Hóa dược vô cơ sự phát triển vượt bậc, định hướng mới

Hóa dược vô cơ sự phát triển vượt bậc, định hướng mới

Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng Nicola J Farrer Peter J Sadler 1,1 Giới thiệu Hóa học vô phần thiết yếu sống Nó không hóa học người chết vô tri vô giác thứ Nó chí vô hóa học bắt đầu tất Ví dụ, sulfide sắt có nguồn lượng cho hình thức đầu đời[1] Hiện tìm hóa học thuốc nguyên tố bảng tuần hoàn (Bảng 1.1) Hiện có 24 yếu tố cho cần thiết cho sinh hóa động vật có vú (H, C, N, O, F, Na, Mg, Si, P, S, Cl, K, Ca, V Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Se, Mo, Sn, I) Tuy nhiên, sinh hóa số yếu tố, đặc biệt F, Si, V, Ni, Sn chưa hiểu rõ Nó chí cho sinh học đòi hỏi thuận cho Si đơn để bảo vệ chống lại Al độc tính [2] Thật thú vị, nhôm hợp chất sử dụng rộng rãi tá dược loại vắc-xin người thú y (Giúp đỡ tăng cường tác dụng dược lý) sở hóa học chế tác động không hiểu [3] Tình trạng với nhôm phục vụ để minh họa cho vấn đề phải đối mặt với vô thuốc Họ thường sử dụng quy mô lớn, với hợp lý sở hiểu biết hạn chế chế phân tử hoạt động chúng Thường tìm thấy phương pháp kỹ thuật sẵn có cho việc nghiên cứu chất vô không đầy đủ không khai thác đầy đủ Đặc biệt, xác định biệt hóa hợp chất vô điều kiện sinh học thách thức lớn Các hợp chất vô kim loại thường tiền chất mà không chuyển đổi đường đến trang web mục tiêu có nỗ lực thực để trích xuất hình thức hoạt tính sinh học từ phương tiện truyền thông sinh học Danh sách yếu tố cần thiết có lẽ không đầy đủ, ví dụ, Cr B chứng minh cần thiết chứng không rõ ràng Quan trọng hơn, thiết yếu không yếu tố riêng mình, đặc biệt hợp chất phần tử Ví dụ, cần coban, có lẽ hình thức vitamin B12 Tương tự vậy, độc tính (thường sử dụng tham số chống lại cách sử dụng hợp chất kim loại làm thuốc) thường liên quan không để thân kim loại, mà phối tử loại hình phức Bioinorganic Medicinal Chemistry Edited by Enzo Alessio Copyright © 2011 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co KGaA, Weinheim ISBN: 978-527-32631-0 | Hóa dược vô Nhóm Page Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng Bảng 1.1 Một số khu vực quan tâm y tế yếu tố bảng tuần hoàn Entries giới hạn cho vài ý kiến phần tử không cố gắng thực cho toàn diện Elements nghĩ cần thiết cho người đàn ông in nghiêng Z Kí hiệu Nguyên tố H Hydrogen He Helium Li Lithium Be Beryllium B Bo C Carbon N Nitơ O Oxy F Flo 10 11 Ne Na Neon Natri 12 Mg Magnesium 13 Al Nhôm 14 Si Silicon Nhóm Một số ứng dụng y tế liên quan pH kiểm soát chặt chẽ, biến: máu B7.4, lysosome 4-5, 6-7 mô khối u, endosomes (transferrin) 5,5; 6-6,5 tá tràng, ruột già 5,5-7, dày 1-3, H động kiểm soát thuốc hữu He-O2, để điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính bệnh; hyperpolarized 3He cho MRI Li2 CO3: Thuốc điều trị rối loạn lưỡng cực Page Có thể gây phản ứng miễn dịch nghiêm trọng (bệnh mạn tính beryllium) Boromycin: bacteriocidal polyether kháng sinh nhóm macrolid B cần thiết? B liên quan với Ca trình trao đổi chất steroid? Neutron nắm bắt điều trị cacbon nano để phân phối thuốc, thể sản xuất 3-6 ml CO trung bình ngày - ngăn chặn từ chối quan,"Dẫn truyền thần kinh" NO giãn cơ, thuốc giãn mạch, hạ huyết áp,"Dẫn truyền thần kinh" Phản ứng oxy loài (ROS) (ví dụ, O2, O2, H2 O2, O3,ONO2) Toughens men thành phần (uoro) apatit 20 Ne ion điều trị Khoảng 0,14 M máu mức làm tăng lượng NaCl động mạch tăng huyết áp MgII thuốc nhuận tràng (sulfate, muối Epsom), Mg (OH) (sữa Magie) kháng acid; MgII (aspartate) chế độ ăn uống bổ sung Thêm vào số vắc-xin tá dược; Al (OH) kháng acid Vai trò mô liên kết? Cần thiết để ngăn chặn Al silicat độc tính? Có số loại amiăng (polysilicate sợi khoáng sản Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng 15 P Photpho 16 S Lưu huỳnh 17 Cl Clo 18 Ar Argon 19 K Kali 20 Ca Canxi 21 Sc Scandi 22 Ti Titanium 23 V Vanadium 24 Cr Chromium 25 Mn Mangan 26 Fe Sắt Nhóm có chứa Naþ/Mg2 þ/Fe2 þ / þ) nguy hại đến sức khỏe; lượng từ thức ăn thực vật (ví dụ như,gạo) khoảng 10 mg d 1? Silatranes kích thích tóc tăng trưởng? Polyphosphate phong phú tất tế bào, uống natri phosphate cho ruột làm sạch, hàm lượng acid phytic (hexaphosphate inositol) nhà máy kiểm soát hấp thu kim loại (ví dụ, Zn2 þ) H2 S tín hiệu phân tử (thuốc giãn mạch điều chỉnh huyết áp), SO2 tín hiệu? Sulfite chất bảo quản thực phẩm Khuyết tật vận tải Cl màng xơ nang (CFTR gen); HOCl / OCl, tạo myeloperoxidase bạch cầu trung tính, chất khử trùng, ClO2 cho xử lý nước Argon plasma đông máu để kiểm soát chảy máu từ tổn thương đường tiêu hóa 110-140 g thể; K 0,012% b phát, t1 / 1,3 109 y; 5000 K nguyên tử phân hủy thể giây; KCl bổ sung CaCO3 kháng acid, Ca oxalate / phosphate / cacbonat thận đá 47 Sc điều trị hạt nhân phóng xạ Budotitane Cp2 TiCl2 thử nghiệm lâm sàng chống ung thư bị bỏ rơi; Cp dẫn xuất phát triển Insulin-tăng cường thuốc, VI V bis (2ethyl-3-hydroxy-4-pyronato) phức hợp thử nghiệm lâm sàng cho bệnh tiểu đường type 2; vanadate phosphate giống CrII I tris (picolinate) bán bổ sung dinh dưỡng;thiết yếu Cr không rõ ràng SOD mimetics (ví dụ, MnIII salen clorua), MnII macrocycles để điều trị, đau neuroprotection; MnII dipyridoxyl diphosphate (MnDPDP) lâm sàng tương phản MRI chất FeII hợp chất Fe thiếu (succinate, fumarate), FeIII với Eo o -324 mV pH Page Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng (dextran, dextrin); ferroquine chống sốt rét, oxit sắt siêu thuận từ MRI Ngược lại chất; Na2 [FeII (CN) NO] hạ huyết áp Coenzyme vitamin B1 thiết yếu (2-3 MGD-1), điều trị thiếu máu ác tính, CTC96 COI II bis (2-methylimidazole) acacen phái sinh (Doxovir) cho thấy hoạt tính kháng virus 27 Co Cobalt 28 Ni Nickel chất gây dị ứng tiềm (vòng tai); sử dụng chất khoáng bổ sung; vai trò thể chưa hiểu rõ 29 Cu Đồng 30 Zn Kẽm 31 Ga Gali CuII bis (histidine) cho bệnh Menke, Cu PET ZnII (gluconate) phần ăn bổ sung; ZnO da thuốc mỡ; ZnII citrate chống mảng bám (kem đánh răng) 67 Ga g-ray đài phát thanh-hình ảnh, 06/06 Ga