Đánh giá độ ổn định của kem dạng nhũ tương dầu trong nước bằng một số kỹ thuật vật lý

LẠI VĂN ĐÔNG ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA KEM DẠNG NHŨ TƯƠNG DẦU TRONG NƯỚC BẰNG MỘT SỐ KỸ THUẬT VẬT LÝ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: KIỂM NGHIỆM THUỐC – ĐỘC CHẤT MÃ SỐ: 60720410

LẠI VĂN ĐÔNG

ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA KEM DẠNG NHŨ TƯƠNG DẦU TRONG NƯỚC BẰNG MỘT SỐ KỸ

THUẬT VẬT LÝ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2015

LẠI VĂN ĐÔNG

ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA KEM DẠNG NHŨ TƯƠNG DẦU TRONG NƯỚC BẰNG MỘT SỐ KỸ

THUẬT VẬT LÝ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: KIỂM NGHIỆM THUỐC – ĐỘC CHẤT

MÃ SỐ: 60720410

Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Vũ Đặng Hoàng

HÀ NỘI 2015

LỜI CẢM ƠN Trước hết, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất tới PGS

TS Vũ Đặng Hoàng là người đã trực tiếp hướng dẫn, hết lòng truyền đạt

kiến thức và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ths Nguyễn Phương Nhung, cô đã nhiệt

tình giúp đỡ tôi trong suốt thời gian làm đề tài

Tôi cũng xin cảm ơn sự quan tâm, giúp đỡ nhiệt tình và tạo điều kiện về

cơ sở vật chất cũng như ủng hộ về mặt tinh thần của các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Hóa phân tích - Độc chất trường Đại học Dược

Hà Nội trong suốt thời gian làm thực nghiệm tại bộ môn

Tôi xin chân thành cảm ơn hội đồng chấm khóa luận tốt nghiệp Thạc sỹ Dược học đã dành thời gian xem xét, góp ý và sửa chữa để khóa luận tốt nghiệp của tôi được hoàn thiện hơn

Tôi xin cảm ơn Ban Giám hiệu Nhà trường và Phòng Đào tạo sau đại học đã tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành tốt khóa học

Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn giúp

đỡ, động viên, khích lệ và hỗ trợ cả về vật chất lẫn tinh thần trong suốt quá

trình làm đề tài cũng như trong học tập và cuộc sống

Hà Nội, tháng 08 năm 2015

Học viên

Lại Văn Đông

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Cấu trúc kem dạng nhũ tương dầu trong nước 2

1.2 Cấu trúc và tính chất của các chất nhũ hóa 3

1.2.1 Alcol béo 3

1.2.2 Chất diện hoạt 4

1.3 Các kỹ thuật vật lý nghiên cứu đặc điểm của kem dạng nhũ tương dầu trong nước 5

1.3.1 Phân tích nhiệt 5

1.3.1.1 Quét nhiệt vi sai (DSC) 6

1.3.1.2 Phân tích nhiệt khối lượng (TGA) 8

1.3.2 Lưu biến 10

1.3.2.1 Các đại lượng trong phép đo lưu biến 10

1.3.2.2 Các phương pháp đo lưu biến 11

1.3.2.2.1 Phương pháp trượt liên tục (continuous shear stress) 11

1.3.2.2.2 Phương pháp dao động (oscillatory rheology) 13

1.3.2.2.3 Phương pháp dão và hồi phục (creep and recovery) 14

1.3.3 Các mô hình đo lưu biến 15

1.3.3.1 Mô hình cối - chày 15

1.3.3.2 Mô hình côn - đĩa (cone - plate) 15

1.3.3.3 Mô hình hai đĩa song song (plate - plate) 16

1.4 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước 16

CHƯƠNG 2 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Nguyên liệu, thiết bị 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Quy trình bào chế hệ ba thành phần 20

2.2.2 Lựa chọn thông số và ứng dụng kỹ thuật phân tích nhiệt 21

2.2.2.1 Kỹ thuật DSC 21

2.2.2.1.1 Lựa chọn thông số 21

2.2.2.1.2 Ứng dụng đo 22

2.2.2.2 Phương pháp TGA 22

2.2.2.2.1 Lựa chọn thông số 22

2.2.2.2.2 Ứng dụng đo mẫu kem 22

2.2.3 Lựa chọn thông số và ứng dụng đo lưu biến 22

2.2.3.1 Phương pháp trượt liên tục 22

2.2.3.1.1 Lựa chọn thông số 22

2.2.3.1.2 Ứng dụng đo 23

2.2.3.2 Phương pháp dao động 23

2.2.3.2.1 Lựa chọn thông số 23

2.2.3.2.2 Ứng dụng đo 23

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24

3.1 Đánh giá cảm quan về kem dạng nhũ tương dầu trong nước 24

3.2 Phương pháp phân tích nhiệt 24

3.2.1 DSC 24

3.2.1.1 Lựa chọn thông số 24

3.2.1.1.1 Lựa chọn khối lượng mẫu 24

3.2.1.1.2 Lựa chọn tốc độ gia nhiệt 25

3.2.1.2 Ứng dụng đo 27

3.2.2 TGA 29

3.2.2.1 Lựa chọn thông số 29

3.2.2.1.1 Lựa chọn khối lượng mẫu 31

3.2.2.1.2 Lựa chọn tốc độ gia nhiệt 34

3.2.2.2 Ứng dụng đo 35

3.3 Phương pháp lưu biến 40

3.3.1 Phương pháp trượt liên tục 40

3.3.1.1 Lựa chọn lượng mẫu 40

3.3.1.2 Lựa chọn thời gian một chu kì 43

3.3.1.3 Ứng dụng đo 43

3.3.2 Phương pháp dao động 46

3.3.2.1 Lựa chọn thông số 46

3.3.2.1.1 Xác định thời gian cân bằng 48

3.3.2.1.2 Xác định vùng đàn hồi nhớt tuyến tính 48

3.3.2.2 Ứng dụng đo 51

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 54

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 57

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DSC : Quét nhiệt vi sai (differential scanning calorimetry)

