Tạp chí NGHIÊN c ứ u D ợ c VÀ THÔNG TIN THUỐC So năm 2010 BỆNH C DO STATIN Ở NGƯỜI CAO TU Ổ I - PHÂN Vũ Lan Hương dịch Nguồn: Adverse drug reaction bulletin, 2009, 255: 979-982 Tóm tắt Tỷ lệ mắc bệnh tim mạch cao rõ rệt người cao tuổi Do nên điều trị dự phòng cách thích hợp thuốc ức chế HMG-CoA reductase (còn gọi statin) đem lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân Tuy nhiên, bệnh nhân cao tuổi thường phải dùng nhiều thuốc nên họ dễ bị bệnh điều trị statin gặp tương tác thuốc trình điều trị Phần tổng quan xác định phân loại yếu tố nguy biểu lâm sàng bệnh statin gây người cao tuổi Phần viết đề cập đến phần chẩn đoán biện pháp kiểm soát để đảm bảo việc kê đơn hợp lý an toàn statin cho người cao tuổi Giói thiệu Tuổi tác yếu tố định dẫn tới bệnh tim mạch Tại Mỹ, 80% ca tử vong bệnh tim độ tuổi 65 Tại Anh, năm 2005 số 124 000 ca tử vong bệnh tim có 85 000 ca độ tuổi 75 Tăng cholesterol máu, tăng huyết áp, hút thuốc yếu tố nguy điều chỉnh bệnh mạch vành Các nguy gặp 80% trường hợp mẵc bệnh mạch vành giai đoạn sớm Mục tiêu điều chỉnh yếu tố nguy làm giảm nồng độ cholesterol máu nguy mẳc bệnh mạch vành có mối tương quan tuyến tính với nồng độ cholesterol Tổ chức Y tế Thế giới ước tính lượng cholesterol máu vượt mức 3,8 mmol/l nguyên nhân 50% số ca mắc bệnh mạch vành nước phát triển Một phân tích gộp cho thấy giảm mmol/l lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-cholesterol) làm giảm tới 21% nguy mắc bệnh mạch vành giảm tỳ lệ tử vong Các yếu tố nguy mẳc bệnh tim mạch người cao tuổi ià lớn việc giảm nguy tuyệt đối tương ứng lớn Theo kết phân tích gộp: lợi ích việc làm giảm cholesterol có hiệu độ tuổi 82 Kết nghiên cứu quan sát với quy mô lớn 63 cho cho thấy hiệu độ tuổi 93 Ngược lại, người già thường hay gặp phải tác dụng không mong muốn thuốc (ADRs) đặc biệt bệnh nhân cao tuổi Có đến 20% bệnh nhân cao tuổi gặp tác dụng không mong muốn Tất yếu tố làm cho người cao tuổi nhạy cảm với tác dụng không mong muốn từ liệu pháp điều trị hạ Cho lesterol máu, đặc biệt tương tác nguy thuốc-thuốc thông qua cytochrom P450 Đau cơ, yếu hai triệu chứng có thê tiến triển đến bệnh ngày gặp nhiều người già, việc làm giảm khả vận động sống hàng ngày tăng tỷ lệ bệnh mắc lên tỳ lệ tử vong thuốc Đau statin làm giảm chất lượng sống tuân theo pháp đồ điều trị bệnh nhân Cơ CHÊ TÁC DỤNG CỦA CHÃT ứ c CHÊ 3HYDROXYL-3-METHYLGLUTARYL COENZYM A REDUCTASE Chất ức chẽ 3-hydroxyl-3-methylglutaryl Co enzym A (HMG CoA) reductase (các statin) ức chế cạnh tranh enzym HMG-CoA reductase, enzym quan trọng trình tống hợp Choles terol nội sinh màng lưới nội chất Gan đích tác dụng statin có trình tổng hợp Cholesterol nội sinh quan Kết là, nồng độ Cholesterol tế bào giảm xuống làm tăng biểu receptor LDLcholesterol bề mặt tế bào gan, làm tăng tóm bắt giáng hóa LDL-cholesterol CÁC THAY ĐỔI SINH LÝ KHÁC DƯỚI TÁC DỤNG CỦA STATIN Ngoài việc làm giảm sản xuất Cholesterol nội sinh, việc ức chế HMG-CoA