau thắt ngực.

• 3 Hiểu được cơ chế tác động, dược động học, chống chỉ định, tương tác thuốc của 3 nhóm thuốc nitrates, chẹn beta giao cảm, chẹn kênh canxi.

II Tình huống lâm sàng

• Bệnh nhân nam 55 tuổi đột ngột đau ngực trái sau khi gắng sức leo 3 tầng lầu, cơn đau kéo dài 30 phút, lan ra sau lưng, lên cổ , vai trái và tay trái Giảm khi nằm nghĩ.

Tiền căn : tăng huyết áp > 3 năm, điều trị không liên tục.

Khám lâm sàng: M= 90 lần / phút, HA = 130 /80mmHg

Không phát hiện các dấu hiệu bệnh lý.

Vấn đề: Điều trị kiểm soát cơn đau ngực?

Giải phẫu động mạch vành

Đau thắt ngực

• Cơn đau thắt ngực (angina pectoris) được dùng để mô tả cơn đau ngực xảy ra đột ngột, cấp tính với các tính chất:

(1)Vị trí: ngực trái hay sau xương ức.

(2)Hướng lan: sau lưng, lên cổ, vai trái, dọc theo bờ trong cánh tay trái.

(3)Hoàn cảnh xuất hiện: sau gắng sức.

(4)Thời gian: vài phút đến hàng giờ.

(5)Kiểu đau: bóp chặt, đè nặng.

(6)Cường độ: thay đổi từ nhẹ đến dữ dội.

(7)Yếu tố giảm đau: nghĩ ngơi hay ngậm nitroglycerin

Cơn đau thắt ngực : chủ yếu do sự mất cân bằng

giữa cung cấp oxy qua động mạch vành và nhu cầu tiêu thụ oxy cơ tim

- Tuyệt đối – Tắt động mạch vành

- Tương đối – Tăng nhu cầu oxy, động mạch vành không bị tắt

Abrams J N Engl J Med 2005;352:2524-33

A brams, J N Engl J Me d 20 0 5;35 2:25 24- 25 33

⇓ Cung cấp oxy ≠ ⇔ / ⇑ Nhu cầu oxy

• Điều trị tăng huyết áp

• Đái tháo đường

• Điều trị bằng thuốc

• Điều trị can thiệp hay phẫu thuật

• Angioplasty ± stent (PTCA)

• Coronary Artery Bypass Grafts (CABG)

Thuốc điều trị đau thắt ngực

• Mục tiêu điều trị:

Tái lập sự cân bằng giữa nhu cầu và cung cấp oxy cho tim.

 bằng 2 cách:

(1) Tăng cung cấp oxy.

(2) Giảm nhu cầu oxy.

IV Thuốc điều trị đau thắt ngực

• Thuốc mở kênh kali (Potassium channel openers) (nicorandil)

• Thuốc ức chế kênh If (channel inhibition (ivabradine)

A NITRATE

Nitrate: Cơ chế tác dụng

Trevor AJ, Katzung BG, Masters SB Chapter 12 Drugs Used in the Treatment of Angina Pectoris In: Trevor AJ, Katzung BG, Masters SB, eds Pharmacology: Examination & Board Review 9th ed New York: McGraw-Hill; 2010

http://www.accesspharmacy.com/content.aspx?aID=6543820

Nitrate: Dược lực học

• Thuốc gây giãn tất cả mạch máu:

A Giãn TM ngoại biên làm giảm tiền tải và giảm lực căng thành cơ tim

B Giãn động mạch gây giảm huyết áp

 cả 2 tác động trên làm giảm nhu cầu oxy do làm giảm công

của tim

• Giãn động mạch vành  tăng lưu lượng động mạch vành

đến vùng thiếu máu.

Nitrate: Dược lực học

• Hiệu quả có lợi

• ⇓ Nhu cầu oxy

• ⇓ Thể tích thất (T)

• ⇓ Huyết áp

• ⇓ Thời gian tống máu

• ⇑ Tưới máu

• Giãn mạch vành

• ⇑ Lưu lượng máu qua tuần hoàn bàng hệ

• ⇓ Áp lực cuối tâm trương thất (T)

• Hiệu quả có hại

• ⇑ Tăng nhu cầu oxy

• Cần khoảng thời gian 8 –

12 giờ “không có nitrates”

Nitrate: Dược động học

Hoạt tính sinh học và các thuốc.

• Các thuốc nhóm nitrates có chuyển hoá bước đầu quan trọng do có sự hiện diện của men nitrate reductase với độ gắn kết cao tại gan  bất hoạt thuốc

• Nitrates có thời gian bán huỷ thuốc t1/2 < 10 phút.

Nitrate: Dược động học và liều thuốc.