TGA : Phân tích nhiệt khối lượng (thermogravimetric analysis)

DTG : Đường cong đạo hàm bậc 1 của đường cong TGA (derivative

thermogravimetry) LVR : Vùng đàn hồi nhớt tuyến tính (linear viscoelastic region)

G’ : Môđun đàn hồi (elastic modulus)

G” : Môđun nhớt (viscous modulus)

TSC16 : Hệ ba thành phần chứa Cetyl alcol

TSCSA : Hệ ba thành phần chứa Cetyl alcol và Stearyl alcol (1:1)

TSC18 : Hệ ba thành phần chứa Stearyl alcol

CSA : Hỗn hợp hai alcol béo Cetyl và Stearyl (1:1)

HLB : Hệ số dầu nước (hydrophilic-lipophilic balance)

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ BẢNG BIỂU Hình vẽ

Hình 1 Cấu trúc của nhũ tương dầu trong nước sử dụng hỗn hợp chất nhũ hóa a: lớp kép của chất diện hoạt và alcol béo; b: nước liên kết; a + b: pha

gel thân nước; c: pha gel thân dầu; d: nước tự do; e: pha phân tán [21] 3

Hình 2 Công thức cấu tạo của Tween 80 5

Hình 3 Sơ đồ cung cấp nhiệt của DSC loại thông lượng nhiệt (a) và bổ chính công suất (b) 7

Hình 4 Sơ đồ kết quả phép đo DSC 8

Hình 5 Sơ đồ cấu tạo của thiết bị đo TGA 9

Hình 6 Đường cong TGA 9

Hình 7 Hình ảnh mô phỏng biến dạng của mẫu đo dưới tác dụng ngoại lực trượt lên bề mặt 10

Hình 8 Đường cong chảy thể hiện tính lưu biến của các vật liệu khác nhau a: kiểu Newton, b: kiểu dẻo, c: kiểu giả dẻo, d: kiểu giãn 12

Hình 9 Đường cong chảy của vật liệu có tính chất thixotropy 13

Hình 10 Kết quả đo lưu biến để xác định vùng nhớt đàn hồi tuyến tính 14

Hình 11 Mô hình đo lưu biến cối - chày (a); nón - đĩa (b); đĩa - đĩa (c) [7] 16

Hình 12 Phổ đường DSC các mẫu khảo sát khối lượng 25

Hình 13 Phổ đường DSC các mẫu khảo sát tốc độ gia nhiệt 26

Hình 14 Phổ DSC của chu kỳ nhiệt đầu tiên của cetyl alcol, TSC16 ngay sau khi bào chế và sau một tháng bảo quản 28

Hình 15 Phổ DSC của chu kỳ nhiệt thứ hai của cetyl alcol 28

Hình 16 Phổ DSC của chu kỳ nhiệt thứ hai (đường màu đỏ) và chu kỳ nhiệt thứ ba (đường màu xanh) của TSC16 sau 1 tháng bảo quản 28

Hình 17 Phổ DSC của chu kỳ nhiệt đầu tiên của stearyl alcol, TSC18 sau khi bào chế và sau một 1 bảo quản 29

Hình 18 Phổ DSC của chu kỳ nhiệt đầu tiên của hỗn hợp cetyl và stearyl

alcol (tỷ lệ 1:1), TSCSA sau khi bào chế và sau 1 tháng bảo quản 29

Hình 19 Phương pháp điểm uốn (A) và phương pháp diện tích dưới đường cong (B) để tính tỷ lệ nước liên kết 30

Hình 20 Đường cong TGA (nét đứt) và DTG (nét liền) của mẫu 4mg 31

Hình 21 Đường cong TGA (nét đứt) và DTG (nét liền) của mẫu 6mg 32

Hình 22 Đường cong TGA (nét đứt) và DTG (nét liền) của mẫu 8mg 32

Hình 23 Đường cong TGA (nét đứt) và DTG (nét liền) của mẫu 10mg 33

Hình 24 Đường cong TGA (nét đứt) và DTG (nét liền) của mẫu 2oC/phút 34

Hình 25 Đường cong TGA (nét đứt) và DTG (nét liền) của mẫu 5oC/phút 34

Hình 26 Đường cong TGA (nét đứt) và DTG (nét liền) của mẫu 10oC/phút 35 Hình 27 Đường cong TGA (màu đen) và DTG (màu xanh) của TSC16 37

Hình 28 Đường cong TGA (màu đen) và DTG (màu xanh) của TSC18 38

Hình 29 Đường cong TGA (màu đen) và DTG (màu xanh) của TSCSA 39

Hình 30 Lượng mẫu thiếu, dư và vừa đủ cho phép đo lưu biến với côn – đĩa [7] 40

Hình 31 Kết quả đo trượt liên tục với khối lượng mẫu thừa và chu kỳ đo 300s 41

Hình 32 Kết quả đo trượt liên tục với khối lượng mẫu đủ và chu kỳ đo 300s.41 Hình 33 Kết quả đo trượt liên tục với khối lượng mẫu thiếu và chu kỳ đo 300s 42

Hình 34 Kết quả phép đo trượt liên tục với các thời gian mỗi chu kỳ khác nhau (tăng tốc độ trượt - nét liền và giảm tốc độ trượt - nét đứt) 43

Hình 35 Đường cong trượt liên tục của TSC18 qua các thời gian bảo quản 44 Hình 36 Đường cong trượt liên tục của TSCSA qua các thời gian bảo quản.45 Hình 37 Đường cong trượt liên tục của TSC16 qua các thời gian bảo quản 45 Hình 38 Kết quả độ nhớt biểu kiến của các mẫu kem theo thời gian bảo quản 46