PET, [Gai II (malolate) 3] [Ga (hydroxyquinolinate) 3] thử nghiệm lâm sàng chống ung thư 32 Ge Germanium 33 As Asen 34 Se Selenium Nhân selenoproteome bao gồm 25 selenoproteins; selenocysteine tRNA sulfide; SeIV thành phần hoạt động số dầu gội đầu chống gàu (kháng nấm) 35 Br Brôm hàng ngày chế độ ăn uống bromide khoảng 2-8 mg (cá, ngũ cốc, loại hạt) Nồng độ máu mM 10-100, chất cho bạch cầu toan peroxidase Br/H2 O2 – HOBr Nhóm Ge hạt nano radiosensitizers, GeO2 chế độ ăn uống bổ sung (mặc dù chứng lợi ích y tế) hấp thu đường uống qua da (ty thể qua trung gian apoptosis?) AS2 O3 phê duyệt thuốc để điều trị bệnh bạch cầu; arsenobetaine sinh vật biển; Roxarsone (3-nitro-4-hydroxyphenyl arsonic acid) tăng trưởng promoter gia cầm Page Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng 36 Kr Krypton 37 Rb Rubidi 38 Sr Stronti SrCl2 kem đánh (cho nhạy cảm); Sr điều trị vị phóng xạ 39 Y Yttrium 90 40 Zr Zirconium "nhôm zirconium tetrachlorohydrex gly" (Zr4 þ / Al3 þOH / Cl / glycine phức hợp) sử dụng antiperspirants; Zirconia (ZrO2) gốm sứ cho phẫu thuật chỉnh hình;functionalized Cp ZrIV hợp chất tiềm chống ung thư 41 Nb Heteropolyniobates 42 Mo Molypden 43 Tc Tecneti 44 Ru Ruthenium Hai tetrachlorido bis (N-heterocycle) RuIII phức hợp thử nghiệm lâm sàng tác nhân chống ung thư antimetastatic 45 Rh Rhodium 105 Rh điều trị hạt nhân phóng xạ; dinuclear RhI chống ung thư; photochemotherapeutic phức hợp 46 Pd Palladium 103 47 Ag Bạc kháng khuẩn, điều trị vết thương bỏng, sulfadiazine,cacben phức hợp, hạt nano 48 Cd Cadmium gây metallothionein tổng hợp (cai nghiện); cadmium anhydrase carbonic hoạt động tảo cát biển 49 In Indium Nhóm Hyperpolarized Kr cho MR hình ảnh đường hô hấp 82 Rb PET Y điều trị hạt nhân phóng xạ; 86Y PET Niobi [SiNb1 O4 0] bất động virus MoO42 đường vận chuyển; tetrathiomolybdate, [MoS4] 2: đồng chelator cho tình trạng tải (ví dụ, Wilson của) bệnh 99m TC g-ray đài phát thanh-hình ảnh Pd xạ trị 111 Page In g-ray đài phát thanh-hình ảnh Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng 50 Sn Tin 51 Sb Antimony 52 Te Telua Amoni trichloro (dioxoethylene-O, Ou) tellurate immunomodulator 53 I Iodine kích thích tố tuyến giáp; iodo hữu tác nhân tương phản X-ray; 123 125 I, I đài phát thanh-hình ảnh; 131I xạ trị 54 Xe Xenon 55 Cs Cesium "lý tưởng" gây mê; 3 Xe scintigraphy (SPECT; hình ảnh tim, phổi, não); hyperpolarized Xe MRI tương phản chất 131 Cs tiền liệt tuyến brachytherapy 56 Ba Bari BaSO4 (barium sulfate bữa ăn) để chụp X quang thực quản, dày, tá tràng 57 La Lanthanum La2CO3 phê duyệt ma túy tháng 10 năm 2004 (Fosrenol) cho chứng tăng phosphate huyết 58 Ce Xeri Flammacerium [xeri (III) nitrat bạc sulfadiazine] cho điều trị vết thương bỏng; CeIV sulfate chất khử trùng; Ce, não huyết ow 59 Pr Praseodymium PrIII chống ammatory? (Và LnIII khác?) 60 61 Nd Pm Neodymium Promethium 62 Sm Samarium 153 63 Eu Europium PARACEST tác nhân tương phản MRI 64 Gd Gadolinium Chelated GdIII phức hợp chất tương phản Nhóm biết đến sinh hóa yếu tố thiết yếu; SnIV ethyl etiopurpurin (Purlytin) photosensitizer điều trị bệnh vẩy nến restenosis quang động (giai đoạn II) Antileishmanial Ngân hàng Nhà nước thuốc: meglumine antimoniate (Glucantime) natri stibogluconate (Pentostam) 149 Pm trị liệu hạt nhân phóng xạ Page Sm điều trị hạt nhân phóng xạ Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng cho MRI (ví dụ, DTPA, DotA); Gd điều trị nắm bắt neutron, GdII I texaphyrin thử nghiệm lâm sàng cho khối u não GdCl3 cho điều trị bệnh xơ gan? 65 66 67 Tb Dy Ho 68 69 Er Tm Erbium Thulium 70 Yb Ytterbium 71 Lu Lutetium 72 Hf Hafnium 73 Ta Tantalum 74 W Tungsten Tungstate, [WO4]2 trị đái tháo đường,kháng virus Polyoxotungstates 75 Re Rhenium b-Emitters 186Re, 188Re cho hạt nhân phóng xạ 76 Os Osmium OsO4 tiêm Synovectomy (Scandinavia) vào khớp đầu gối; phức Os(II) aren chống ung thư 77 Ir Iridium 192 78 Pt Platinum y học đưa vào thuốc chống ung thư: cisplatin, carboplatin, oxaplatin, etc 79 Au Gold Aurothiomalate (có thể tiêm được) auranofin ( miệng) thuốc chống viêm khớp Nhóm Terbium Dysprosium Holmium 166 Ho điều trị radiopharmaceutical 167 Tm dành cho xương quét (mật độ) 90 Y cách điều trị hạt nhân phóng xạ 177 Lu cách điều trị hạt nhân phóng xạ; Lu(I),(II) texaphyrin photosensitizer giai đoạn II thử nghiệm ung thư vú, u ác tính mảng bám xơ vữa động mạch khối u ác tính bệnh tim mạch vành 178 Ta hạt nhân phóng xạ có thời gian sống ngắn ( chu kì ¼ 9.3 phút) máu hồ bơi,hình ảnh Ir ᵞ-emitters dung y học dung để chữa mạch máu tia X Page Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng dạng thấp; [Au(CN)2] hoạt động chống HIV 80 Tl Thallium Tl(I) thường độc hại, thay theea cho Kl; 201 Tl sử dụng cho hình ảnh hạt nhân phóng xạ(SPECT) 82 Pb Chì ức chế tổng hợp heme gây thiếu máu,đầu độc thần kinh 84 85 Po At Polonium Astatine 86 Rn Radon 87 88 Fr Ra Francium Radium 89 Ac Actinium 211 At (t ½ ¼ 7,2 h, hạt phát thải) sử dụng đánh dấu tác nhân để xạ trị mục tiêu Khoảng 150 nguyên tử ml không khí, tích tụ tầng hầm nhà, nguyên nhân lớn thứ hai ung thư phổi sau hút thuốc lá, ổn định đồng vị 222 Rn (t ½ 3,8 d, phát hạt a) sử dụng xạ trị 223 Ra (t ½ ¼ 11,4 d, phát hạt a), xương tìm kiếm đồng vị phóng xạ sử dụng cho điều trị di xương 225 Ac (t ½ ¼ 10,0 d, phát hạt a) sử dụng để gắn thẻ kháng thể radioimmunotherapy Trong kim loại cho biểu định kỳ tính đặc biệt cho (ví dụ,ưu tiên cho trạng thái ôxi hóa cụ thể hình học phối tử) môi trường phối tử có tác dụng đánh dấu phản ứng tổng thể phức hợp.Hơn nữa, tính chất phức hợp kim loại phụ thuộc vào hai cấu trúc môi trường mà tìm thấy Dự đoán kiểm Nhóm Page Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng soát tính chất thách thức để thúc đẩy việc thiết kế hợp lý dược phẩm vô Trong chương thảo luận biến đổi metallodrugs phối tử trao đổi / trình oxi hóa khử, rút loạt ví dụ Chúng cố gắng để liên tưởng biến đổi chế hoạt động với mục đích giới thiệu hợp lý khái niệm thiết kế khu