reductase ảnh hưởng tới sản xuất chất tham gia chuyển hóa bao gồm: ubiquinon, dolichol, protein prenylated GTPase, lamin Ubiquinon hay gọi co-Enzym Q thành phần ty lạp thể chuỗi hô hấp tế bào Dolichol cần thiết cho trình glycosyl hóa protetin GTPase lả chất trung gian truyền tin Lamin tham gia tạo nên cấu trúc nâng Sô '2 năm 2010 Tạp chí NGHIÊN c ứ u D ợ c VÀ THÔNG TIN THUỐC ĐỊNH NGHĨA VÊ BỆNH c DO STẠTIN đỡ màng nhân cách nối màng màng nhân tham gia tổ chức chromatin mà ADN chép Định nghĩa bệnh liên quan tới tác dụng không mong muốn statin khác nghiên cứu Định nghĩa sau định nghĩa ủy ban tư vấn hỗn hợp Trường môn tim mạch Hoa Kỳ/Hiệp hội tim Hoa Kỳ/Viện tim, phổi máu quốc gia (ACC/AHA/NHLBI clinical advisory) sử dụng đánh giá độ an toàn statin Cơ chế chẳn để giải thích mầc bệnh statin chưa thực rõ ràng liên quan tói rối loạn đường chuyển hóa trên, với hậu suy giảm chức ty lạp thể, tổn thương cấu trúc sợi kèm theo, suy yếu trình truyền tín Hiiệu bên tế bào Bảng : Các định nghĩa dựa đồng thuận vê bệnh liên quan tới tác dụng không mong muôn statin Trạng thái Định nghĩa Bệnh Là thuật ngữ chung để bệnh nào, bệnh di truyền bệnh mẳc phải xuất từ lúc sinh muộn Đau Đau âm ỉ yếu không kèm theo tăng creatine kinase Viêm Có dấu hiệu bệnh kèm theo tăng creatine kinase Tiêu vân Có dấu hiệu bệnh đánh dấu tăng creatine kinase (thường tăng gấp 10 lần so với giới hạn bình thường), nước tiểu sẫm màu, có xuất myoglobin niệu 0,01% Trong thực hành lâm sàng, có đến 10% trường hợp bị đau điều trị statin Số liệu viêm co tỷ lệ xuất tác dụng không mong muốn chưa rõ DỊCH TỄ HỌC BỆNH c DO STA TIN Tỷ lệ bệnh nhân bị bệnh điều trị statin tăng không tăng so với nhóm chứng thử nghiệm lâm sàng Tuy nhiên cần lưu ý rằng, thí nghiệm nhóm bệnh nhân có nguy cao mắc bệnh statin trước không dung nạp statin thường loại khỏi nghiên cứu Những bệnh nhân có xuất nhanh chóng tác dụng không mong muốn với statin từ chối tiếp tục tham gia nghiên cứu Hơn nữa, số thử nghiệm lâm sàng thường diễn ngắn (thời gian < năm) Một nghiên cứu quan sát lớn tiến hành theo dõi 7924 bệnh nhân sử dụng liều cao statin 12 tháng cho thấy 10,5% bệnh nhân đau Một nghiên cứu mô tá cắt ngang khác 3580 bệnh nhân Mỹ chưa có tiền sử bị viêm khớp cho thấy việc sử dụng statin làm tăng tỷ lệ đau xương Việc xác định xác tỷ lệ mắc bệnh nhân cao tuổi gặp nhiều khó khăn có tỷ lệ lớn bệnh nhân bị đau mạn tính từ trước đó, sa sút thê’ chất tinh thần, có xu hướng không trình bày triệu chứng mà họ cho tuổi tác sợ hãi phải làm nhiều xét nghiệm phải nằm viện Dữ liệu theo dõi hậu marketing từ báo cáo ADR khắp giới bị ảnh hưởng không đầy đủ báo cáo Rất nhiều thử nghiệm lâm sàng không thông báo thu thập số liệu đau thiếu tiêu chuẩn định nghĩa bệnh statin trình bày bảng Những khó khăn bệnh nhân chứng minh nghiên cứu bảo vệ tim mạch (Heart Protection study) Trong 28% số bệnh nhân tham gia nghiên cứu (5806 bệnh nhân) có tuổi 70 tuổi Phân tích kết nghiên cứu cho thấy 