Hình 39 Kết quả điểm chảy của ba mẫu kem theo thời gian bảo quản 46 Hình 40 Sự thay đổi môđun đàn hồi theo thời gian của hệ ba thành phần 48 Hình 41 Kết quả khảo sát khoảng đàn hồi ở 0,01Hz trên các mẫu TSC16, TSC18, TSCSA sau hai tuần bảo quản 49 Hình 42 Kết quả khảo sát khoảng đàn hồi ở 10Hz trên các mẫu TSC16, TSC18, TSCSA sau hai tuần bảo quản 49 Hình 43 Kết quả khảo sát khoảng đàn hồi ở 0,01Hz trên các mẫu TSC18, TSCSA sau hai tháng bảo quản 50 Hình 44 Kết quả khảo sát khoảng đàn hồi ở 10Hz trên các mẫu TSC18, TSCSA sau hai tháng bảo quản 50 Hình 45 Biến thiên mô đun đàn hồi theo tần số của ba mẫu kem sau khi bảo quản 2 tuần 51 Hình 46 Biến thiên độ nhớt theo tần số của ba mẫu kem sau khi bảo quản 2 tuần 52 Hình 47 Biến thiên mô đun đàn hồi theo tần số của ba mẫu kem sau khi bảo quản 2 tháng 52 Hình 48 Biến thiên độ nhớt theo tần số của ba mẫu kem sau khi bảo quản 2 tháng 53

Bảng biểu

Bảng 1 Khoảng nhiệt độ nóng chảy của một số alcol béo [9] 4

Bảng 2 Tóm tắt các nghiên cứu hệ alcol béo - diện hoạt - nước và kem dạng nhũ tương dầu trong nước bằng kỹ thuật phân tích nhiệt và lưu biến 17

Bảng 3: Hóa chất sử dụng 20

Bảng 4: Dụng cụ sử dụng 20

Bảng 5: Tỷ lệ các chất trong hỗn hợp ba thành phần 21

Bảng 6 Sự thay đổi lượng nước liên kết và nước tự do của các mẫu TSC18, TSCSA và TSC16 trong một tháng bảo quản 40

ĐẶT VẤN ĐỀ

Kem là một dạng bào chế thông dụng trong các dạng thuốc bôi ngoài

da Bản chất của kem là nhũ tương dầu trong nước, nước trong dầu hoặc nhiều pha (dầu/nước/dầu hoặc nước/dầu/nước) ở dạng bán rắn Pha dầu và pha nước của nhũ tương là môi trường phân tán của một hay nhiều chất như sáp, giữ ẩm, làm trơn, nhũ hóa, ổn định, làm tăng độ nhớt, bảo quản và trong một số trường hợp là chất màu Theo lý thuyết, dược chất có thể được phân tán trong pha dầu hoặc pha nước Theo quan điểm người sử dụng, các loại kem dầu trong nước tạo cảm giác thoải mái và dễ sử dụng hơn do chúng ít nhờn và dễ thoa đều lên da hơn

Trong công thức của kem dạng nhũ tương dầu trong nước, hỗn hợp chất nhũ hóa gồm alcol béo và chất diện hoạt thường được sử dụng để tạo ra hệ

có cấu trúc nhiều pha; trong đó các pha gel thân nước và thân dầu góp phần xác định cấu trúc của kem Ngoài ra, các pha này còn có ảnh hưởng đến tính thấm của dược chất cũng như các tính chất lý hóa của hệ trong quá trình bảo quản Để nhũ tương dầu trong nước dạng bán rắn có thể sử dụng làm thuốc bôi ngoài da, yêu cầu đặt ra là phải đánh giá được cấu trúc và độ ổn định của các chế phẩm này

Xuất phát từ yêu cầu trên, nghiên cứu “Đánh giá độ ổn định của kem dạng nhũ tương dầu trong nước bằng một số kỹ thuật vật lý” được tiến

hành với hai mục tiêu:

1 Lựa chọn các thông số của một số kỹ thuật vật lý (phân tích nhiệt và lưu biến) với mẫu đo là kem dạng nhũ tương dầu trong nước

2 Đánh giá độ ổn định vật lý của một số kem dạng nhũ tương dầu trong nước bằng các kỹ thuật vật lý đã nêu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Cấu trúc kem dạng nhũ tương dầu trong nước

Cấu trúc của nhũ tương dầu trong nước phụ thuộc vào tỷ lệ chất nhũ hóa được sử dụng Ở nồng độ thấp, chất nhũ hóa chỉ tạo ra một màng đơn lớp tại bề mặt phân cách giữa hai pha dầu và nước để ngăn cản sự tiến lại gần nhau của các giọt dầu bằng các lực đẩy (lực tĩnh điện, cản trở không gian hoặc hydrat hóa) Các nhũ tương dầu trong nước bán rắn được tạo thành với

tỷ lệ chất nhũ hóa được sử dụng nhiều hơn so với nhũ tương dạng lỏng Sự tương tác của lượng dư chất nhũ hóa với các thành phần khác của nhũ tương tạo ra một hệ có cấu trúc phức tạp gồm ít nhất bốn pha: (i) pha gel thân nước bao gồm các lớp kép của chất diện hoạt và alcol béo; và nước được cố định giữa các lớp kép (nước liên kết); (ii) nước tự do cân bằng với nước liên kết trong pha gel thân nước; (iii) pha gel thân dầu được tạo thành từ lượng alcol béo dư, không tham gia tạo pha gel thân nước; và (iv) pha dầu được cố định

cơ học trong hệ (hình 1) Để mô phỏng cấu trúc của kem dạng nhũ tương dầu trong nước, hệ ba thành phần alcol béo-chất diện hoạt-nước thường được

sử dụng trong các nghiên cứu cấu trúc và đánh giá độ ổn định của các chế phẩm bào chế tương ứng [6, 8,12]

Hình 1 Cấu trúc của nhũ tương dầu trong nước sử dụng hỗn hợp chất nhũ hóa a: lớp kép của chất diện hoạt và alcol béo; b: nước liên kết; a + b: pha gel thân nước; c: pha gel thân dầu; d: nước tự do; e: pha phân tán [21]

