SULFAMID và TMP-SMZ, THS. DS. TRẦN THỊ THU HẰNG

 Thuốc kháng sinh là tất cả những chất hóa học – không kể nguồn gốc-tác động trên một giai đoạn chuyển hóa thiết yếu của vi sinh vật Kháng sinh càng chọn lọc càng ít độc.. Chọn lọc tức

ThS Ds Trần Thị Thu HằngSULFAMID và TMP-SMZ

 Thuốc kháng sinh là tất cả những chất hóa học – không kể nguồn gốc-tác động trên một giai đoạn chuyển hóa thiết yếu của vi sinh vật

 Kháng sinh càng chọn lọc càng ít độc Chọn lọc tức là KS đó tác động trên thành phần hay quá trình chuyển hóa chỉ có ở vi khuẩn không có ở người như peptidoglycan

Đại cương thuốc kháng sinh

Cơ chế tác động của kháng sinh

Vị trí tác động của kháng sinh

ARN polymerase phụ thuộc ADN

50 30

50 30

50 30

ADN

ARNm Ribosom

acid folini c

acid folic Tổng hợp protein

aminoglycosid macrolid

lincosamid streptogramin

Tổng hợp

thành tế bào

Cycloserin Bacitracin

 -lactam glycopeptid

polymyxin

Sao chép ADN

quinolon nitroimidazol

Lớp vỏ ngoài (chỉ có ở vi khuẩn gram (-))

Cơ chế tác động của kháng sinh

Cơ chế tác động của sulfonamid

Sự kéo dài dây peptid và vị trí tác động của KS

trên tổng hợp protein

Cơ chế tác động của kháng sinh

Cơ chế tác động của kháng sinh

Cơ chế tác động của Quinolon

Các cách vi khuẩn kháng thuốc

 Thay đổi tính thấm của màng: Để ngăn tích tụ KS trong tế bào như  dòng vào,  dòng ra bằng cách thay đổi tính thấm của màng: Tetracyclin, aminoglycosid

 Thay đổi receptor của vi khuẩn

AG/30S, erythromycin/50S, penicillin/PBP

 Thay đổi đường chuyển hóa: Vượt qua giai đoạn chuyển hóa bị KS ức chế VK kháng sulfonamid tạo a.folic không cần PABA

 Biến đổi các enzym có chức năng chuyển hóa trở nên

ít nhạy cảm kháng sinh

 PABA  Dihydropteroat synthetase  sulfonamid

Phân loại kháng sinh

MIC < nồng độ KS/huyết tương < MIC

VK nhạy cảm VK nhạy cảm VK đề kháng

 Phản ứng quá mẫn

 Sốc phản vệ: KS β-lactam (penicillin)

 Phản ứng da: Sulfonamid

 Độc tính trực tiếp

 Tiêu chảy, nôn mửa

 Độc gan: Tetracyclin, rifampin, sulfonamid

 Độc thận: Cefalosporin, AG, polymyxin

 Độc thần kinh: AG, isoniazid

 Độc máu: Chloramphenicol, sulfonamid

 Bội nhiễm do VK đề kháng

Tai biến do kháng sinh

Nguyên tắêc sử dụng kháng sinh

mới dùng KS

khuẩn hiện tại của BV

nặng-nhẹ, các bệnh kèm theo chức năng gan, thận, thời kỳ mang thai, cho con bú, tiền sử của bệnh nhân, hệ miễn dịch

 Bắt đầu kháng sinh sớm

 Bắt đầu ngay liều tối ưu, sau đó xuống thang KS nếu tình trạng bệnh nhân được cải thiện để giảm thuốc và giảm chi phí

 Thời gian điều trị tùy loại bệnh

Nguyên tắêc sử dụng kháng sinh

SULFAMID và TMP-SMZ

Hoạt tính kháng khuẩn

 Ki m khuẩn, phổ rộng: Ki m khuẩn, phổ rộng: ềm khuẩn, phổ rộng: ềm khuẩn, phổ rộng:

Dược động học

 TMP/SMZ (160/800): Viên mạnh

 TMP/SMZ: Phân phối rộng rãi vào các mô và dịch tiết: Dịch não tuỷ, dịch não giữa, phổi, phế quản, tuyến tiền liệt, âm đạo

SULFAMID và TMP-SMZ

SULFAMID và TMP-SMZ

Tác dụng phụ

 Kháng folat Thiếu máu hồng cầu to, BC,

Chống chỉ định

não.