32,9% bệnh nhân nhóm sử dụng statin, 33,2% bệnh nhân nhóm chứng (trên tổng số 6689 bệnh nhân) có triệu chứng đau Một tổng quan y văn từ năm 19772007, bao gồm nghiên cứu tổng quan hệ thống, phân tích gộp, thử nghiệm lâm sàng, nghiên cứu quan sát thao dõi hậu marketing, cho thấy tỷ lệ, bị bệnh statin, bị bệnh co, bị tiêu vân tương ứng 5%, 0,1%, 64 Tạp chí NGHIÊN c ứ u D ợ c VÀ THÔNG TIN THUÓC cơ, căng cứng yếu khai thác thông qua hình thức vấn không đến mức độ phải khám bác sĩ ngừng sử dụng thuốc Tỷ lệ bệnh nhân 70 tuổi có triệu chứng bệnh chưa xác định rõ ràng, bệnh nhân có biểu từ trước điều trị không, bị đau bệnh mạn tính mà họ mắc phải Phân tích chi tiết nhóm nhỏ tỷ lệ trả lời câu hỏi cần thiết -đê’ làm sáng tỏ vấn đề CYTOCHROME P450 VÀ CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC Tác dụng không mong muốn liên quan đến tương tác statin thuốc khác liên quan tới chế dược động học nhiều chế dược lực học Mức độ nghiêm trọng gây tác dụng không mong muốn phụ thuộc nồng độ statin, nhiên mối quan hệ không tuyến tính Đầu tiên, tác dụng không mong muốn statin cho liên quan tới tính tan lipid thuốc quan niệm không trường hợp Các statin thân lipid có khả xâm nhập nhiều vào tế bào tế bào gan đồng thời có hệ số chiết tách qua gan cao tốc độ thải từ tĩnh mạch cửa cao statin thân nước Pravastatin không chuyển hóa erưym CYP Tuy nhiên, 20% liều dùng thuốc thải trừ qua thận 70% thải trừ qua gan thông qua liên hợp Sulfat Do vậy, phần lớn statin thân nước thải trừ qua gan Các enzym CYP chia thành họ họ phụ, chịu trách nhiệm xúc tác cho phản ứng oxy hóa phase trình chuyển hóa thuốc Các enzym phân bố chủ yếu màng ty thể hay mạng lưới nội chất tẽ bào gan mà có mặt ruột non, phổi, thận da Enzym CYP đóng vai trò quan trọng chuyến hóa thuốc tương tác với statin CYP3A4 isoenzym có hoạt tính chiếm tỷ lệ lớn người tới 60% CYP gan, 70% số lượng CYP ruột Hơn 50% thuốc chuyển hóa CYP3A4, số có statin như: simvastatin, atorvastatin, lovastatin cerivastatin Fluvastatin rosuvastatin chuyển hóa enzym CYP2C9 Riêng pravastatin không chuyển hóa qua hệ thống enzym CYP mà chuyển hóa qua gan thông qua So năm 2010 phản ứng liên hợp sulfat Một số statin phải trải qua đường liên hợp với acid glucuronic, fibrat cụ thể gemfibrozil có khả ức chế cạnh tranh với statin thông qua đường này, làm giảm thải trừ qua mật statin Nếu sử dụng đồng thời gemfibrozil pravastatin làm tăng nguy gặp tác dụng không mong muốn cho dù pravastatin không chuyển hóa qua hệ thống enzym CYP Các tác dụng không mong muốn chủ yếu hay gặp với gemfibrozil với fenofibrat benzafibrat Đáng ý phối hợp gemfibrozil với cerivastatin (statin bị rút khỏi thị trường) làm tăng nguy tiêu vân lên 500 lần so với phối hợp gemfi brozil với statin khác Cơ chế tượng chưa làm sáng tỏ hoàn toàn, nhiên lý đưa gemfibozil làm tăng nồng độ cerivastatin huyết tương lên lần Bản thân fibrat gây tiêu vân tác dụng không mong muốn khác Mặc dù chất enzym CYP fibrat không