vực nhiều thuốc hóa học vô tốt 1.1.1 Kim loại thể : Các yếu tố cần thiết Bệnh chuyển hoá Nội cân kiểm soát ion kim loại thể lĩnh vực nghiên cứu thân [4, 5] Tiến hóa kết hợp nhiều kim loại thiết yếu sinh học chức năng, sử dụng biến trạng thái ôxi hóa trưng bày trung tâm kim loại (ví dụ FeII / Fei II heme) để kiểm soát ràng buộc hồi phục phân tử nhỏ (ví dụ, O2) thực thay đổi cấu trúc Các liên kết phối tử phối hợp điển hình M-L liên kết (50-150 kJ mol 1) yếu nhiều so với liên kết cộng hóa trị (năng lượng singleC-C liên kết 300-400 kJmol 1) [6]; hemes vitamin B1 2, ví dụ, điều cho phép exibility nhiều phân tử nhỏ liên kết phân ly (tín hiệu) điều kiện sinh học, lượng có liên quan nhỏ nhiều Khác, tương tác yếu hơn, chẳng hạn liên kết hydro (20-60 kJ mol 1) van der Waal tương tác (o50 kJ mol 1) quan trọng cho cấu trúc xác chức biolo gical hệ thống Đối với metallodrugs tương tác không cộng hóa trị đóng vai trò quan trọng mục tiêu công nhận Một kiến thức việc vận chuyển kim loại phức hợp họ thể (đặc biệt tế bào hấp thu ef ux) quan trọng cho hiểu biết chuyển hóa vô (Và hữu cơ) thuốc, để tìm hiểu chất bệnh gây vận chuyển kim loại sai lầm 1.1.2 Kim loại chất điều trị Thuốc hóa học vô lĩnh vực nghiên cứu liên ngành tương đối trẻ phát triển chủ yếu thành công cisplatin, thuốc chống ung thư dựa Pt phát triển vào cuối năm 1960 Ngoài trung tâm phương pháp trị liệu kim loại, kim loại sử dụng để nâng cao hiệu loại thuốc hữu (như cyclams, ví dụ như, AMD3100) phân tử nhỏ xe giao hàng (ví dụ, NO, CO) Các hợp chất hữu sử dụng y học kích hoạt ion kim loại metalloenzymes, người khác có ảnh hưởng trực tiếp gián tiếp kim loại ion trao đổi chất Kể từ nhiều loại thuốc hữu theo quy tắc thiết kế thông thường (ví dụ như, Lipinski quy định 5), họ thường kết hợp nhóm với khả hoạt động điện tử nhà tài trợ (chất nhận H-liên kết), endowing với tiềm kim loại mang tính ràng buộc trang web Điều phản ứng bioinorganic cần xem xét thuốc hữu thiết kế Các thiết kế hợp lý loại thuốc dựa kim loại khái niệm tương đối mới, hỗ trợ cải tiến mô tả kỹ thuật hình ảnh Trong chung phức hợp kim loại quản lý tiền chất "" mà trải qua chuyển đổi thể trước tiếp cận trang web mục tiêu Nhóm Page Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng Hình 1.1 Một số tính khu phức hợp phối hợp kim loại đóng vai trò quan trọng hoạt động sinh học Kiểm soát đặc điểm quan trọng thiết kế hợp lý Những biến đổi bao gồm giảm trình oxy hóa ion kim loại, phối tử phụ stitution, phản ứng phối tử địa điểm từ xa từ kim loại Làm sáng tỏ chế xác hành động loại thuốc có lẽ thách thức lớn khía cạnh phức hợp nghiên cứu, đòi hỏi vẽ kiến thức liên quan đến phản ứng khu phức hợp kim loại (được nêu Figure1.1 Bảng 1.2) Bảng 1.2 Các tính kim loại kim loại phức hợp sử dụng thiết kế tác nhân điều trị chẩn đoán Bình luận Tính (ví dụ) Phối hợp số nhóm Phạm vi 2-10, kim loại chuyển tiếp thường 4-6, biến kim loại (ví dụ, Bi) lớn cho Ln (ví dụ, 9) Hình học Ví dụ :tuyến tính (AUI), hình vuông phẳng (PTI I), tứ diện (ví dụ, Ti IV TiCp2 Cl2, bóp méo), trigonal bipyramidal, tám mặt (TiIV, Rui II, PtIV), đối xứng bàn tay trung tâm kim loại (CoIII, RhIII) Phạm vi rộng (thường 0-7 phương tiện truyền thông sinh học), với trình oxy hóa khác trạng thái ưu số phối hợp khác tỷ lệ trao đổi (ví dụ như, PtIV so với PTI I) Trạng thái trình oxy hóa Nhóm Page 10 Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng HIV AMD3100 [68, 69] Cả hai kẽm cyclams nickel tương tác với cacboxylat cho xếp lại cấu hình bất thường cis [70] CXCR4 protein xuyên màng thụ quan tác động diện rộng tế bào miễn dịch, thần kinh trung ương, hệ thống tiêu hóa, có nhiều loại khác tế bào ung thư, bên cạnh việc đóng vai trò trung tâm neo CD34þ tế bào gốc tủy xương Vì vậy,các chất dẫn xuất cyclam tìm thấy sử dụng điều trị rối loạn gây bệnh khác nhau, bao gồm HIV nhiễm trùng, khớp dạng thấp, dị ứng bệnh ác tính, bệnh khác hưởng lợi từ tế bào gốc vận động Các phức hợp Co(III) bis (2-methylimidazole) acacen [acacen ¼ bis (acetylacetone) ethylenediimine] CTC-96 (Doxovir Hình 1,11) chứng minh mạnh chất khử vi trùng chỗ hoàn thành thành công giai đoạn II thử nghiệm lâm sàng cho điều trị virus gây giộp da (HSV) [71] Nó cho thấy hoạt động chống lại Herpetic viêm giác mạc biểu mô, vius gây bệnh viêm kết mạc qua đường hô hấp, HIV [71, 72] Một loạt CTC-96 tương tự hiển thị để ức chế người thrombin thay phối tử trục Co(II) trung tâm với lượng histidine khu vực hoạt động lại protein [73] Thật thú vị, [CoII I (NH3) 6] thứ điều khiển hoạt động kháng virus[74] Hình 1,11 Cobalt (III) Schiff sở phức hợp có chứng minh để ức chế người thrombin thay ligand trục cho dư lượng histidine hoạt động khu vực Doxovir (CTC-96) có nhiều nhóm X ¼ 2-methylimidazole, Y ¼ H 1,4 Hệ thống bệnh chuyển hóa bao gồm ammation Trong phần thảo luận phương pháp điều trị cho bệnh béo phì, tiểu đường, Nhóm Page 22 Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng Alzheimer, Parkinson, viêm khớp, rối loạn lưỡng cực Thụ động loại bỏ kim loại khác thường ion bệnh tật, bao gồm Parkinson, điều hòa Friedreich, tải sắt, Bệnh Wilson, xem xét [75] Rối loạn chuyển hóa liên quan đến kim loại cần thiết thảo luận sau sách (Chương 11) 1.4.1 Bệnh tiểu đường béo phì Phức vanadi Orally-available sử dụng để giảm thiểu insulin không đủ phản ứng lại bệnh tiểu đường Mặc dù hoàn toàn thay cho thiếu insulin (một tính bệnh tiểu đường loại 1), làm giảm phụ thuộc vào tiêm insulin Nó thay cho chất uống hạ đường huyết currentlyused để điều trị bệnh tiểu đường loại 2, điều kiện đặc trưng đề kháng với insulin Earlyinvestigations hoàn toàn vanadyl muối vô sulfate vanadyl (VOSO4) werehamperedbygastro đau ruột thừa hiệu hấp thụ thấp [76] Phức 5-coordinate bis (2-ethyl-3-hydroxy-4-pyronato) oxovanadium (IV) (BEOV, xem Hình 1,12) phát triển đặc biệt để vượt qua vấn đề này, bao gồm phối tử ionizable al- lowed formationof phức hợp trung tính, với theuse phối tử góp phần giàu oxy để tăng cường khả hòa tan nước