Nitrate Đường sử

dụng đầu tác Khởi

dụng (Phút)

Thời gian tác dụng Liều thông thường

Tác dụng ngắn

Nitroglycerin Nitroglycerin Nitroglycerin

Ngậm dưới lưỡi

Dạng xịt (spray) Intravenous

1 – 3

1 – 4

1 – 2

10 – 60 ph

10 – 60 ph

3 – 5 ph

0.4 – 0.6mg 0.4mg/spray

5 – 10mcg/min chỉnh liều để đạt hiệu quả

Tác dụng kéo dài

Nitroglycerin

Isosorbide dinitrate

Isosorbide mononitrate

Thuốc dạng

mỡ Thuốc dán Uống Uống

8 – 12 giờ (Imdur)

0.5 – 1 inch

q4-6h 0.2 – 0.4 mg/giờ

5 – 60mg TID 20mg BID

30 – 120mg/ ngày

Dược động học:

Bài tiết NITRATES

• Qua đường thận, ở dạng đã chuyển hoá.

5-Hiếm gặp( Sử dụng liều cao kéo dài) → Met Hb

Sildenafil (Viagra) potentiates this action of the nitrates To preclude the dangerous hypotension that may occur, this combination is

that may occur, this combination is

contraindicated.

CƠ CHẾ GÂY DUNG NẠP THUỐC NITRATES

• BIOCHEMICAL TOLERANCE = CELLULAR

- Mất hết dự trữ gốc SH (exhaustion of the cysteine (SH) store)

- Giảm độ nhạy với guanylate cyclase (decreased sensivity of guanylate cyclase)

• PSEUDO-TOLERANCE = ACTIVATION OF NEUROHUMORAL MECHANISMS

- Tăng hoạt tính hệ giao cảm

- Tăng hoạt tính hệ RAA

Tránh dung nạp thuốc

nitrates

Sử dụng liều thuốc thấp nhất có hiệu quả

Sử dụng ít lần trong ngày.

Tránh sử dụng thuốc liên tục

Tạo khoảng thời gian không có thuốc nitrates ≥10 giờ mỗi ngày

B Thuốc chẹn bêta

S phõn b c a cỏc th th ự ố ủ ụ ể bờta giao c m ả

* Thụ thể β 1 giao cảm: chủ yếu phân bố ở tim.

* Thụ thể β 2 giao cảm: phân bố ở mạch máu, phế quản và tử cung.

• Những nghiên cứu gần đây cho thấy khái niệm này chỉ là t ơng đối vì:

• ở tim: có cả thụ thể β 2 , tuy rằng ít hơn β 1

• ở phế quản có cả thụ thể β 1 , tuy rằng ít hơn β 2

• Ở tâm nhĩ: có cả thụ thể β 1, β 2 giao cảm.

• Ở tâm thất: chủ yếu là các thụ thể β 1 (chiếm 85%).

Chẹn beta: Cơ chế tác động

• Giảm nhịp tim

• Giảm hậu tải

• Giảm co bóp cơ tim

• Giảm lãng phí oxy máu

• Chống loạn nhịp

• Tăng tưới máu thì tâm trương

• Giảm co mạch khi gắng sức

Chẹn beta: Cơ chế tác động

Nhu cầu oxy Cung cấp oxy

CÁC THẾ HỆ THUỐC CHẸN BETA

THẾ HỆ THỨ NHẤT:

Không chọn lọc trên tim Propranolol

Chẹn cả thụ thể beta 1 & beta 2 Nadolol, Sotalol

THẾ HỆ THỨ HAI:

chọn lọc trên tim Atenolol, Metoprolol

Chẹn chủ yếu thụ thể beta 1 Acebutolol,Bisoprolol

THẾ HỆ THỨ BA : Có tính giãn mạch

- qua phóng thích nitric oxid (NO) Nebivolol, Carvedilol

- qua tác dụng chẹn alpha Labetalol, Carvedilol

Dược động học thuốc chẹn beta

Dược động học của chẹn bêta :

đường đào thải

TL : Opie LH Drug for the Heart Elsevier Saunders 2005, 6th ed p.21

Đường đào thải thuốc

Gan

Thận

BETA BOCKERS – Tác dụng phụ

Hệ TK TW Hệ tim mạch

Ác mộng Làm nặng thêm tình trạng suy tim sung huyết

(khi chưa được kiểm soát)

Trầm cảm Làm nặng thêm bệnh lý ĐM ngoại biên

Chậm dẫn truyền nhĩ – thất

Phổi

Gây co thắt phế quản.

Bất lực

Chống chỉ định thuốc chẹn bêta

• Block tim nặng chưa đặt máy tạo nhịp.