Tỷ lệ các pha gel thân nước/thân dầu và nước liên kết/nước tự do trong

hệ không những quyết định độ ổn định mà còn ảnh hưởng đến khả năng giải phóng thuốc của kem dạng nhũ tương dầu trong nước Với dạng bào chế này, nước liên kết, đóng vai trò là nguồn dự trữ nước của chế phẩm, giúp kéo dài quá trình làm ẩm da khi thuốc được bôi [19]

1.2 Cấu trúc và tính chất của các chất nhũ hóa

1.2.1 Alcol béo

Cetyl alcohol (CH3(CH2)15OH) và stearyl alcohol (CH3(CH2)17OH) là hai alcol béo thường được sử dụng trong hỗn hợp chất nhũ hóa cùng với chất diện hoạt Cũng giống như các alcol béo mạch thẳng khác, hai alcol này có hiện tượng đa hình với ít nhất ba dạng thù hình α, β và γ Ở nhiệt độ thấp, các alcol tồn tại ở dạng β hoặc γ hoặc cả hai dạng; trong đó các gốc hydrocacbon không quay (dạng β) hoặc nghiêng (dạng γ) Khi tăng nhiệt độ lên trên mức chuyển trạng thái, dạng β hoặc γ chuyển sang dạng α với gốc

hydrocacbon sắp xếp theo hình lục giác, duỗi tối đa ở cấu hình trans và quay xung quanh trục phân tử Dạng thù hình này không bền trong khoảng nhiệt

độ rộng Khoảng nhiệt độ nóng chảy của các alcol béo được trình bày trong bảng 1 [8, 9]

Bảng 1 Khoảng nhiệt độ nóng chảy của một số alcol béo [9]

Alcol béo Khoảng nhiệt độ nóng chảy ( o C)

γ chúng có xu hướng kết tủa tạo thành các tinh thể Khi đó, cấu trúc của kem dạng nhũ tương dầu trong nước sẽ bị biến đổi, dẫn đến thể chất của nhũ tương có thể chuyển từ trạng thái bán rắn sang lỏng

1.2.2 Chất diện hoạt

Mặc dù alcol béo được coi như “bộ khung” của cả hai pha gel thân nước và thân dầu, cấu trúc và đặc tính lý hóa của chất diện hoạt có thể có ảnh hưởng đáng kể đến tính chất của kem dạng nhũ tương bán rắn dầu trong nước

Khi chất diện hoạt ion hóa (dạng cation hay anion) được sử dụng, chúng

sẽ tham gia cấu tạo pha gel thân nước do điện tích của chúng tạo ra lực đẩy tĩnh điện giữa các lớp kép Cấu trúc của các nhũ tương chứa chất diện hoạt ion hóa được tạo thành chỉ vài giờ sau khi bào chế và giữ ổn định trong suốt

quá trình bảo quản Hiện tượng này cũng xảy ra đối với các hệ được bào chế

từ chất diện hoạt không ion hóa không chứa nhóm polyoxyethylene [5] Ngược lại, trong các hệ có chứa chất diện hoạt không ion hóa có chứa nhóm polyoxyethylene, sự trương nở của các lớp kép được gây ra bởi quá trình hydrat hóa các chuỗi polyoxyethylene Tương tác này được hình thành trong quá trình bảo quản chậm hơn rất nhiều so với hệ được bào chế từ chất diện hoạt ion hóa Mặc dù vậy, các chất diện hoạt không ion hóa vẫn được sử dụng nhiều hơn trong bào chế kem nhũ tương dầu trong nước do chúng ít gây kích ứng và tương hợp tốt với các thuốc có bản chất ion hoặc các hoạt chất trong mỹ phẩm so với các chất diện hoạt ion hóa [7]

Tween 80 là chất diện hoạt không ion hóa có chứa các chuỗi polyoxyethylene trong phân tử (hình 2) và có tính thân nước (HLB = 15,0) thường được sử dụng để bào chế kem dạng nhũ tương nhũ tương dầu trong nước Cùng với alcol béo, Tween 80 tạo nên các lớp kép chất nhũ hóa, góp phần hình thành và ổn định cấu trúc nhũ tương [18]

Hình 2 Công thức cấu tạo của Tween 80

1.3 Các kỹ thuật vật lý nghiên cứu đặc điểm của kem dạng nhũ tương dầu trong nước

1.3.1 Phân tích nhiệt

Phân tích nhiệt là nhóm các kỹ thuật phân tích trong đó các đặc điểm vật lý cũng như hóa học của mẫu (nhiệt độ chuyển pha, khối lượng mất đi,

năng lượng chuyển pha, biến đổi về kích thước, ứng suất, tính chất nhờn, đàn hồi) được đo một cách liên tục như những hàm của nhiệt độ

Bản chất của phân tích nhiệt là dựa trên nguyên lý về nhiệt động học Độ thay đổi nhiệt độ của một chất tỷ lệ thuận với độ thay đổi của nhiệt lượng mà khối vật chất đó nhận được và tỷ lệ nghịch với khối lượng và nhiệt dung của khối vật chất đó

Trong các nhóm kỹ thuật phân tích nhiệt, quét nhiệt vi sai (DSC) và phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) thường được sử dụng để nghiên cứu đặc điểm của kem dạng nhũ tương dầu trong nước