BEOV giai đoạn IIa thử nghiệm lâm sàng insulin nâng cao thuộc tính cho điều trị bệnh đái tháo đường.Nó có ổn định trung gian thể, tách vòng vài sau uống, ổn định, đủ để tránh tiềm đường ruột không dung nạp chứng minh khả dụng sinh học cao 2-3 lần sulfate vanadyl Đó đề nghị mà chất theoxidation thuốc theadministered quan trọng; VI hợp chất V, nhóm, tìm thấy mạnh phức VII I VV Cuối phối tử phân ly cần thiết cho hoạt động phức chất, phối tử không độc hại cần thiết BEOV đề xuất insulinsensitizer đa yếu tố, ức chế phosphotyrosine phosphatase 1B (PTP1B) tín hiệu insulin thác, ảnh hưởng đến tín hiệu insulin để điều chỉnh Glu- cosehomeostasis thuận lợi [77] VIV phức hợp khác bis(allixinato)ox-ovanadium (IV) thử nghiệm [78] Sodium tungstate (Na2 WO4 2H2 O) chất điều trị bệnh béo phì Dùng uống tungstate giảm đáng kể đạt trọng lượng thể Hình 1.12 Cấu trúc bis (2-ethyl-3-hydroxy-4-pyronato) oxovanadium (IV) (BEOV) mà thử nghiệm giai đoạn II điều trị bệnh tiểu đường Nhóm Page 23 Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng béo phì mà không thay đổi lượng calo hấp thụ chất béo, đường ruột, tốc độ tăng trưởng chuột béo phì [79] Sodium tungstate làm giảm đường huyết trở lại bệnh tiểu đường kiểu hình số mô hình động vật gây di truyền bệnh tiểu đường Quan trọng hơn, tungstate thể lời hứa điều trị hiệu bệnh tiểu đường Tungstate xuất để bắt chước hầu hết hiệu ứng chuyển hóa insulin tác dụng giống insulin hành động tế bào gan chuột nuôi cách lắng đọng glycogen tăng [80] Các vận chuyển thể tungstate cho qua trung gian protein huyết tương chẳng hạn huyết albumin [81] 1.4.2 Nội cân kim loại bệnh liên quan Một số rối loạn thần kinh sai sót phân bố kim loại ion não, bao gồm Zn, Cu, Fe, Mn (xem Chương 11 để biết thêm chi tiết).Kẽm đồng yếu tố cho nhiều protein tham gia vào trình tế bào chẳng hạn phân biệt, phổ biến, trình apoptosis.Nội cân kẽm kiểm soát chặt chẽ;một chế kiểm soát bao gồm lưu trữ phục hồi từ, túi, gọi zincosomes [82] Rối loạn nội cân kẽm khuyết tật di truyền chế độ ăn uống sẵn có uences phát triển bệnh bệnh tiểu đường insulin lưu trữ phức hợp kẽm), xơ gan, ung thư, hen suyễn, ruột đau viêm khớp dạng thấp Bởi kẽm quan trọng kẽm tế bào phân chia thiếu phát triển tế bào Tlympho làm suy yếu phân cực chúng vào tế bào phản ứng chức họ, dẫn đến giảm số lượng tế bào T Như hệ quả, thiếu kẽm ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch, tăng nhạy cảm với nhiễm vi khuẩn [83] Kẽm cân nội não thiếu cho chức não bình thường Sự thay đổi nồng độ kẽm có kết tàn phá kẽm trở thành tác nhân gây bệnh trung gian cho chết tế bào thần kinh điều kiện chẳng hạn bệnh Alzheimer, xơ cứng bên teo cơ, thiếu máu cục (một tình trạng thiếu nguồn cung cấp máu) Mặc dù kẽm chelating chất bị điều tra điều trị rối loạn thần kinh, cân nội môi kẽm cần phải hiểu rõ để hỗ trợ can thiệp hợp lý [84].Đồng, Zn, Fe biết thúc đẩy tập hợp beta amyloid (Ab) tiền gửi gây bệnh Alzheimer [85] Hơn nữa, đồng liên kết cho protein prion, protein tiền chất amyloid alpha-synuclein [86] Thêm vào đó, hợp chất vanadium chứng minh có tính chất thú vị cho điều trị bệnh Alzheimer [87] 1,5 Kim loại chất Chelating Các chất Chelating sử dụng để cung cấp ion kim loại cho ứng dụng y tế cho việc loại bỏ kim loại không mong muốn từ thể Trong ứng dụng chẩn đoán,các ion kim loại phóng xạ (g-emitter), thuận từ, phát quang,trong ứng dụng điều trị thường đòi hỏi kim loại phát xạ ion hóa (một cầu-phát) hóa học hoạt động Sự ổn định chelate thể quan trọng cho ion kim loại chuyển giao cách an toàn có hiệu mục tiêu nó.(Xem phần sau vào chất chẩn đoán Nhóm Page 24 Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng Chương 9) Việc sử dụng macrobicyclic phức kim loại lồng (clathrochelates) đường mà khám phá [88].Nó hữu ích để làm giảm mức độ hình thức không mong muốn kim loại thể người, ví dụ, tiếp xúc lâu dài để hạt bụi mangan thông qua hít phải độc thần kinh, có thâm hụt neuromotor, lĩnh vực nhận thức[89].Chất Chelating khác theo tính chất liên kết kim loại: dithio chất dẫn xuất carbamate cho thấy hứa hẹn chelation polonium thể [90],trong catechol3 ,6-bis (methyliminodiacetic acid) (CBMIDA) sử dụng để chelate tăng tiết uranium [91] Sắt chelators chẳng hạn Desferal (Desferrioxamine mesylate) bảo vệ thần kinh khỏi tải sắt Tuy nhiên, từ Desferal vượt qua hàng rào máu-não (BBB), có nhu cầu cho phát triển chất chelating sử dụng để điều trị trường hợp sắt tích tụ bất thường não, chẳng hạn bệnh Parkinson [92].Một liệu pháp tiềm cho bệnh Alzheimer liên quan đến việc nhắm mục tiêu Cu Zn não chelators Các thuốc chống nấm thuốc clioquinol antiprotozoal (5-chloro-7-iodo-quinolin-8ol, hình 1.13) thử nghiệm lâm sàng cho điều trị Alzheimer bệnh thay hydroxy-8 liên quan quinoline,PBT2, thiếu i-ốt (cấu trúc không rõ ràng báo cáo) [93], ngày lần,phái sinh đường uống sinh học hệ thứ hai clioquinol [94] Nghiên cứu giai đoạn IIa PBT2 [95] thành lập hồ sơ an toàn thuận lợi cho thuốc đề nghị hiệu ứng trung tâm trao đổi chất Ab PBT2 hành động chelator kim loại,nhưng ionophore đồng kẽm có sẵn cho bình thường tế bào thần kinh chức [96] Tetrathiomolybdate ([MoS4] 2) có hoạt động chống ung thư chống angiogenic, hành vi thông qua chelation đồng ức chế NF-kappa-B Giai đoạn I II lâm sàng thử nghiệm khối u rắn chứng minh hiệu với hồ sơ độc tính thuận lợi[97] Mặc dù ban đầu sử dụng cho điều trị thần kinh-trình bày Wilson bệnh [98], [MoS4] có hiệu mô hình động vật xơ [99], di ung thư đại trực tràng [100], bệnh ammatory, tự miễn dịch, ung thư, như bệnh Alzheimer Một ion Cui ràng buộc mạnh mẽ với cặp MoS4 2sulfurs Các phối hợp Cui để lưu huỳnh glutathione tạo điều kiện thuận lợi vận chuyển từ gan thận [101] Hình 1,13 Cấu trúc clioquinol Nhóm Page 25 Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng Hình 1,14 Cấu trúc triethylphosphine vàng-2,3,4,6-tetrao-acetyl-L-thio-D-glucopyranoside (auranofin) 1,6 Thuốc chống viêm khớp ammation Vàng dựa loại thuốc, bao gồm tiêm thiolate polymer aurothiomalate