SULFAMID và TMP-SMZ

QUINOLON: CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

c chế ADN gyrase (Topoisomerase) là enzym để tách 2 dây

Ức chế ADN gyrase (Topoisomerase) là enzym để tách 2 dây c chế ADN gyrase (Topoisomerase) là enzym để tách 2 dây

Ức chế ADN gyrase (Topoisomerase) là enzym để tách 2 dây

ADN ngừng sao chép.

Hoạt tính kháng khuẩn

Legionella, Brucella, Mycobacterium,

Phân loại

 FQ nhóm 1: Norfloxacin, a.nalidixic.

 FQ nhóm 2: Ciprofloxacin, levofloxacin, ofloxacin.

 Cầu khuẩn và trực khuẩn gram (-): Pseudomonas.

 Gram (+):

 FQ nhóm 3: Gatifloxacin, moxifloxacin,

sparfloxacin*

 Gram (-): Kém ciprofloxacin.

Gram (+): S pneumoniae (PRSP), staphylococci.

Chỉ định

NT đường tiểu, viêm tuyến tiền liệt (kể cả

Pseudomonas): Hầu hết FQ

 NT tiêu hoá (tiêu chảy): Hầu hết vi khuẩn đường ruột nhạy cảm với FQ

 NT: Mô mềm, xương, khớp, da, bụng, hô hấp

dưới

Chống chỉ định

 Không dùng cho phụ nữ có thai và trẻ em dưới

18 tuổi vì có thể gây tổn thương sụn

 Không dùng cho người bị động kinh

QUINOLON

Tác dụng phụ

 Buồn nôn, ói mửa, thường gặp (3-17%)

 Tiêu chảy, viêm ruột do KS

 Đau đầu, chóng mặt, buồn ngủ, phát ban

KHÁNG SINH β - LACTAM

 Phân loại:

 Penicillin: acid 6_ aminopenicillanic = vòng

thiazolidin + vòng β - lactam β - lactam - lactam - lactam

 Cephalosporin: Acid_7 aminnocephalosporanic

 Monobactam: - lactam Monobactam: - lactam β - lactam β - lactam 1 vòng (Aztreonam).

 Carbapenem

 Cơ chế tác động: Ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn ở vị trí dây nối ngang peptidoglycan

Công thức hóa học của Penicillin

Amidase

R N

A B

C

Acid 6aminopenicillanic

(có nhóm thế) Vòng A : Thiazolidin Vòng B : β -lactam

Công thức hóa học của Cephalosporin

Acid 7aminocephalosporanic

(có nhóm thế)

Acid clavulanic

B O

H2C

C CH

2 OH COOH

CH

O

C N

CH

A

CH2COOH

H H

R2

S

C

C C

Công thức hóa học của Monobactam

Acid 3-amino-4-methylmonobactamic (có nhóm thế)

C C

C N

NH2C(CH3)2

Công thức hóa học của Carbapenem

Acid 3 - hydroxyethylcarbapenemic (có nhóm thế)

(IMIPENEM)

H HO

CH

NH NH

R: CH2 CH2

H

COO H

R S B

Penicillin

Cơ chế đề kháng

 Thay đổi receptor PBPgiảm ái lực với kháng sinh

 Ngăn KS tới receptor PBP

 Tạo - lactam - lactam β - lactam β - lactam ase

 Hệ thống bơm đẩy KS khỏi tế bào

So sánh cấu trúc của thành vi khuẩn

gram (-) và gram (+)

Penicillin

Dược động học

 Penicillin có cực IV, IM (đau) hấp thu nhanh và hoàn toàn, PO: Penicillin V, amoxicillin

 Chịu tác dụng dịch vị và thức ăn uống lúc

bụng đói Phân phối rộng rãi tro ng mô và dịch thể: dịch khớp, dịch quanh tim, màng phổi, mật, nước tiểu Ít phân phối: Mắt, não (- viêm),

tuyến tiền liệt

 Ít chuyển hoá

 Thải trừ dạng nguyên vẹn qua thận (bài tiết

chủ động qua ống thận)

Tác dụng phụ

 Sốc phản vệ, dị ứng chéo giữa các penicillin, penicillin – cephalosporin

 Rối loạn tiêu hoá: Penicillin đường uống

(ampicillin) do bội nhiễm

Chống chỉ định

 Dị ứng với penicillin hoặc cefalosporin

Các kháng sinh thuộc nhóm penicillin

Tên thuốc Bền với

acid

Kháng β- lactamase

Phổ kháng khuẩn

Benzylpenicillin

(Penicillin G)

Phenoxypenicillin

+ + (PO) KhôngKhông Cầu khuẩn gram (+) và nhiều vi khuẩn kỵ khí

Hoạt tính kém penicillin

Không Gram (+): Kém penicillin G

Gram (-): Rộng hơn penicillin G Hay phối hợp với chất ức chế ß- lactamase như acid clavulanic

Penicillin kháng _ Không Phổ giống penicillin phổ rộng nhưng

 Cấu trúc hoá học và cơ chế tác động giống penicillin.