1.3.1.1 Quét nhiệt vi sai (DSC)

DSC là kỹ thuật phân tích nhiệt đo sự chênh lệch lưu lượng nhiệt đến mẫu thử và mẫu đối chiếu khi độ chênh lệch về nhiệt độ T giữa hai mẫu luôn được duy trì bằng không [3] Enthalpy của mẫu thử được xác định thông qua lưu lượng nhiệt vi sai cần để duy trì mẫu thử và mẫu đối chiếu ở cùng nhiệt độ Trong phép đo này, nhiệt độ đo thường được lập trình để tiến hành quét trên một khoảng bằng cách tăng tuyến tính ở một tốc độ định trước Enthalpy sẽ được xác định bằng diện tích giới hạn bởi đồ thị DSC thu được Với những nghiên cứu về chuyển pha vật lý (nóng chảy, sôi, thăng hoa, bay hơi, chuyển hóa đa hình, chuyển từ vô định hình thành tinh thể,…), DSC thường được sử dụng do có khả năng cung cấp các thông tin trực tiếp

về năng lượng chuyển pha (năng lượng sẽ được thêm vào hoặc mất đi trong mẫu thử hoặc mẫu đối chiếu để có thể duy trì sự cân bằng nhiệt độ giữa các mẫu)

Trong kỹ thuật DSC, có hai loại thiết bị chính là thông lượng nhiệt (heat flux) và loại bổ chính công suất (power compensation) (hình 3) với các bộ phận chính là giá giữ mẫu bao gồm cặp nhiệt, bộ phận chứa mẫu, lò nhiệt, thiết bị điều khiển nhiệt độ và hệ ghi kết quả đo Sau khi đặt mẫu vào vị trí

lò, nhiệt độ của lò được tăng dần lên Sự khác nhau về công suất lò được đo liên tục nhờ một detector vi sai công suất Tín hiệu được khuyếch đại và chuyển lên bộ phận ghi dữ liệu

Hình 3 Sơ đồ cung cấp nhiệt của DSC loại thông lượng nhiệt (a) và bổ

chính công suất (b)

Trên các đường cong DSC thông thường, có sự thay đổi xung quanh trục nhiệt độ và xuất hiện các đỉnh thu nhiệt hoặc/và toả nhiệt tương ứng với các quá trình chuyển pha của mẫu (hình 4) Thông tin về vị trí, số liệu, hình dạng về sự thu nhiệt hoặc tỏa nhiệt được sử dụng làm cơ sở để phân tích các tính chất của mẫu đo Quá trình thu nhiệt nói chung thể hiện tính chất vật lý nhiều hơn tính chất hóa học Đỉnh thu nhiệt có thể tương ứng với sự tái sắp xếp của tinh thể, sự nóng chảy hoặc chuyển pha trạng thái rắn Khi đỉnh thu nhiệt mở rộng, có thể xuất hiện sự loại bỏ nước Quá trình tỏa nhiệt (không phân ly) liên quan đến sự giảm enthalpy của pha trong hệ hóa học Đỉnh tỏa nhiệt hẹp cho thấy quá trình tinh thể hóa của các hệ nửa bền vững, các chất hữu cơ, vô cơ chậm quá nguội (chậm đông) Mở rộng đỉnh tương ứng với phản ứng hóa học, quá trình polymer hóa, quá trình lưu hóa nhựa Quá trình tỏa nhiệt phân ly có thể cho đỉnh hẹp hoặc mở rộng phụ thuộc vào động năng của hệ Sự nở hoặc phản lực sẽ cho đỉnh nhọn nhất, trong khi đó sự đốt cháy bởi ôxy hóa và quá trình phân ly cho phổ mở rộng

Hình 4 Sơ đồ kết quả phép đo DSC

1.3.1.2 Phân tích nhiệt khối lượng (TGA)

TGA là kỹ thuật phân tích nhiệt dựa trên cơ sở xác định khối lượng của mẫu bị giảm đi (hoặc tăng thêm) trong quá trình chuyển pha như một hàm của nhiệt độ

Khi vật chất bị nung nóng khối lượng của chúng sẽ bị giảm đi từ các quá trình đơn giản như bay hơi hoặc từ các phản ứng hóa học giải phóng khí Một số vật liệu có thể tăng thêm khối lượng do phản ứng với không khí trong môi trường Do vậy, các quá trình diễn ra trong phép đo TGA thông thường

là bay hơi, huỷ cấu trúc, phân huỷ carbonat, oxy hoá sulfua, oxy hoá florua, tái hydrat hoá… Đây là các quá trình tạo lên những đứt gãy hoặc hình thành lên các liên kết vật lý, hoá học xảy ra trong mẫu chất Phép đo này nhằm xác định (i) khối lượng bị mất trong quá trình chuyển pha và (ii) khối lượng bị mất theo thời gian và theo nhiệt độ do quá trình khử nước hoặc phân ly Thông tin của phép đo TGA sẽ góp phần xác định thành phần khối lượng các chất có mặt, độ ẩm, dung môi trong mẫu

Trong thiết bị đo TGA (hình 5), phần cảm biến khối lượng đóng vai trò tối quan trọng trong việc xác định được khối lượng của mẫu Do vậy, việc lựa chọn các loại cân phải phù hợp với từng loại mẫu (kích thước mẫu, khối

lượng mà vật liệu bị mất hoặc nhận được…) Mẫu được đặt trong nồi hoặc đĩa nông trên giá đỡ Ban đầu, cân ở vị trí cân bằng Nhiệt độ của lò được thay đổi liên tục và được điều khiển bởi cặp nhiệt Trong quá trình tăng nhiệt

độ, các quá trình lý hoá xảy ra trong mẫu đo dẫn tới sự thay đổi khối lượng của mẫu (hình 6)

Hình 5 Sơ đồ cấu tạo của thiết bị đo TGA

Hình 6 Đường cong TGA

1.3.2 Lưu biến

Lưu biến học (rheology) là khoa học nghiên cứu tính chất chảy và sự biến dạng của vật liệu dưới tác dụng của ngoại lực [16] Tính chất lưu biến phản ánh hai đặc điểm của vật liệu: độ nhớt (tính chất chảy, khả năng trơn trượt) và độ đàn hồi (sự biến dạng, khả năng tái ổn định cấu trúc) Do đó, kết quả đo lưu biến có thể phản ánh những đặc điểm cấu trúc đặc trưng cũng như

sự thay đổi những thành phần cấu trúc đó theo thời gian Người ta có thể thay đổi loại lực tác dụng lên vật liệu để quan sát các tính chất lưu biến khác nhau của vật liệu đó Tương ứng với các loại lực này là các phương pháp đo lưu biến khác nhau: phương pháp trượt liên tục, phương pháp dao động và phương pháp dão và phục hồi