uống triethylphosphine phức hợp auranofin (Hình 1,14), sử dụng rộng rãi để điều trị viêm khớp dạng thấp (xem Chương để biết thêm chi tiết) Trong máu, AUI xuyên chuyển albumin Cys34, tế bào bên liên kết với thiol glutathione Đó nghĩ tác dụng dược lý đạt thông qua ức chế selenoenzyme thioredoxin reductase [102] Việc sử dụng thiết bị thăm dò phản ứng thiol phương pháp photocrosslinking để phát chổ vàng ràng buộc protein, cently đề xuất [103] Phát [Au (CN) 2] bác bỏ không bệnh nhân điều trị vàng người hút thuốc (khoảng 35 mg HCN / thuốc lá) người mà người không hút thuốc, nhấn mạnh phối tử nhỏ mạnh mẽ cyanide đóng vai trò quan trọng chuyển hóa metallodrugs [Au (CN) 2] dễ dàng đưa lên tế bào (và có hoạt động chống HIV) nhà trắng et al báo cáo gần keo vàng (màu tím) thể mạnh hoạt động chống viêm khớp chuột, xấp xỉ mười lần so với sử dụng thuốc aurothiomalate natri lâm sàng (Myo crisin) [104] Metaphore Pharmaceuticals Inc điều tra M-40403 (Hình 1,15) [105], Mn-superoxide dismutase (SOD) tài bắt chước, để điều trị tiềm sau phẫu thuật ruột, viêm niêm mạc miệng [106], đau, bệnh da, inammation [107], viêm khớp [108] Nhóm Page 26 Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng Hình 1,15 Cấu trúc phức hợp bipyramidal ngũ giác M-40403, cho thấy tiềm tài bắt chước superoxide dismutase (SOD) M-40403 cho để cải thiện hiệu khả dự đoán morphine Một dấu hiệu cho thấy mục tiêu tiềm cho M-40403 điều trị đau ung thư đau hậu phẫu bệnh nhân môi trường chăm sóc cấp tính người trên, ứng cử viên, điều trị opioid Trong trước Metaphore giai đoạn thử nghiệm II (hoàn thành tháng năm 2003) công ty phát 20 mg M-40403 đơn chất đáng kể vượt trội với giả dược (po 0,05) sau chiết xuất răng hàm Không có kiện bất lợi nghiêm trọng báo cáo Kết từ thử nghiệm cung cấp chứng lâm sàng ý tưởng mimetics SOD dung nạp tốt có tiềm điều trị [109] Có ý kiến cho M-40403 loại bỏ superoxide anion mà không cần can thiệp với loài khác phản ứng gọi tham gia vào phản ứng ammatory, ví dụ, nitric oxide (NO) peroxynitrite (ONOO) M-40403 điều trị ngăn chặn hoạt hóa poly (ADP-ribose) polymerase - có chống có hiệu lực ammatory - mô gingivomucosal nối lại với gây bệnh nha chu [110] Mn phức hợp khác MnI clorua II salen salen ¼ N, Nu bis (salicylidene) ethylenediamine] cho thấy SOD chức chép catalase [111] 1,7 Rối loạn lưỡng cực Muối Lithium Li2CO3 sử dụng rộng rãi để điều trị rối loạn lưỡng cực kể từ đầu năm 1950, quản lý số lượng gần gram sở hàng ngày mức Millimolar Lith xây dựng lên máu giảm đáng kể tracellular natri tập trung tế bào điện kích hoạt, dấu hiệu có nghĩa thường cao (2-5 lần cao hơn) bệnh nhân lưỡng cực so với đối tượng kiểm soát [112] Lithium thay đổi nồng độ chất dẫn truyền thần kinh monoamine hệ thần kinh trung ương, gây thay đổi dẫn truyền thần kinh truyền tín hiệu giảm nhẹ uctuations mức cAMP (bằng cách nâng cao mức đáy thấp giảm cao làm tăng kích thích), ổn định hoạt động signaling hệ thống [113] Đáp ứng với lithium xuất cụm nhóm được sử dụng để dự đoán tái phát triệu chứng rối loạn lưỡng cực [114] Lith tương tự kích thước Mg2þ ức chế enzyme kích hoạt Mg myo-inositol monophosphatase Kết can thiệp vào tín hiệu canxi, þ Ca2 huy động phốt phát inositol [115] 1,8 Chất chống ung thư Việc phát hoạt động chống ung thư cisplatin (cis-[PtII (NH3) Cl2]) Rosenberg đồng nghiệp khoảng 40 năm trước phê duyệt lâm sàng sử dụng mười năm sau làm nhiều cho tiến dược vô hóa học phát triển khác lĩnh vực Đó giá trị xem xét xảy kể từ thuốc Nhóm Page 27 Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng bạch kim hướng tới tương lai (xem Chương 4) 1.8.1 PtII chất Cytotoxic Cả hai nhiệt động lực học (phối tử xếp, ảnh hưởng xuyên) động lực học (tỷ lệ thay phối tử, hiệu ứng xuyên) quan trọng cho việc thiết kế hợp lý bạch kim loại thuốc chống ung thư Rõ ràng, hai kim loại phối tử xác định hoạt động sinh học, kim loại (Pt) Platinum chiếm vị trí phát triển gần thuốc hóa học vô cho thành công lâm sàng cisplatin, sau carboplatin, gần oxaliplatin (hình 1.16a) Sau tỷ đô la ("bom tấn") ma túy, sử dụng chủ yếu ung thư đại trực tràng kết hợp với thuốc hữu [116] Những thành công cung cấp khuyến khích lớn cho thăm dò chất hóa học bạch kim, phát phát thú vị, hai nhiệt động lực học động lực Các phối tử PtII đóng vai trò quan trọng không việc xác định kích hoạt phức hợp quản lý (ví dụ, cách thủy phân), công nhận loại thuốc adducts DNA họ protein enzyme sửa chữa, phối tử đóng vai trò quan trọng phát triển chế kháng Cơ chế xác tế bào hấp thu phức bạch kim chủ đề lớn tò mò Ctr1 đồng vận chuyển liên quan đến vận tải cisplatin, (carboplatin oxaliplatin) qua màng tế bào [117] Ctr2 chứng minh để điều chỉnh tích tụ tế bào độc tế bào cisplatin, carboplatin [118] Nói chung, vận chuyển đồng xuất để điều chỉnh dược lý di động nhạy cảm với thuốc Pt [119] Nhóm Page 28 Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng Hình 1.16 Cấu trúc (a) cisplatin, carboplatin, oxaliplatin; (b) BBR3464; (c) trans, trans, trans-[Pt (N3) (OH) (py) (NH3)] Tuy nhiên, phản ứng ofcisplatin với lĩnh vực thiết bị đầu cuối N-ngoại bào methionine phong phú Ctr1 dẫn đến việc phát hành phối tử ammine, tắt thuốc [120] Điều có tiền lệ, bắt nguồn từ hiệu ứng xuyên cao lưu huỳnh (L-methionine) [121] phản ứng phát chất chiết xuất từ tế bào ung thư [122] Giả thuyết đưa Arnesano Natile [123] - tương tác cisplatin Ctr1 dẫn đến pinocytosis giao hàng cisplatin vào tế bào túi, giúp đỡ để bảo vệ từ phản ứng với nucleophiles glutathione metallothionein, dẫn đến ngừng hoạt động ma túy, hấp dẫn Không không công nhận protein xuất quan trọng mục nhập vào tế bào bạch kim thuốc, mà việc xử lý tổn thương DNA platinated excisionrepair sức đề kháng chế Ví dụ, sợi crosslinks nội platinated công nhận tính di động cao nhóm (HMG) protein, làm chắn chúng từ sửa chữa, crosslinks interstrand công nhận việc sửa chữa không phù hợp (MMR) gia đình [124] Một quy tắc thiết kế ban đầu thuốc bạch kim họ nên trung lập phí phép hấp thu