ức chế hoạt động enzym Ngoài tượng tiêu vân sử dụng statin với nước bưởi ép báo cáo Nước bưởi ép có chứa 6,7- dihydroxybergamotin, furanocoumarin có tác dụng ức chế CYP3A4 ruột giảm chuyển hóa lần đầu statin thông qua isoenzym này, làm tăng sinh khả dụng đường uống nồng độ huyết tương Tác dụng ức chế xuất sau khoảng ngày dùng thuốc nước bưởi ép, kéo dài khoảng 12h Tác dụng ức chế không phụ thuộc vào liều dùng Ước tính uống khoảng 600 ml nước bưởi ép đậm đặc uống khoảng 1000 ml nước bưởi ép thông dụng ngày làm tăng nồng độ simvastatin lên lần nồng độ lovastatin lên 12 lần Người cao tuổi đối tượng dễ nhạy cảm với tương tác thuốc thông qua CYP đường liên hợp với acid glucuronic người cao tuổi thường có nhiều bệnh mắc kèm họ phải sử dụng nhiều thuốc thời gian Một ví dụ điển hình sử dụng warfarin điều trị rung nhĩ, thuốc chẹn kênh calci diltiazem, verapamil điều trị tăng huyết áp đau thắt ngực, kháng sinh mac- 65 Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC S ô '2 năm 2010 chuyển anion hữu (the organic aniontransporting polypeptide), OATP1B1, kênh vận chuyển đảm nhiệm việc nắm bắt statin tế bào gan rolid điều trị viêm phổi, amiodaron digoxin việc kiểm soát nhịp rung nhĩ, phenytoin điều trị động kỉnh, thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), azol chống nấm (ketoconazol, itraconazol) thuốc phổ biến gây tương tác thông qua trung gian CYP3A4 CYP2C9 Trong số đa hỉnh đơn nucleotid (single nucleotide polymorphism) gen phát có liên quan đến tác dụng không mong muốn statin nghiên cứu SEARCH (the study of the Effectiveness of Addi tional Reduction in Cholesterol and Homocys teine), có biến rs4149056 không tương đồng (ví dụ mã hóa lại protein) Đa hình đơn nucleotid có kiểu gen TT, CT c c Tỷ lệ allele c chiếm khoảng 15% nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu SEARCH Tỷ suất chênh (odds ratio) nguy mẳc bệnh gây statin 4,5 (khoảng tin cậy 95%, CI 2,67,7) với c-allele, tỷ suất tăng lên 16,9 (95% CI 2,6-7,7) nhóm đồng hợp tử c c (homozygote) so với đồng hợp tử TT Một phân tích gộp tổng kết từ 18 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát (RCT) 71.108 bệnh nhân từ năm 1996 đến năm 2006 cho thấy fluvastatin dường thuốc có tác dụng không mong muốn Tuy nhiên, chưa giải thích rõ ràng tỷ lệ gây tác dụng không mong muốn pravas tatin qua phân tích lại tương tự simvastatin atorvastatin cho dù pravastatin không chuyển hóa qua hệ thống enzym P450 Atorvastatin thuốc gây tác dụng không mong muốn nhiều nhất, có thê’ liên quan tới thời gian bán thải dài thuốc (15-30h) Sự liên quan biến thể SLC01B1 tác dụng không mong muốn gây statin cần xác nhận nghiên cứu tiến cứu với số lượng bệnh nhân lớn Một nghiên cứu tổng quan y văn gần tiến hành Jacobson, nghiên cứu quan sát, phân tích hồi cứu liệu theo dõi hậu cộng với thử nghiệm lâm sàng, thống kết luận fluvastatin dẫn tới nguy bị tác dụng phụ Amiodaron yếu tố nguy làm tăng khả mẳc bệnh statin sử dụng với