Nghiên cứu điều chế anhydrodihydroartemisinin vào khảo sát khả năng phản ứng của nó

15 ộ Y T Ế T R Ư Ờ N G Đ ẠI H Ọ C Dược IIÀ N Ộ I ** * cúư ĐIỀU CHẾ NGHIÊN fiN H Y D R O D Ih Y D R O fiR T E M IS m m VÀ KHẢO SÁT KHẢ NĂNG PHẢN ÚNG CỦA NĨ (KHỐ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC KHOÁ 1995-2000) Người thực hiện: Nguyễn Thuý Loan Người hướng dẫn: DS T hái N g u yễn H ù n g T h u P G S.T SK H P h a n Đ ìn h C hâu Nơi thực hiện: B M C ông nghiệp dược Thòi gian thực hiện: 3-5.2000 X "\ M h m - ' H À N Ộ I -5 0 ::/ ) - í ỷ Ờ e M ft lề /a r c d /s? ýỲ s/f2 - ( /( ĩ" c v /r/ b //w ỵ a ỉ ý /á ỡ - c ứ /tỹ ẩ /S c ắ ỹ a /iổ í, S íầ /ạ ? c c ủ ữ ẫ /t / đ /i ỹé ũ ể đ ',Ắ /i /á ứ V tÁ Ẩ ỉẮ /ssậ /t /â ỉ!tỉỹ A jề jữ c ẩ íý b ỉi Ắ sỉ Vâ/ íú st ơẮa/z km Á áà/ỵ- /d ắềrtỹ cảm lt đâ/4- daơ -2yT ^ỵAaUA^t^ưỵễ/í- c^/ũ /ỉỹ, ^7/ut, kềp ỹắzơ- "X^Ắ^/./yAasí -ề iÁ Ổ%đte ẩ a áêtí- ứ kÁ ÁuĩốíỢ , cắTSỉ, ỹáí/ữ- ổẺP/ât Aớàst h ỉsiÁ Á 4ơa'/s-ớỉ/t &Ỉ?/iýÁíeỳa- /V đ /t rtà ỹ /ớ / Ơ/7/ĨỢ, ít//ỉ- /?ữ/f /ớ*/à/lý, 24 ỊỊÌỜ nhiệt độ 25-30°C) STr Xúc tấc BF,.0(C2H5)2 (),02inl Dung môi (5ml) Acelon Dicloro nietan Kết Cổ phản ứng chưa xấc định sản phẩm Cỏ phản ứng clnra xắc định sản phẩm HCI ete Iml Aceton Dicloro metan Có phản ứng chưa xác định sản phẩm Có phản ứng chưa xác định sản phẩm Thực nghiệm ta thấy: Các phản ứng có xảy tạo thành chất mà chưa xác định ckrực trước hết chúng có Rf khác với chất mong muốn biết Phản ứng không tạo thành sản phẩm dự kiến Khơng có mặí xúc tác khơng xảy phản ứng 3.2.3 Tách VÌ1 sơ nhận (lạng san phẩm tír phản ứng cộng hợp giữíi anhyclrođiliyđroartemisinin mctanol Trên sở phản ứng khảo sát mục 3.2.2, chọn trường hợp có tính khả llii để tiến hành phản ứng tinh chế lấy sản phẩm Cho 0,6g vào 30ml dung môi diclorometan, lắc cho tan hết Thêm 3ml melanol vào hỗn hợp, lắc Thêm xúc lác vào hỗn hợp (0,1 ml BF_,.0(C2H5)2) Khuấy hỗn hợp máy khuấy từ, đun cách thuỷ hồi lưu, giữ nhiệt độ 40-45°C Cứ cách hai chấm sắc ký lần chất so sánh artcmelher Hệ dung môi dùng để khai triển n-hcxan:eíylacctat=6:1, soi u v màu Kết thúc phản ứng sau Sau phản ứng kết thúc, trung hoà acid dư dung dịch CH3COONa, rửa lại nước cất đến hết kiềm Làm khan Na2S khan Cất quay để loại dung môi, thu lấy phần cắn I-Iồ tan cắn - 28- diclometan sắc ký cột với CỘI silicagel hộ dung môi hexan:etylacetal'=20:1 Thu lấy phần chứa hợp chất có Rf tương đương với artemether Bốc dung mối chân không, sản phẩm kết tinh dạng bột trắng Sản phẩm nhiệt độ chảy phổ IR (hình VII) Nhiệt độ nóng chảy chất 1?! 