 Phổ kháng khuẩn giống penicillin + TĐ kháng β - lactam β - lactam -

-lactamase

 VK gram (+) cefa1 > cefa2 >cefa3-4

 VK gram (-) cefa3-4 >cefa2 >cefa1

 Không có cefa nào hoạt tính đáng tin cậy với: MRSA, MRSE, enterococci, PRSP.

 Ceftazidim, cefoperazon: Có hoạt tính với Pseudomonas

 Cefizoxim, moxalactam (thế hệ 3), cefotetan, cefoxitin

Tác dụng phụ

 Dị ứng, phát ban, sốc phản vệ (phản ứng chéo với penicillin 6-18%)

 Giảm prothrombin huyết chảy máu: Các cefa nhóm metylthiotetrazol như cefoperazon,

cefmetazol, cefamandol, cefotetan, moxalactam

 Độc thận: Cephaloridin (4g/ ngày), cephalothin

Chống chỉ định

Tiền sử dị ứng penicillin hay cephalosporin

Liều dùng của các kháng sinh cephalosporin

PO 250-500mg/8giờ PỌ 500mg/12giờ IV,IM 750mg-1,5g/ 8giờ

Cephalosporin 3

Imipenem: Cilastatin, 3 lần /ngày (t½= 1 giờ)

Phổ kháng khuẩn

(+) kỵ khí Kể cả Pseudomonas và những loại tạo ESBL

meropenem

Cabapenem

Tác dụng phụ

 Buồn nôn, ói mửa (1-20% BN, tiêu chảy

 Độc thần kinh (động kinh 1,5 % BN) (liều

cao, bệnh TK, suy thận)

 Dị ứng chéo với penicillin và cefalosporin

 β - lactam β - lactam -lactam 1 vòng, ức chế tổng hợp thành vi khuẩn -lactam 1 vòng, ức chế tổng hợp thành vi khuẩn

với Enterobacter)

ceftazidim)

Các chất ức chế - β

-Các chất ức chế - β - lactamase

 Acid clavulanic, sulbactam, tazobactam

 Hoạt tính: Kháng khuẩn rất yếu

 Có vòng ββ -lactam nên -lactam nên -ββ lactamase tấn công Bảo vệ các thuốc có cấu trúc -lactamβ

Bảo vệ các thuốc có cấu trúc -lactamβ

 Augmentin = Amoxicillin + acid clavulanic.

 Timentin (Ticarcillin + acid clavulanic) IV

 Zosyn (piperacillin + tazobactam) IV Trị NT bệnh viện hỗn hợp

 Unasyn = ampicillin + sulbactam (PO,IM,IV) Trị

Các chất ức chế - β

-Các chất ức chế - β - lactamase

AMINOGLYCOSID (AG)

 Nguồn gốc: Các loại Streptomyces

 Thường dùng: gentamicin, tobramycin, amikacin (IM,IV)

 Neomycin: PO, tại chỗ vì độc

 Streptomycin: Trị tularemia, dịch hạch, trị lao

phổi (+INH, rifampicin), Brucella cấp (+

tetracyllin)

 Kanamycin: Phổ hẹp, độc tính cao nhất, trị lao kháng thuốc

Cơ chế tác động do ức chế tổng hợp

protein của kháng sinh

AMINOGLYCOSID (AG)

Dược động học

 AG là một cation: Không thấp thu qua ruột, không vào mô, ít gắn protein huyết tương

 Đạt nồng độ cao/tai, vỏ thận độc tai và thận

AMINOGLYCOSID (AG)

Phổ kháng khuẩn

 Phổ kháng khuẩn hẹp: Chủ yếu trực khuẩn gram(-) hiếu khí

 Chỉ định: NT nặng bệnh viện do VK (-) như NT huyết,

viêm màng trong tim, thường phối hợp với thuốc khác và

dùng trong thời gian ngắn.

 Amikacin và gentamicin là thuốc dự trữ trị NT bệnh viện do

VK kháng đa thuốc như Pseudomonas, Acinetobacter.

 Độc tính cao nhất (độc tai và thận) trong các kháng sinh, đặc biệt khi dùng lâu dài

 Cần theo dõi nồng độ trong máu để tránh tích luỹ.