simvastatin với liều 80mg Trong phân tích gộp mình, Silva cộng dựa tác dụng không mong muốn gặp phải vòng năm điều trị statin, so sánh tỷ suất nguy gặp tác dụng không mong muốn nhóm bệnh nhân sử dụng statin so với nhóm chứng kết cụ thể sau: atorvastatin (4,26, khoảng tin cậy 95% 3,56-5,08), pravastatin (1,09, khoảng tin cậy 95% 0,96-1,23), simvastatin (1,05, khoảng tin cậy 95% 0,93-1,28), lovastatin (1,10, khoảng tin cậy 95% 0,87-1,40) fluvastatin (0,84, khoảng tin cậy 95% 0,52-1,36) Các yếu tố nguy nội sinh ngoại sinh làm tăng nguy bị bệnh statin liệt kê cụ thể bảng (trang 67) Kết luận: Bệnh statin chiếm tỷ lệ nhỏ có ý nghĩa quan trọng thực hành lâm sàng lão khoa Phần viết điểm lại biện pháp nhằm sử dụng hợp lý statin người cao tuổi Kết tỷ suất nguy cần biện giải cẩn trọng tính toán kết thử nghiệm lâm sàng có khác biệt lớn thiết kế Trong phân tích gộp simvastatin pravastatin chiếm tới 86% tổng số statin sử dụng cho thấy cân xứng phương pháp xử lý số liệu CÁC YÊU TÔ NGUY C KHÁC Bước tiến gần việc xác định yếu tố nguy bệnh gây statin việc phát gen SCL01B1 biến thê Gen mã hóa cho polypeptid vận 66 Tạp chí NGHIÊN c ứ u D ợ c VÀ THÔNG TIN THUỐC SÔ năm 2010 Bảng : Các yếu tố dẫn tớ,1nguy b ị bệnh statin Yếu tô nội sinh Yếu tô' ngoại sinh Mắc bệnh hệ thống (gan, thận ) Nghiện rượu Rối loạn chức tuyến giáp (đặc biệt suy giáp) Hoạt động thể lực Triglycerid máu cao Phẫu thuật lớn với thời gian kéo dài (ngoại trừ phẫu thuật mạch máu quan sát thấy tác dụng bảo vệ statin) Bệnh chuyển hóa (metabolic muscle disease) Tương tác thuốc thông qua CYP450 Tiền sử gia đình bị đau Dùng fibrat amiodaron Dùng liều cao statin BÌNH ĐƠN THUỐC: Đ ÍÊU T R Ị LOÉT TÁ TRÀNG TÁ I PHÁT Hoàng Hà Phương dịch Nguồn: Le Pharmacien hospitallier, 0 , 201- 20 Đặc điếm bệnh lý ĐƠN THUỐC Inexium (esomeprazol) 40 mg viên/sáng, viên/tối Clamoxyl (amoxicilin) g viên/sáng, viên/tối Flagyl (metronidazol) 500 mg viên/sáng, viên/tổi Fumafer (sắt fumarat) 66 mg viên/trưa, viên/tối BỆNH NHÂN Đặc điểm chung: Tuổi: 42 Giới tính: Nam Cân nặng: 60kg Chiều cao: 170cm Bệnh nhân J có triệu chứng suy nhược, khó thở gắng sức, tăng nhịp tim, hoa mắt chóng mặt phân đen Tình trạng chảy máu đường tiêu hóa gây thiếu sắt, dẫn đến thiếu máu hồng cầu nhỏ thiếu hemoglobin Kết xét nghiệm: Lượng hồng cầu 10,5g/100ml, thể tích hồng cầu trung bình MCV 77,7fl ( ... simvastatin lên lần nồng độ lovastatin lên 12 lần Người cao tuổi đối tượng dễ nhạy cảm với tương tác thuốc thông qua CYP đường liên hợp với acid glucuronic người cao tuổi thường có nhiều bệnh. .. khoảng tin cậy 95% 0,96 -1, 23), simvastatin (1, 05, khoảng tin cậy 95% 0,93 -1, 28), lovastatin (1, 10, khoảng tin cậy 95% 0,87 -1, 40) fluvastatin (0,84, khoảng tin cậy 95% 0,52 -1, 36) Các yếu tố nguy... dõi 7924 bệnh nhân sử dụng liều cao statin 12 tháng cho thấy 10 ,5% bệnh nhân đau Một nghiên cứu mô tá cắt ngang khác 3580 bệnh nhân Mỹ chưa có tiền sử bị viêm khớp cho thấy việc sử dụng statin