1.3.2.1 Các đại lượng trong phép đo lưu biến

Xét một mẫu đo có diện tích bề mặt A (m2) và chiều cao d (m) Khi tác dụng một lực F trượt lên bề mặt mẫu đo thì mẫu đo sẽ biến dạng lệch một khoảng u (m) (hình 7) [16]

Hình 7 Hình ảnh mô phỏng biến dạng của mẫu đo dưới tác dụng ngoại lực

trượt lên bề mặt

Khi đó ta có các đại lượng đặc trưng cho vật liệu:

Ứng suất trượt: (Pa)

Biến dạng trượt:

Tốc độ trượt: (1/s)

Độ nhớt: (Pas)

1.3.2.2 Các phương pháp đo lưu biến

1.3.2.2.1 Phương pháp trượt liên tục (continuous shear stress)

Trong phương pháp này, vật liệu bị đặt dưới tác dụng của những lực song song với nhau nhưng phương của các lực này không nằm trên cùng một đường thẳng và có hướng ngược nhau (lực trượt) [4] Tốc độ trượt của các lớp vật liệu sẽ phụ thuộc vào độ lớn của ứng suất trượt, lực trượt trên một đơn vị diện tích, và bản chất của vật liệu

Phương pháp đo trượt liên tục có thể thực hiện theo hai cách tùy thuộc vào dụng cụ sử dụng: kiểm soát tốc độ trượt hoặc kiểm soát ứng suất trượt Theo chế độ đầu tiên, tốc độ trượt được giữ cố định trong khi ứng suất trượt được thay đổi trong khoảng giá trị nhất định Trong khi đó chế độ thứ hai, thông số thay đổi là tốc độ trượt còn ứng suất trượt giữ nguyên giá trị

Kết quả đo của phương pháp này thường được biểu diễn dưới dạng đường cong chảy (flow curve) trong đó trục tọa độ có thể là ứng suất trượt, tốc độ trượt hoặc độ nhớt của vật liệu Dựa vào hình dạng của đường cong này có thể phân biệt được các loại vật liệu khác nhau theo tính chất chảy (hình 8)

Hình 8 Đường cong chảy thể hiện tính lưu biến của các vật liệu khác nhau

a: kiểu Newton, b: kiểu dẻo, c: kiểu giả dẻo, d: kiểu giãn

Ngoài ra, phương pháp này còn cho phép đánh giá sự phụ thuộc thời gian của tính chất chảy của vật liệu Khi tác động ngoại lực lên vật liệu trong hai chu kỳ khác nhau với một chu kỳ tăng ứng suất trượt (hoặc tốc độ trượt)

và một chu kỳ giảm, tương quan về vị trí của đường cong chảy trong hai chu

kỳ có sự đối lập giữa các vật liệu có tính chảy phụ thuộc thời gian (hình 9)

và không phụ thuộc thời gian [4]

Hình 9 Đường cong chảy của vật liệu có tính chất thixotropy

1.3.2.2.2 Phương pháp dao động (oscillatory rheology)

So với phương pháp trượt liên tục, phương pháp dao động có ưu điểm

là không phá hủy cấu trúc của vật liệu đo Vật liệu chịu tác động bởi các dao động có tần số nhất định và gây ra các ứng suất dao động lan truyền theo kiểu sóng hình sin Khi thay đổi giá trị của tần số này, các thành phần cấu trúc khác nhau của vật liệu sẽ cho đáp ứng theo hai cơ chế chính: tích trữ năng lượng đàn hồi và tiêu thụ năng lượng nhớt Hai kiểu đáp ứng này được

mô tả qua thông số môđun đàn hồi G’ và môđun nhớt G” Tỷ số giữa hai thông số G” và G’, tanδ, cho biết độ mạnh yếu của tương tác giữa các thành phần cấu trúc bên trong vật liệu [10, 17]

Để đảm bảo ứng suất và khoảng tần số của dao động sử dụng không làm phá hủy cấu trúc của vật liệu, trước khi đo, người ta phải thực hiện một phép thử sàng lọc Một cách cụ thể, trong phép thử này tại hai giá trị tần số lớn nhất và nhỏ nhất của khoảng tần số được chọn, ứng suất tác động lên mẫu được thay đổi trong khoảng nhất định và sự thay đổi của các tính chất lưu biến (môđun đàn hồi G’, môđun nhớt G”) theo ứng suất được ghi lại

(hình 10) Trong vùng nhớt đàn hồi tuyến tính, cấu trúc của vật liệu không bị phá vỡ và ứng suất trong vùng này được lựa chọn để xác định tính chất của lưu biến khi tần số dao động thay đổi

Hình 10 Kết quả đo lưu biến để xác định vùng nhớt đàn hồi tuyến tính 1.3.2.2.3 Phương pháp dão và hồi phục (creep and recovery)

Khác với hai phương pháp đo lưu biến trên, mẫu thử chịu tác dụng của một ứng suất tại thời điểm ban đầu và ứng suất này không thay đổi trong quá trình đo dão Trong chu kỳ tiếp theo, quá trình phục hồi, ứng suất này giảm đột ngột về không và giữ ở giá trị đó cho đến hết chu kỳ Đáp ứng thuận (compliance response) (1/G) của vật liệu theo thời gian được biểu diễn bằng

đồ thị [2, 10]