Phổ kháng khuẩn

 Kiềm khuẩn, phổ rộng: Gram (-), gram (+),

Spirochete, Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia, Brucella, Protozoa

 Hiện nay nhiều VK đề kháng tetracyclin: Cầu khuẩn (+), Enterobacteriaceae

 Hoạt tính minocyclin > docycyclin > tetracyclin, oxytetracyclin

Cơ chế tác động

 Ức chế tổng hợp protein (gắn ribosom 30S)

Cơ chế kháng thuốc

 Giảm vận chuyển thuốc vào tế bào VK

 Tạo enzym phân huỷ thuốc

Dược động học

 Hấp thu qua ruột không đều:

Chæ ñònh

than, giang mai (thay sulfonamid), NT hoâ haáp do

Tác dụng phụ

 Buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy: Thường nhất.

 Bội nhiễm: Nhiễm Candida miệng, viêm ruột

màng giả do C difficile Ngứa âm đạo.

 Xương, răng: Tetracyclin – calcium –

orthophosphat: Đổi màu răng Trẻ chậm phát triển.

 Độc gan (4g/ ngày): Vàng da, nhiễm mỡ gan, hoại tử gan Không dùng cho phụ nữ mang thai, bệnh

Tác dụng phụ

 Độc thận: Tetracyclin quá hạn (hội chứng

Fanconi)

 Tiền đình: tăng áp suất hộp sọ, mất điều hoà,

chóng mặt, buồn nôn, ói mửa (minocyclin) cẩn

thận khi lái xe

 Tương tác thuốc: Tetracylin tạo nối chelat với các ion hoá trị 2, 3, nên tránh chế phẩm chứa sữa, chế phẩm chứa sắt, antacid có Al3+ , Ca 2+, Mg2+

TETRACYLIN

DOXYCYCLIN

 Dùng 1 lần / ngày vì t½ dài

 Đào thải qua mật  không cần điều chỉnh liều khi suy thận

 Dễ dung nạp hơn tetracyclin

 Gây viêm thực quản, giữ cơ thể thẳng đứng sau khi PO 30 phút

 Uống lúc bụng no

Nhạy cảm với ánh sáng

 Macrolid là vòng lacton lớn có gắn đường.

 Erythromycin (Streptomyces erythreus): Tan trong dung môi hữu cơ.

 Tổng hợp: Azithromycin, clarithromycin, spiramycin, dirithromycin.

Phổ kháng khuẩn

 Phổ KK: Giống penicillin, gram (-), gram (+)

 Vi khuẩn nội bào: Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Mycobacterium (Kansasii,

serofulaceum, leprae)

 H pylori, Borellia pertussis, Borellia

burdorferi, Treponema pallidium, Actinomyces

 Không tác động: Enterobacteriaceae,

Pseudomonas

 Trị VK kháng macrolid bằng ketolid

(Teilithromycin)

MACROLID Phổ kháng khuẩn và Dược động học

tất cả mô trừ TKTƯ Đạt nồng độ trị liệu tất cả mô từ TKTƯ Đạt nồng độ trong mô cao nhất.

cartarralis, N

Chỉ định

 Nhiễm VK nội bào: Mycoplasma, Legionella

(viêm phổi), Chlamydia (viêm cổ tử cung, niệu đạo, mào tinh hoàn, trực tràng)

 Mycobacterium (leprae, avium complex)

 Bạch hầu, viêm ruột, viêm loét dạ dày, ho gà, phong đòn gánh

Độc tính

 Buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy (azithromycin ít tác dụng phụ / tiêu hoá).

 Độc gan, Erythromycin estolat, dùng > 1 tuần.

 Chất ức chế CYP 450, tương tác với digoxin,

theophyllin.

 Ưu điểm của azithromycin:

 Ít tác dụng phụ / tiêu hoá.

LINCOSAMID

LINCOMYCIN CLINDAMYCIN

Phổ kháng khuẩn

 Clindamycin có PKK mạnh hơn và SKD (PO)

cao hơn lincomycin

 PKK : VK gram (+) [ trừ enterococci, MRSA,

Staphylococci coagulase (-)] VK kỵ khí ( trừ C diffticile)

Cơ chế tác động

50S như macrolid

Dược động học

Chỉ định

 Chỉ định lựa chọn:

 NT cầu khuẩn gram (+), kỵ khí

 NT bụng, niệu, sinh dục do B fragilis

 Chỉ định thay thế:

 Trị mụn trứng cá (cleocin T) dạng tại chỗ

Tác dụng phụ

 Tiêu chảy (7%), buồn nôn

 Viêm ruột màng giả (1/7500), do C diffticile)