61-63°c Nhận xét: Trước hết nhận thấy nhiộl độ nóng chảy hợp chất lách khác xa với nhiệt độ chảy artemether ( °C) Cho nên với số hệ đung môi triển khai, chúng có R f xấp xỉ hợp chất artemether tạm gọi artemetherB Phổ hồng ngoại hợp chất artemether tương tự cho thấy hợp chất dồng phân artemether Cán phải làm thêm phổ khác trước kết luận cấu trúc hợp chất - 29- r- ri « f,,!f ị!ý Ij' >S' Ci 'S' ‘Z ‘ 'l í i ị ỵ M i I íS » I G' f - I — 1- o ao, 1985, 16(4), 163-165 [C.A.103: 178468s (1985)] 16 Chen Y cl al Stuđics on analogs arteannuin VII Tlie synthesis of ether bis(dihydroarteannnin) and bis(dihydrodesoxyarteannnin) Yaoxue Xuebao, 1985, 20 (6), 470-473 [C.A.1Ỏ5: 97718n (1986)1 17 China cooperalive Rcseach Group on Qinghaosu and its derivatives 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 as antimalarials The chemislry and synthesis of Qinghaosu derivatives :.Ĩ.Tracỉ Chín Mecl, 1982, (1), 9-16 China cooperative Rcseach Group on Qinghaosu and its derivatives as antimalarials Antimalarial efficacy and mode of action of Qinghaosu and its dcrivatives in experimental models Trad Clĩin Med, 1982, 2, 17 Dutta G.p , Bajpai R., Vishwakarma R.A Comparision of antimalarial efficacy of artemisinin(Qinghaosu) and arteelher against p.cynomolgị B infeclion in monkeys Trans R.Soc.Trop.Med.Hyg, 1989, 83( l ), 56-57 Dulta G.p , Bạjpai R., Wishwakanmi R.A Artemisinin (Qinghaosu) -a new gematocytocidal drug for malaria Chemotherapy,ỉ9%9, 35, 200 El-Feraly F.s , Al-Yahya M.A., Orabi K.Y., McPhail A.J A new method for the prcparation of arteether and its C-9 epimer J.Nat.Prod., 1992, 55, 878-883 El-Feraly F.s , Ayalp A., Al-Yahy;i M.A Conversion of artemisinin to artemisitene J Nat Procì., 1990, 53(1), 66-71 Geary T.G , Divo A.A., Jensen J.B Stage-specific action of antinialarial druụs on plasmodium ĩalciparum in culturc A m J.tropM ed.H yg, 1989, 40, 240 Le W.J , You J., Yang J., Mei J.,Guo H., Yang H Studies on the efficacy of artemelher in expcrimental schistosomiasis.7aơjr//e Xuebao, 1982, 17, 87 ỊC.A.96: 10480q (1982)] Le W.J , You J., Mei J Chemolherapeutic effect of artesunat in experiinental schislosomiasis./4r/í/pharm ưcolSin, 1983, 18,619 Li R , Liao T.Y., Huang K.Y., Chon L.L Pharmacokinetic stuđy of sodium Qinghaosu hemisuccinat in vivo Chun T'sao Yao, 1981, 12, 20-22 ỊC.A 96: 45792H (1982)1 Li Y , Yu p., Chen Y., Li L., Gai Y„ Wang D„ Zheng Y Studies on artemisinin analogs I.Synthesis of ethers, carbocilates and carbonatcs of dihydroarlemisinin Yaoxue Xuebao, 1981, 16, 429-439 [C.A.97; 9224511 (1982)J 28 Li Y , Yu p., Chen I.Ii., Chi J.Y Synlhesis of artemisinin derivatives by higlily activc acylation calalysis Yao Hsuch Tưng Pao, 1980, 15, 38 [C.A 96: 6883u (1982)1 29 Li Y 4-(cluiIkylamino)pyi'itlines as liighly active acylation catalysts Huaxue Sìuịi, 1982, 2, 88-94 IC.A.97: ! 