• Nhịp tim chậm.

• Suy tim nặng ( chưa được kiểm soát tốt).

• Co thắt phế quản ( Hen phế quản, VPQ mạn dạng co thắt).

• Bệnh lý động mạch ngoại biên.

• Đau thắt ngực Prinzmetal.

• CCĐ tương đối: Kết hợp với Digoxin, Diltiazem, verapamil

C Thuốc chẹn kênh canxi

Gốc hoá học Tên gốc Tên thuốc

Phenylalkylamines verapamil Calan,

Calna SR, Isoptin SR, Verelan

Benzothiazepines diltiazem Cardizem CD,

Dilacor XR

1,4-Dihydropyridines Nifedipine

nicardipine isradipine felodipine amlodipine

Adalat CC, Procardia XL

Cardene DynaCirc Plendil Norvasc

Thuốc chẹn kênh canxi: phân loại

Kênh Canxi

 Kéo dài thời gian đóng của kênh Canxi

 Gây dãn cơ trơn của động mạch, không ảnh

hưởng trên cơ trơn tĩnh mạch

 Giảm quan trọng hậu tải, không ảnh hưởng lên

tiền tải

CCBs – Cơ chế tác động

CCBs – Cơ chế tác động

Chống chỉ định của chẹn kênh canxi nhóm Non-DHP

•Bệnh cơ tim phì đại có tắc nghẽn

•Cơn đau thắt ngực không ổn định, NMCT

•Suy tim nặng

Thuốc chẹn kênh canxi:Dược động học

Thuốc chẹn kênh canxi: Tác dụng phụ

Các thuốc khác trong điều trị đau thắt ngực

• Nicorandi : tác động trên kênh K + nhạy với ATP

• Ivabradine ( Procoralan ®): Ức chế kênh If tại nút xoang làm chậm nhịp tim

• Ranolazine : Ức chế dòng Natri chậm đi vào tế bào (FDA chứng nhận vào 2006).

• Trimetazidine ( Vastarel ®): ức chế acid béo tự do ở ty thể

Các thuốc khác trong điều trị đau thắt ngực

Iv abradine

TRIMETAZIDINE: Cơ chế tác dụng

• Trimetazidine ( Vastarel ®): ức chế tiến trình bêta oxy hoá acid béo tự do và tăng oxy hoá glucose tại tế bào Tại tế bào cơ tim thiếu máu, tiến trình oxy hoá glucose ít tiêu thụ oxy hơn so với beta oxy hoá acid béo  tối ưu hoá năng lượng tại tế bào  duy trì hoạt động các bơm ion ngang qua màng tế bào  ổn định nội môi tại tế bào

Trimetazidine: Dược động học

• Thuốc hấp thu nhanh, đạt đỉnh trong huyết tương sau 2 giờ.

• Độ khả dụng sinh học > 85%.

• Thuốc gắn kết với protein huyết tương thấp # 16%

• Thời gian bán huỷ ( T1/2) # 7 – 12 giờ.

• Bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dạng không đổi

• Tác dụng phụ : buồn nôn, nhức đầu, chóng mặt, có thể có triệu chứng ngoại tháp và parkinson

• Tương tác thuốc : chưa ghi nhận.

• Liều lượng : 20mg x 3 lần / ngày

• Cẩn thận: Bệnh nhân suy thận nặng

Ranolazine

Suy chức năng tâm trương  tăng tiêu thụ

oxy và giảm cung cấp oxy

Tăng lực căng thành cơ tim thì tâm trương:

• Tăng tiêu thụ oxy cơ tim

• Chèn ép mạch máu trong cơ

• Giảm tưới máu cơ tim

TMCT và đau thắt ngực

Nicorandil: Cơ chế tác dụng

Ranolazine

Hậu quả thiếu máu cơ tim

• Không ổn định về điện học

• RL chức năng cơ tim

( chức năng tâm thu/ ↓

độ cứng thì tâm ↑ trương)

Thuốc điều trị TMCT

 ß blockers

 Nitrates

 Ca++ blockers

Gây chèn ép các mạch máu dinh dưỡng

TMCT (Quá tải Ca2+)

Nicorandil: Cơ chế tác dụng

Ranolazine: Dược động học

• Thuốc hấp thu qua đường tiêu hoá, chuyển hoá ở gan bằng CYP 2D6 và CYP 3A4.

• Thời gian bán huỷ 7 giờ.

• Bài tiết qua thận 75%, qua phân 25%

• Độ khả dụng sinh học 35 – 50%, thuốc gắn kết với protein huyết tương 62%.