tế bào Bây có vài ngoại lệ cho quy tắc này, ví dụ đáng ý phức hợp 1Th cis-[Pt (NH3) (pyridin) Cl]+ [125] trinuclear phức hợp [{xuyên PtCl (NH3) 2} (m-trans-Pt (NH3) {NH2 (CH2) 6NH2} 2)] (NO3) (BBR3464) (hình 1.16b) [126], hai chứa monofunctional Pt trung tâm Cả hai ví dụ phá vỡ Nhóm Page 29 Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng quy tắc khu phức hợp bifunctional có khả bifunctional sau hai cis monodentate phối tử (ví dụ như, oxy nhà tài trợ) cách yếu ớt chelated ligand bidentate Niềm tin am (m) Ines vuông phẳng phức PtII cần phải có hình học cis hoạt động không giá trị [127, 128] Rõ ràng không hoạt động transplatin tính trans diamine PtII phức hợp nói chung, số xuyên PtII phức hợp phát triển đối thủ, cải tiến, độc tế bào cisplatin [127] Tiến gần việc xây dựng loại thuốc bạch kim phương tiện giao để nhắm mục tiêu bao gồm gắn PtIV tiền chất để carbon đơn vách ống nano [129 bạch kim-polymer liên hợp, dendrimer, mixen, microparticulates [130], bao gồm màng tuyến tiền liệt cụ thể PtIVđóng gói kháng nguyên (PSMA) nhắm mục tiêu hạt nano [131] 1.8.2 PtIV tiền chất Một số tiền chất PtIV thử nghiệm lâm sàng thành công đủ để ngày để đạt chấp thuận rộng rãi Thử nghiệm lâm sàng tetraplatin (Pt (DACH) Cl4]) iproplatin ([cis, trans, cis-[Pt (i-PrNH2) (OH) 2Cl2]) bị bỏ hoang vài năm trước satraplatin (JM216, cis, trans, cis-[Pt (cyclohexylamine) (NH3) (acetate) 2Cl2]), mà lời nói tích cực, thử nghiệm giai đoạn III cho hormonerefractory ung thư tuyến tiền liệt Một khó khăn có lẽ yêu cầu kích hoạt thể cách giảm khối u, mức độ khử chẳng hạn ascorbate thiols biến để kích hoạt xảy môi trường điều chỉnh cách dự đoán bệnh nhân 1.8.3 Photoactivatable PtIV phức hợp Tác dụng phụ bất lợi phát triển kháng lại bạch kim diam (m) ine (PtII) phức đặt vấn đề nghiêm trọng; nhắm mục tiêu cải thiện quan trọng cho thành công lâm sàng thuốc chống ung thư Tám mặt PtIV phức hợp thường trơ nhiều phản ứng so với khu phức hợp PtII phẳng vuông; PtIV phức hợp quy định cụ thể kích hoạt trang web khối u cung cấp tuyến đường tốt nhắm mục tiêu điều trị Sadler et al có phát triển PtIV phức azido độc bóng tối trở nên độc hại tế bào sau chiếu xạ [132] Ví dụ, trans, trans, trans-[Pt (N3) (OH) (py) (NH3)] (Hình 1.16c) có độc tính tối thứ tự cường độ mạnh buồng trứng người tế bào ung thư (A2780) photoactivated cisplatin điều kiện tương tự [133] Hơn nữa, công việc gần bis-pyridin xuyên adduct kích hoạt tế bào ánh sáng nhìn thấy [133b] Cơ chế tác động phức giả định liên quan đến platination ADN hạt nhân, trạng thái kích thích thuốc phản ứng bất thường [134] mục tiêu khác (protein) tham gia Việc sử dụng ánh sáng theo cách cung cấp mức độ không gian thời gian kiểm soát kích hoạt thuốc [135] Nhóm Page 30 Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng 1.8.4 Ruthenium Ngay sau phát thuộc tính chống ung thư phức bạch kim, ruthenium hợp chất điều tra Họ thường có tương tự làm chậm động học thay phản ứng bạch kim NAMI-A (hình 1.17a) tetrachlorido imidazole / DMSO RuIII hợp chất ức chế metalloproteinase ma trận ngăn chặn xâm lược khối u mô lân cận [136] Bisindazole liên quan phức hợp RuIII (KP1019) (hình 1.17a) cho thấy độc tính liều giới hạn giai đoạn nghiên cứu [137] Nó chứng minh bị ràng buộc phần lớn protein máu (với albumin transferrin) tìm thấy DNA bạch cầu ngoại biên Kết Giai đoạn II thử nghiệm đại trực tràng dự đoán có lãi Các kim kinetically-trơ RuII phức hợp, DW1 / (hình 1.17b) (Bảng 1.3), mà bắt chước staurosporine, mục tiêu đường truyền tín hiệu, hành động liên quan đến ức chế enzym tổng hợp glycogen beta formof kinase-3 (liên kết trang web ATP), kích hoạt p53, tự hủy diệt, thông qua đường ty lạp thể [138] 1.8.4.1 Tương tác với protein huyết tương Liên kết với protein huyết tương làm giảm mạnh mẽ NAMI-Một khả dụng sinh học giảm hoạt động sinh học nó, ngụ ý liên kết với plasma protein đại diện cho chế [139] bất hoạt thuốc Contrastingly, cho bước quan trọng phương thức hành động KP1019 liên kết với transferrin protein huyết vận chuyển vào tế bào thông qua transferrin đường [163] Trong máu, transferrin phần ba bão hòa với FeIII ion kim loại tự nhiên tế bào ung thư có mật độ cao transferrinreceptors so với tế bào bình thường, để cướp tuyến đường vào tế bào điều trị chất chẳng hạn KP1019 cung cấp chế hấp thu có khả chọn lọc Nhóm Page 31 Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng Hình 1,17 (a) KP1019, NAMI-A, (b) DW1 / 2, (c) halfsandwich RuII phức hợp hữu loại [(arene) Ru (X) (Y) (Z)], bao gồm phối tử chelating (1,2 diaminoethane, en) cải thiện ổn định dung dịch nước 1.8.4.2 ruthenium Arenes Half-bánh sandwich RuII hữu phức hợp loại [(arene) Ru (XY) Z] cung cấp tảng linh hoạt cho thiết kế thuốc chống ung thư (Hình 1.17c, ví dụ) Một số mối quan hệ cấu trúc Nhóm Page 32 Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng hoạt động mô tả [164-166] Nếu X, Y, Z phối tử monodentate, khu phức hợp thể độc tế bào thấp tài khoản thủy phân nhanh chóng ràng buộc yếu DNA [167], số 1,3,5-triaza-7-phosphaadamantane adducts có hoạt động thú vị antimetastatic (RAPTA-C, Hình 1.17c) [168] Hoạt động có xu hướng tăng với kích thước arene, arenes mở rộng xen DNA [169, 170] Đối với XY ¼ etan-1,2-diamine (en, Nchelating phối tử), Z ¼ kích hoạt, halogen xảy thông qua sự khắc đồng bằng a cít thủy sản adduct chọn lọc liên kết với guanine (G) dư lượng DNA, vị trí vòng N7 Điều kèm với C6O liên kết hydro (G) vào nhóm NH en phối tử Phối tử Chelated với X / Y ¼ O ( nhận liên kết-H) liên kết với adenine (cho liên kết H-) Bảng 1.3 Một số ví dụ phụ thuộc hoạt động sinh học ruthenium, bạch kim, và vàng vào trạng thái trình oxy hóa phối tử phối hợp Hợp phức Ruthenium DW1/2[CpRuII(pyridocarbazole)CO)] NAMI-A trans[RuIIICl4(DMSO)(Im)] (ImH) Hoạt động proteintrơ ATP-cạnh tranh kinase chất ức chế Antimetastatic KP1019 trans-[RuIIICl4(Ind)2](IndH Gây độc tế bào ung thư [(Z6-biphenyl)Ru(en)Cl]+ Hợp phức kim chống ung thư [RuII(CO)3Cl(glycinate)] [RuII(bpy)2(dipyridophenazine)]2+ CO cung cấp; cytoprotectant Phát quang DNA intercalator, tổn hại oxy hóa NO mùi xác thối (giảm Nomediated trạng thái bệnh) Blocker canxi ty thể hấp thu / này: tiềm ứng dụng để phòng ngừa thiếu máu cục reperfusion chấn thương gan cấy ghép Immunogens mạnh (chất gây dị ứng, sensitizers da), không [Pt (NH3) 4] 2+ Thuốc gây độc tế bào chống ung thư; bifunctional, crosslinks, Kinks DNA [RuIII(HEDTA)Cl]Ruthenium red [Ru3Cl8(OH)3(NH3)12(OH2)3] Platinum [PtCl4]2_, [PtCl6]2_ Cisplatin cis-[PtCl2(NH3)2] trans-[PtCl2(NH3)2] cis[Pt(NH3)2(py)Cl]+ Nhóm Không hoạt động tác nhân chống ung thư cis-[Pt (NH3) (py) Cl]+ Monofunctional chống ung thư chất; chất cho cation hữu vận chuyển Page 33 Tham khảo Hình 1.17b (Meggers) [140 Hình 1.17a (Alessio, Sava) [141] Hình 1.17a (Keppler) [137] Hình 1.17c (Sadler) [142] (Mann)[143 (Barton) [144 (Review by Fricker) [145] cấu trúc tinh thể [146] y tế ứng dụng [147] (General review) [148 Hình 1.16a (Review) [123], [149] (Lippard) [125] Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng trans-[PtCl2(iminoether)2] where iminoether is HN¼C(OR)Ru cis-[PtII(H2N(CH2)2PPh2)2]Cl2 [PtII(en)Cl(S-thiourea-acridine)] [PtII(en)Cl(N-amidine-acridine)] PtIV prodrugs t,t,t-[PtIV(N3)2(OH)2(NH3)(py) TriplatinNC [{trans-PtII-(NH3)2 (NH2(CH2)6(NH3+)}2-m{transPtII(NH3)2(NH2(CH2)6NH2)2} ] BBR3464 [{trans-PtIICl(NH3)2}2-m{trans-PtII(NH3)2 (NH2(CH2) 6NH2)2}] (NO3)4 [PtII(S,S-dach)(phen)]2+ [(cis-{PtII(NH3)2})2 (µOH) (mpyrazolate)]2+ Gold Et3PAuISR (Auranofin) and [AuI-S-CH(CO2Na)(CH2CO2Na)]n, (sodium aurothiomalate, Myochrysine) [AuI(CN)2][AuI(diphosphine)2]+ ; [AuI(N-heterocyclic carbene)2]+ [AuIII(dithiocarbamate-R)X2] SLC22A1 SLC22A2 phức hợp hoạt động xuyên chống ung thư Gây độc tế bào, hồi phục chelate ringopening ràng buộc G DNA intercalator; không hoạt động thể DNA intercalator, hoạt động thể sống (ung thư phổi Giảm giải phóng hoạt động chất, ví dụ như, estrogen enzyme chất ức chế Photoactivatable chống ung thư sau gây độc tế bào phức hợp; chiếu xạ Trinuclear; gây độc tế bào; trinuclear phosphate kẹp, điện liên kết với xương sống DNA (Natile) [128] (Sadler) [150] (Bierbach)[151] (Lippard) [152] (Dyson) [153] Xem 1.16c hình (Sadler) [133] (Farrell) [154] Trinuclear; gây độc tế bào; monofunctional trung tâm, tầm xa DNA crosslinking DNA intercalator, bệnh bạch cầu, không độc hạitrong thể, làm giảm khối u tăng trưởng Tiềm gây độc tế bào, DNA GG crosslinks biến dạng nhỏ Thuốc chống viêm khớp dạng uống dạng tiêm Hình 1.16b (Farrell) 155 Ổn định chất chuyển hóa vàng thuốc chống viêm khớp Chống ung thư;antimitochondrial; thioredoxin thioredoxin reductase Proteasome chất ức chế chống ung thư (Graham) [159] (Aldrich-Wright) [156] (Reedijk) [157] Hình 1,14 (Review) [158] Hình 1.20b (Berners-Price) [160, 161] Hình 1.20c (Fregona) [162] Nửa bánh sandwich Ru phức hợp (Z6-biphenyl) Ru (en) Cl] Cl (ONCO4417, hình 1.17c) tác động ảnh hưởng antiproliferative H460 tế bào ung thư phổi cách gieo rắc apoptosis, Nhóm Page 34 Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng với mức độ thiệt hại DNA so sánh với người sản xuất cisplatin Tế bào chết xảy trước vào giai đoạn G2 / M [171] Phức hợp t, t, t-PtIV (N3) (OH) (NH3) (py) Photoactivatable chống ung thư sau gây độc tế bào phức hợp; chiếu xạ Xem 1.16c hình (Sadler) [133] TriplatinNC [{xuyên PtII-(NH3) (NH2 (CH2) (NH3+)} m{Xuyên PtII (NH3) (NH2 (CH2) 6NH2) 2}] Trinuclear; gây độc tế bào; trinuclear phosphate kẹp, điện liên kết với xương sống DNA (Farrell) [154] BBR3464 [{xuyên PtIICl (NH3) 2} 2-m-{Trans-PtII (NH3) (NH2 (CH2) 6NH2) 2}](NO3) Trinuclear; gây độc tế bào; monofunctional trung tâm, tầm xa DNA crosslinking Hình 1.16b (Farrell) [155] [PtII (S, S-Dach) (phen)] 2+ DNA intercalator, bệnh bạch cầu, không độc hại thể, làm giảm khối u tăng trưởng (Aldrich-Wright) [156] [(Cis-PtII (NH3) 2}) (m-OH) (mpyrazolate)]2+ Tiềm gây độc tế bào, DNA GG crosslinks biến dạng nhỏ (Reedijk) [157] Vàng Et3PAuISR (Auranofin) và[AUI-S-CH (CO2Na) (CH2CO2Na)] n,(Natri aurothiomalate,Myochrysine)thuốc chống viêm khớp dạng uống tiêm Hình 1,14 (Review) [158] AUI (CN) 2] Ổn định chất chuyển hóa vàng chống viêm khớp thuốc (Graham) [159][AUI (diphosphine) 2]+[AUI(Nheterocycliccacben) 2]+ Chống ung thư; antimitochondrial; thioredoxin thioredoxin reductase Hình 1.20b (Berners-Price) [160, 161] [AuIII (dithiocarbamate-R) X2] chống ung thư, chất ức chế proteasome Hình 1.20c (Fregona) [162] Bảng 1.3 (Tiếp theo) Tham chiếu phức hợp phát triển tiền lâm sàng Khu phức hợp không chống chéo với cisplatin phù hợp với tổn thương khác sản xuất DNA Những mát độc tế bào phức hợp thuộc loại XY ¼ phenanthroline bipyridine, hai p chấp nhận phối tử mạnh mẽ, hấp dẫn, trường hợp hoạt động bipyridine khôi phục 3,3 u-hydroxyl hóa vòng [172] Việc sử dụng người khác chấp nhận p-mạnh mẽ chelating ligand hydroxy N, N-dimethyl-phenylazopyridine, Z ¼ iodide, dẫn đến phức hydrolytically trơ xuất để tiêu diệt tế bào ung thư cách khác chế: xúc tác trình oxy hóa glutathione sản xuất ôxy phản ứng loài (ROS) tế bào [173] Phối tử oxy hóa xuất để cung cấp đường để kích hoạt Z ¼ phức thiolato, tuyến đường quan trọng thiol glutathione nội bào liên kết với phức hợp ruthenium arene Mono bis oxy hóa xuất dễ dãi, đáng ngạc nhiên không làm suy yếu Ru-S liên kết [174] chí điều cung cấp tuyến đường để nucleobase ràng buộc [175 mặt khác Proton oxy sulfenate không labilize liên kết [176] 1.8.5 Osmium Phức hợp hữu OsII nửa bánh kẹp isostructural với RuII họ đối tác tổng hợp [166, 177] Mặc dù cấu trúc tương tự, thuộc tính khác số cách quan trọng, ảnh hưởng đến hoạt động sinh học họ Đối với ví dụ, Z ¼ Cl phức hợp thủy phân khoảng 100 lần chậm hơn, kết ràng buộc nước khoảng 1,5 pKa đơn vị có tính axit Các tính ủng hộ hình thành adducts hydroxo sẵn sàng liên kết để cung cấp cho ổn định hydroxobridged dimers, môi trường nuôi cấy tế bào, ví dụ, cho phức tạp OsII nơi XY ¼ acetylacetonate (Hình 1,18) Picolinate (XY ¼ N, O) phối tử làm gia tăng khu phức hợp đầy hứa hẹn với độc tế bào tế bào ung thư [178] nguyên nhân quan trọng mở vòng DNA Nhóm Page 35 Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng DNA bị uốn cong, tương phản với Ru [179] Có thể tắt hoạt động gây độc tế bào phức, cách sử dụng nhóm pyridine vòng Thú vị, hoạt động khu phức hợp picolinamido tắt chuyển đổi từ N, O vào N, N phối hợp Chuyển đổi kèm thủy phân nhanh chóng mức độ lớn nucleobase (G) ràng buộc [180] Nói chung, osmium arene hóa học nghiên cứu so sánh arene ruthenium liên quan đến hóa học, đặc biệt dung dịch nước, chống ung thư lĩnh vực thu hút quan tâm ngày tăng [181, 182] 1.8.6 Titanium Hai TiIV phức hợp vào thử nghiệm y tế làm thuốc chống ung thư năm 1990, tris-acetylacetonate phái sinh phức hợp (Budotitane) titanocene dichloride [Cp2TiCl2] (Hình 1.19) Cả hai có chứa hai vị trí cis phối hợp bất ổn định, cisplatin Tuy nhiên, thủy phân không nhanh cho phức Ti mà ràng buộc nước có tính axit hơn, dẫn đến hình thành sẵn sàng loài hydroxo-cầu nối cuối TiO2 Có lẽ đáng ngạc nhiên mà Budotitane không tiến vượt giai đoạn I vấn đề xây dựng dichloride titanocene không tiến vượt giai đoạn II Nhóm Page 36 [...]... đường (a, b, g) và một nửa cuộc sống Page 11 Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc, ịnh hướng mới Hình 1.2 Một số khu vực quan trọng của hóa học vô cơ thuốc để kiểm soát các tính năng như ổn định hóa sinh, cùng với một đánh giá cao con đường sinh hóa quản tế bào hấp thu, chuyển hóa và bài tiết By appropriate sự lựa chọn của các phối tử và nhà nước quá trình oxy hóa kim loại, có thể để kiểm soáttính chất... cung cấp một cơ chế hấp thu có khả năng chọn lọc Nhóm 1 Page 31 Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc, ịnh hướng mới Hình 1,17 (a) KP1019, NAMI-A, (b) DW1 / 2, và (c) halfsandwich RuII phức hợp hữu cơ của các loại [(arene) Ru (X) (Y) (Z)], bao gồm một phối tử chelating (1,2 diaminoethane, en) có thể cải thiện sự ổn định dung dịch nước 1.8.4.2 ruthenium Arenes Half-bánh sandwich RuII hữu cơ phức hợp... và 1960) Các hợp chất cơ kim thủy ngân vẫn còn sử dụng rộng rãi; thiomersal (sodium ethylmercurithiosalicylate) Hình 1.1 1,1 thiomersal bị suy thoái nhanh chóng trong cơ thể sống thành ethyl thủy ngân, được từ từ chuyển hóa thành hợp chất thủy ngân không cơ kim và bài tiết trong phân Hình 1.4 Cấu trúc của merbromin Nhóm 1 Page 15 Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc, ịnh hướng mới có mặt tại 5 mg mỗi.. .Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc, ịnh hướng mới Loại phối tử Ổn định nhiệt động lực học Ổn định động học Đặc tính của phối tử Ổn định Nuclides Nhóm 1 Phạm vi rộng của các nhà tài trợ, ví dụ như C, N, O, halogenua, P, S, Se Chelating phối tử; denticity, ví dụ như,... n ¼ 3 và n ¼ 5 loài phong phú nhất Nhóm 1 Page 18 Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc, ịnh hướng mới Hình 1.8 (a) Cơ cấu của chloroquine thuốc chống sốt rét (CQ), một thành phần của [RuCl2 (CQ)] 2, và (b) ferroquine nghiên cứu hơn vào cơ chế hành động của chúng[51] Trong một nghiên cứu, sức đề kháng đối với stibogluconate natri đã đượccho là do sự điều chỉnh của protein kháng đa thuốc 1 (MRP1) và... năng của không bào tiêu hóa (nơi hemoglobin vật chủ được tiêu hóa) Các trường hợp mắc bệnh sốt rét đang gia tăng, và nó là như vẫn chưa rõ liệu thay đổi khí hậu có thể [55] hoặc có thể không [56] chịu trách nhiệm .Sự tăng lên cũng có thểđược cho là do tăng sức đề kháng đối với thuốc chống sốt rét được tạo thành [54] Nhóm 1 Page 19 Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc, ịnh hướng mới Phức hợp kim loại... chế sự sao chép của chủng vi rút gây bệnh mụn giộp (HSV) 169 cả trong ống nghiệm và trong cơ thể sống Nhóm 1 Page 20 Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc, ịnh hướng mới Hình 1,9 POMs: (a) cấu trúc của NH3Pri] 6 Mo7O24 Á3H2O (PM-8), trong đó cho thấy hoạt động kháng khối u mạnh, và (b) K7 PTi2W10O40 Á6H2O (PM-19), trong đó cho thấy cả hai hoạt động kháng virus và kháng khuẩn.Hình sao chép với sự cho... sự ức chế sự tạo ra các virus HIV-1 và hoạt động chống lại SARS virus điện hoa[35] Trong các ứng dụng khác,nuclit phóng xạ 212Bi (một nguồn phát xạ, t ½ E 1 h) được sử dụng trong xạ trị nhắm mục tiêu thông qua kháng thể phức hợp đến đơn dòng Một bí ẩn chưa được giải quyết lâu dài trong dược lí bismuth là bản chất của cái gọi là cơ quan bao gồm Nhóm 1 Page 14 Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc, ịnh... (carboplatin và oxaliplatin) qua màng tế bào [117] và Ctr2 đã được chứng minh để điều chỉnh sự tích tụ tế bào và độc tế bào của cisplatin, carboplatin [118] Nói chung, vận chuyển đồng xuất hiện để điều chỉnh dược lý di động và nhạy cảm với thuốc Pt [119] Nhóm 1 Page 28 Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc, ịnh hướng mới Hình 1.16 Cấu trúc của (a) cisplatin, carboplatin, và oxaliplatin; (b) BBR3464; và... được [133b] Cơ chế tác động của các phức là giả định liên quan đến platination của ADN hạt nhân, nhưng trạng thái kích thích như thuốc có thể phản ứng bất thường [134] và các mục tiêu khác (protein) có thể được tham gia Việc sử dụng ánh sáng theo cách này cung cấp một mức độ không gian và thời gian kiểm soát kích hoạt thuốc [135] Nhóm 1 Page 30 Hóa dược vô cơ: sự phát triển vượt bậc, ịnh hướng mới 1.8.4 ... sống Page 11 Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng Hình 1.2 Một số khu vực quan trọng hóa học vô thuốc để kiểm soát tính ổn định hóa sinh, với đánh giá cao đường sinh hóa quản tế bào... trường mà tìm thấy Dự đoán kiểm Nhóm Page Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng soát tính chất thách thức để thúc đẩy việc thiết kế hợp lý dược phẩm vô Trong chương thảo luận biến đổi metallodrugs... với trình oxy hóa khác trạng thái ưu số phối hợp khác tỷ lệ trao đổi (ví dụ như, PtIV so với PTI I) Trạng thái trình oxy hóa Nhóm Page 10 Hóa dược vô cơ: phát triển vượt bậc,định hướng Loại phối