Hình dạng của đường cong dão qua hai chu kỳ phản ánh đặc tính đàn hồi nhớt của vật liệu Khi đo với vật liệu đàn hồi lý tưởng, đồ thị có dạng đường thẳng song song với trục hoành trong chu kỳ đầu tiên và đột ngột giảm xuống bằng 0 rồi giữ nguyên ở giá trị đó ở chu kỳ tiếp theo do các vật

liệu này có khả năng hồi phục lại cấu trúc ban đầu khi ứng suất thôi không tác dụng Vật liệu nhớt lý tưởng cho đường cong dão là một đường thẳng tuyến tính với đáp ứng thuận tăng dần trong chu kỳ đầu tiên và ở chu kỳ tiếp theo do không có tính hồi phục như vật liệu đàn hồi lý tưởng, giá trị của đáp ứng thuận này được giữ nguyên Trong khi đó với vật liệu đàn hồi nhớt, đường cong dão không tuyến tính ở cả hai chu kỳ và cấu trúc của vật liệu này chỉ phục hồi một phần so với ban đầu [2, 10]

Tương tự như phương pháp dao động, phương pháp này cũng đòi hỏi tiến hành một phép đo sàng lọc để xác định vùng nhớt đàn hồi tuyến tính để xác định ứng suất thích hợp Khi đó, ứng suất tác động lên mẫu tăng dần và

đo đáp ứng thuận của mẫu nhưng trong thời gian ngắn hơn so với phép đo chính Ngoài ra, trước khi vào chu kỳ dão, mẫu cũng cần có thời gian để phục hồi lại sau khi chịu tác động của ứng suất gây ra trong quá trình đưa mẫu vào thiết bị [17]

1.3.3 Các mô hình đo lưu biến

1.3.3.1 Mô hình cối - chày

Hệ thống cối - chày có cấu tạo như hình 11a Vật liệu được cho vào cối Khi hệ thống hoạt động, chày tiếp xúc với vật liệu theo một diện tích bề mặt lớn Mô hình này có ưu điểm là rất thích hợp với các vật liệu có độ nhớt thấp, nhưng nhược điểm là cần lượng mẫu lớn và khó vệ sinh dụng cụ [16] 1.3.3.2 Mô hình côn - đĩa (cone - plate)

Đây là mô hình lí tưởng trong nhiều trường hợp đo (hình 11b) Hệ thống đo côn - đĩa cần khối lượng mẫu nhỏ và dễ dàng vệ sinh Hệ thống côn

- đĩa được gọi tên theo đường kính côn và góc côn.Ví dụ, một CP4/40 là một

hệ thống cone - plate có đường kính côn 40 mm và góc côn bằng 4o Côn

thường được cắt ngắn ở đỉnh Bằng việc cắt ngắn như vậy, hệ thống côn - đĩa

sẽ tạo ra tốc độ trượt lớn và ổn định [16]

1.3.3.3 Mô hình hai đĩa song song (plate - plate)

Đây là mô hình đo lưu biến đơn giản nhất, bộ phận đo gồm hai đĩa phẳng song song (hình 11c) Hệ thống này có ưu điểm là rất dễ làm sạch và chỉ cẩn một khối lượng nhỏ mẫu Tuy nhiên, nó có nhược điểm là tốc độ cắt tạo ra không ổn định [16]

Hình 11 Mô hình đo lưu biến cối - chày (a); nón - đĩa (b); đĩa - đĩa (c) [7].

1.4 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước

Cho tới nay, ở Việt Nam các phương pháp phân tích nhiệt và lưu biến vẫn chưa được triển khai rộng rãi để tiêu chuẩn hóa dạng kem bôi da Tuy nhiên, các phương pháp này đã được sử dụng khá phổ biến trên thế giới để đánh giá độ ổn định của các hệ alcol béo - diện hoạt - nước và kem dạng nhũ tương dầu trong nước (bảng 2)

phân tích nhiệt và lưu biến

STT Chất diện hoạt Đối tượng

đánh giá

1 Không ion hóa

(chứa hoặc

không chứa

chuỗi POE)

Đo lưu biến (quay

Kem Đo lưu biến (trượt

liên tục, dão, dao động)

Trượt liên tục: 3 lần, cone 4 cm, tốc độ

trượt: 1651 giây-1, 25oC Creep: cone và plate 6 cm, 1o, 30 phút áp ứng suất gây từ biến (creep stress) và 30

phút phục hồi Dao động: 2 Pa, tần số 5.10-3 – 35 Hz

[17]

Kem, nguyên liệu

DSC Nhiệt độ phòng – 100oC, đĩa dập kín, tốc

độ tăng nhiệt 10oC/phút, khối lượng mẫu 5

– 10 mg

Span 60

Cetearyl

glucoside

liên tục, dao động) 1 ngày sau khi bào chế và trong 6 tháng

bảo quản ở 25oC và 50oC; lặp lại 3 lần Trượt liên tục: ứng suất trượt 0,2 – 120 Pa Dao động: ứng suất trượt 0,01 – 200 Pa, tần số 1Hz (sàng lọc); ứng suất trượt 1Pa,

giây-1Dao động: tần số 0,1 – 100 rad-1

50 Pa; tần số 0,1 – 10 Hz, ứng suất trượt

10 Pa

[20]

Cone và plate 40 mm, 1o; độ dày mẫu 0,030 mm; 20 ± 0.1oC; lặp lại 3 lần Trượt liên tục: tốc độ trượt 0,29 – 200 1/giây, hai chu kỳ (một tăng, một giảm),

mỗi chu kỳ 120 giây Dao động: tần số 1 Hz, ứng suất trượt 0,5 –

30 Pa; tần số 0,1 – 10Hz, ứng suất trượt 6

Pa

8 Ion hóa, không

ion hóa (chứa

CHƯƠNG 2 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên liệu, thiết bị

Các hóa chất và thiết bị sử dụng trong thực nghiệm được liệt kê ở bảng

Bảng 3: Hóa chất sử dụng

Tên hóa chất Tiêu chuẩn chất lượng Xuất xứ

Cetyl alcohol Tiêu chuẩn cơ sở Trung Quốc Stearyl alcohol Tiêu chuẩn cơ sở Trung Quốc Nước cất hai lần Tiêu chuẩn cơ sở Việt Nam