• Liều thông thường 500mg x 2 lần/ ngày, có thể tăng lên 1000mg x 2 lần / ngày ( nhưng dung nạp

kém)

Ranolazine: Chống chỉ định

và tương tác thuốc

• Suy gan nặng.

• Kéo dài đoạn QT

Mặc dù chưa cho thấy tăng nguy cơ đột tử hay RLNT ở bệnh nhân có bệnh mạch vành.

 Sử dụng cẩn thận ở BN có HC QT dài,

 Sử dụng cẩn thận khi điều trị kết hợp với các thuốc ức chế men CYP 3A4

• Tương tác thuốc với

Digoxin , simvastatin ,cyclosporine, diltiazem, verapamil, ketoconazole, macrolides , nước bưởi ép, thuốc chống loạn nhịp tim nhóm IA và III

Ivabradine ( Procoralan ® )

• Thuốc có thể sử dụng thay thế cho thuốc chẹn beta khi có chống chỉ định nhằm kiểm soát nhịp tim.

Ivabradine: Cơ chế tác dụng

DiFrancesco D Curr Med Res Opin 2005;21:1115-22.

Ivabradine: Dược động học

• Thuốc hấp thu nhanh qua đường uống đạt nồng độ đỉnh sau 1 giờ, hấp thu có thể bị ảnh hưởng bởi thức ăn

• Độ khả dụng sinh học 40 % ( do chuyển hoá thì đầu qua gan)

• Thời gian bán huỷ 2 giờ

• Khả năng gắn kết với protein 70%

• Chuyển hoá qua gan bằng CYP 3A4, chuyển hoá thì đầu qua gan khoảng > 50%

• Thải trừ qua thận, phân tương đương nhau

• Liều sử dụng: 5mg x 2 lần / ngày, có thể tăng 7,5mg x 2 lần/ ngày

• HC suy nút xoang.

• Cuồng nhĩ, Rung nhĩ

• Đặt máy tạo nhịp vĩnh viễn.

• Sử dụng thuốc kết hợp với các thuốc ức chế men CYP3A4 như thuốc kháng nấm nhóm azole (ketoconazole), kháng sinh họ macrolide

• Block xoang nhĩ.

• Blốc nhĩ-thất nặng.

Ivabradine: Chống chỉ định

- Quá mẫn cảm với ivabradine hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào (xem mục Thành phần).

- Nhịp tim lúc nghỉ dưới 60 lần/phút trước khi điều trị.

Nicorandil: Cơ chế tác dụng

• Nicorandil là thuốc điều trị đau thắt ngực với 2 tính chất:

• Hiệu quả như nhóm thuốc nitrate.

• Hoạt hoá mở kênh K phụ thuộc ATP

Ở người, hoạt tính nitrate của nicorandil gây dãn động mạch vành ở nồng độ thuốc trong huyết tương thấp, khi ở nồng độ cao thuốc gây giảm kháng lực động mạch vành qua hoạt tính mở kênh K phụ thuộc ATP

Nicorandil: Dược động học

• Thuốc hấp thu qua đường tiêu hoá

• Độ khả dụng sinh học 75–80%

• Gắn kết với protein huyết tương 25%

• Thời gian bán huỷ 1 giờ

• Thuốc được chuyển hoá tại gan và bài tiết qua thận ( 21%).

• Liều 5 – 40 mg x 2 lần / ngày

Nicorandil: tác dụng phụ

• Đau đầu ( thường khi mới bắt đầu điều trị)

• Bừng mặt, hồi hộp.

• Mệt, yếu, buồn nôn.

• Một số tác dụng phụ ít gặp: loét quanh hậu môn, nhức răng, sung huyết mũi.

Giải quyết tình huống lâm sàng

• Sử dụng nitrates tác dụng ngắn như: nitroglycerin ngậm dưới lưỡi hay dạng xịt hay truyền tĩnh mạch

• ± Kết hợp với thuốc chẹn beta giao cảm

Điều trị đau thắt ngực theo Khuyến cáo NICE

71

Dùng Nitrate tác dụng ngắn đểu đạt hiệu quả tức thời

và kết hợp với thuốc chẹn beta hay chẹn kênh canxi

Khi không dung nạp với chẹn beta hay chẹn kênh canxi , xem

xét chọn lựa khác

Nếu chưa kiểm soát được CĐTN

khi sử dụng chẹn beta hay chẹn

kênh canxi, xem xét kết hợp cả

hay Ranolazine

Khi chưa kiểm soát tốt CĐTN với phối hợp 2 thuốc và BN đang chờ tái thông mạch máu ( hay

không chỉ định tái thông MM), xem xét phối hợp thêm thuốc thứ 3

Không thêm thuốc thứ 3 khi CĐTN đã được kiểm soát bằng 2 thuốc

Ghi nhớ