 Loạn dưỡng máu: E, TC, BC

 Phát ban (10%)/ AIDS

Cơ chế tác động

 Ức chế tổng hợp mucopeptid của thành tế bào

 Daptomycin chống loài kháng vancomycin

Dược động học

 Chỉ IV, không IM (hoại tử), Không PO (không hấp thu)

 Phân phối rộng rãi đến các mô (dịch não tuỷ 7-30% nếu màng não viêm)

 Đào thải qua thận dạng nguyên vẹn giảm liều khi suy thận

Chỉ định

 Dạng tiêm (IV)

 Nhiễm staphylococci (MRSA): Áp xe não và viêm màng não, viêm màng bụng do thẩm phân, NT

huyết

 Nhiễm VK (+) không thể dùng thuốc khác vì

kháng hoặc không dung nạp

 Viêm màng trong tim do enterococci:

Vancomycin + gentamycin

 Viêm màng não do PRSP kháng cao (MIC > 1

µg /ml)

Tác dụng phụ

 Viêm tĩnh mạch khi IV, ớn lạnh, sốt

 Hơi độc cho tai và thận (nồng độ thuốc > 80µg /

ml KP: Giữ nồng độ thuốc < 60 µg /ml) Tránh dùng chung thuốc gây độc tai (AG)

 Trạng thái giống sốt ( HA, đỏ mặt, phát ban, ngứa) do kích thích tế bào mast tiết histamin KP: Tốc độ tiêm truyền ít nhất 60 phút, dùng

METRONIDAZOL (Flagyl)

Phổ kháng khuẩn

 Nguyên sinh động vật

 VK kỵ khí : Bacteroides, clostridia

Dược động học

 PO hấp thu tốt

 Phân phối rộng rãi trong các mô (nồng độ/ dịch

NT = nồng độ/ huyết tương)

 Chuyển hoá ở gangiảm liều khi suy gan

METRONIDAZOL (Flagyl)

Chỉ định

 Trị nhiễm nguyên sinh động vật

 Nhiễm Trichomonas (T vaginalis): Thuốc lựa chọn

 Nhiễm amib ở ruột và gan (Entamoeba

 Nhiễm Giardia.

 Trị nhiễm VK kỵ khí (Bacteroides và clostridium):

Vùng bụng, sản khoa

 Trị viêm ruột do C difficile: Thuốc lựa chọn

 Chuẩn bị phẫu thuật ruột

METRONIDAZOL (Flagyl)

Tác dụng phụ

 Tác động giống disulfiram không uống rượu

trong thời gian dùng metronidazol

 Bệnh TK ngoại biên (liều cao), động kinh, nhức đầu, lẫn, trầm cảm

 Đắng miệng, vị kim loại, buồn nôn, tiêu chảy

METRONIDAZOL (Flagyl)

Chống chỉ định

 Phụ nữ mang thai (3 tháng đầu), cho con bú, trẻ em

 Tránh uống rượu

 Tiền sử động kinh

Thuốc trị lao

Koch tìm ra

bệnh lao cho bệnh nhân AIDS

động

Các nhóm thuốc trị lao

 Nhóm 1: Nhóm thuốc thiết yếu, hiệu quả cao, độc tính thấp: Isoniazid, Rifampin, Pyrazinamid,

ethambutol, streptomycin, thiacetazon.

 Nhóm 2: Hiệu quả thấp hơn nhóm 1, thay hoặc phối hợp nhóm 1 để tránh kháng thuốc hay tránh độc

tính: Aminosalicylic, capreomycin, cycloserin,

ethionamid, amikacin, FQ (ciprpfloxacin, ofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin)

Thuoác trò lao

ISONIAZID (INH)

mycolic)

nghæ

Thuốc trị lao

ISONIAZID (INH)

Chỉ định

 Trị lao rất hiệu quả, ít độc, rẻ tiền.

 Tiêu diệt nhanh, mạnh vi khuẩn đang phân chia,

nhất là giai đoạn đầu.

 Liều dùng điều trị:

 Người lớn 5mg/kg/ngày (tương đương 300mg/ngày)

 Trẻ em 10-20mg/kg/ngày (tương đương

300mg/ngày)

Liều dùng phòng ngừa 5-10 mg/kg/ngày/ năm.

Thuốc trị lao

ISONIAZID (INH)

Tác dụng phụ

 Bệnh thần kinh (+B6 25-50mg/ngày)

 Độc gan (người cao tuổi, nghiện rượu +

Rifampicin)

 Dị ứng, sốt, phát ban