Bảng 4: Dụng cụ sử dụng

Máy khuấy Overhead Stirrer VELP

LF/1100/GC10 Mettler Toledo Thụy Sĩ Máy đo lưu biến

(cone 4cm, 4o)

Discovery Hybrid Rheometer

trong 5 phút ở 70oC Nước được đun nóng đến 70oC Giữ nguyên nhiệt độ và tốc độ khuấy, thêm dần pha nước vào alcol béo và chất diện hoạt, khuấy trong vòng 5 phút Tiếp tục khuấy ở nhiệt độ 70oC với tốc độ 500 vòng/phút trong 3 phút Trong giai đoạn làm nguội, hỗn hợp được khuấy ở tốc độ 500 vòng/phút trong 1 phút và sau đó 300 vòng/phút cho đến khi đạt nhiệt độ phòng

2.2.2.1.2 Ứng dụng đo

Cetyl alcohol, stearyl alcohol, cetearyl alcohol được đo DSC Hỗn hợp

ba thành phần được đo DSC ngay sau khi bào chế, sau 01 tháng và khi có sự thay đổi cấu trúc (nếu có) trong quá trình bảo quản ở nhiệt độ phòng

2.2.2.2 Phương pháp TGA

2.2.2.2.1 Lựa chọn thông số

Phép đo TGA được tiến hành bằng thiết bị TGA/DSC1 LF/1100/GC10 (Mettler Toledo, Thụy Sĩ) Mẫu TSCSA được sử dụng trong các phép đo TGA để lựa chọn các thông số thích hợp (khối lượng mẫu, tốc độ gia nhiệt) Mẫu được đựng trong đĩa nhôm oxyd có dung tích 70 µL và được gia nhiệt trong khoảng từ 25oC đến 105oC Khí trơ được sử dụng là Nitơ với tốc độ dòng 40 ml/phút Các dữ liệu được xử lý bằng phần mềm STARe phiên bản 13.00

2.2.2.2.2 Ứng dụng đo mẫu kem

Phép đo TGA được thực hiện với tất cả các hệ ba thành phần ngay sau khi bào chế, sau hai tuần và sau bốn tuần được bảo quản ở nhiệt độ phòng

2.2.3 Lựa chọn thông số và ứng dụng đo lưu biến

2.2.3.1 Phương pháp trượt liên tục

2.2.3.1.1 Lựa chọn thông số

Với phép đo trượt liên tục, giá trị tốc độ trượt thay đổi trong khoảng từ 0,3 đến 100 s-1 Tiến hành khảo sát lần lượt hai yếu tố: lượng mẫu và thời gian đo của một chu kì Tính chất lưu biến của hệ được đo trong hai chu kỳ

liên tiếp (một chu kỳ tốc độ trượt tăng và một chu kỳ tốc độ trượt giảm)

2.2.3.2.2 Ứng dụng đo

Mẫu được đo sau 2 tuần, 2 tháng bảo quản ở nhiệt độ phòng

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đánh giá cảm quan về kem dạng nhũ tương dầu trong nước

Các mẫu TSC18, TSCSA, và TSC16 ngay sau khi bào chế có dạng bán rắn màu trắng đục Tuy nhiên, sau khi bảo quản ở nhiệt độ phòng mẫu TSC16 dần chuyển sang dạng lỏng màu trắng sữa sau hai tháng Đối với hệ TSC18 và TSCSA, không có sự thay đổi nào đáng kể về mặt cảm quan được

phát hiện trong vòng hai tháng bảo quản ở nhiệt độ phòng

3.2 Phương pháp phân tích nhiệt

3.2.1 DSC

Kết quả phép đo DSC được đánh giá về mặt định tính cũng như định lượng Với hệ ba thành phần Tween 80 - alcol béo – nước, phép đo này cung cấp các thông tin liên quan đến quá trình chuyển pha trong quá trình bào chế cũng như bảo quản mẫu (chuyển dạng thù hình của alcol béo và nóng chảy của mạng gel)

3.2.1.1 Lựa chọn thông số

3.2.1.1.1 Lựa chọn khối lượng mẫu

Hình 12 biểu diễn sự ảnh hưởng của khối lượng mẫu đến kết quả đo DSC (nhiệt độ và enthalpy của pic) Trong chu kỳ gia nhiệt đầu tiên, có sự xuất hiện của một pic thu nhiệt tù tại nhiệt độ 54oC tương ứng với sự nóng chảy của các tinh thể hydrat hóa CSA và sự nóng chảy của mạng gel Với khối lượng mẫu ≥ 8 mg, tín hiệu đường nền thu được khá ổn định ở các chu

kỳ gia nhiệt Ở chu kỳ làm lạnh mẫu, trên phổ DSC có sự xuất hiện của 2 pic lần lượt tại nhiệt độ 50,23oC và 41,87oC tương ứng với sự hình thành tinh thể hydrat hóa của CSA và hình thành mạng gel của hệ ba thành phần Tween 80

– CSA – nước Tuy nhiên, thao tác chuẩn bị mẫu sẽ thuận lợi hơn với khối lượng mẫu 10 mg

Hình 12 Phổ đường DSC các mẫu khảo sát khối lượng

3.2.1.1.2 Lựa chọn tốc độ gia nhiệt

Hình 13 biểu diễn sự ảnh hưởng của tốc độ gia nhiệt đến kết quả đo DSC (nhiệt độ và enthalpy của pic) Mặc dù không ảnh hưởng nhiều đến nhiệt độ và enthalpy của pic trong cả hai chu kỳ tăng nhiệt độ, sự hình thành tinh thể hydrat hóa của CSA trong chu kỳ giảm nhiệt độ chỉ xuất hiện với tốc

độ 10°C/phút