18z (1982)1 30 Lin A.J , Klayman.D.L et al Antimalarials activity of new water solublc đihyđroarlcmisinin (lcrivativcs Med Client, 1987, 30, 2147-2150 [CA 107: 16824lf (1987)j I Lin A.J , Lee M., Klayman D.L Anlimalarial of new water soluble dihydroartemisinin dcrivatives.2 Stereospecificity of the ether sidế ChainJ.Mccl Chem., 1989, 32, 1249-1252 [C.A.nO: 1907g (1989)1 32 Lin A.J , Li L.Q., Klayman D.L., George C.F., Flippen-Anderson A.L Antimalarial activity of new water soluble dihyđroartemisinin derivatives Aromatic amin anologs Ĩ M ed.Chcm, 1990, 33, 2610-2614 [C.A.113: I15604u (1990)] 33 Lin A.J , Ager A.L.Ji\, Klayman D.L Antimalarial activity of dihydroartemisinin derivatives by transdermal application Am ,J T rop.Mccl.Hyíị,, 1994, 50(6), 777-783 34 Lin A.J , Liang-quan Li, Klaynian D L., George C.F and FỉippenAnđerson J.L Antimalarial actiity of new water-soluble dihydroartemisinin dcriatives 3> Aromatic amin analogues .Ĩ.Meci Chem , 1990, 33, 2610-2614 35 Liu Y Antimalarial recluced artemisinin succinate Faming Zhuanli Shenqiỉìq G o n Ạ a i Sìmomingsììii C N ,85,100,781 [C.A.107: 78111 j (1987)1 36 Looke D w , Lallinger G.J., Durack P.T In vitro sensitivity of Naeglcria fIowlcri lo qinghaosu and dihydroqinghaosu / Parasiíol, 1987, 73, 41 I 37 Merck Index Artemisinin, 1996, 138 38 Orlin Pclrov and Iliya Ogyanov An approach to thc synthcsis of novcl 11-hydroxyartemisinin dcrivaũves Chem.Commun., 1991, Vol 56, 1037-1041 " 39 Peter w , Li L., Robinson B.L., Warhursrt D.c Tlie chemotherapy of rcdent malaria XL Tlic action of arlemisinin related sesquiterpens AnnTrop.Mecì Pavasitol, 1996, 80, 483 40 Phan Dinh Chau, Thai Nguyen Hung Thu Synthesis of artemisinin derivatives VI Stereoselectivc synlhesis of the 10a -aromatic estcrs of dihydroartcmisinin Ruvue pharm aceuíique, 1996, 2, 18-22 41 Tawfik A.F , Bishop S.J., Ayalp A et al Effect of artemisinin dyhydroartemisinin and arteclher on immune responses normal micc ỉ/)tJ.Tmmttnoph(iiniacoì, 1990, 12(4), 385-389 - 34- 42 Thornfeldt C.R Trealmcnt of acquired immunodeficiency syndromc with scmisynlhctic đihyđroítrtemisinin derivatives ú s.pat, 478,41818 43 Van Vianen P.H , Klayman D.L., Lin A.J., Lugt C.B Plasmodium berghei The antimalarial action of artemisinin and sodium artelinal in vivo and vilro study by flow cytometry ExpparasitoL 1990, 70(2), 115-123 44 Venugopalan B ,BaP‘it C.P., Karnik P.J., Lal B., Chaterjee D.K., Iye 45 46 47 48 S.N., Rupp.R.II Novcl artemisinin derivatives, proces for their prcparation and their usc as anũprotozoal agents Eur Pat Appl k p 362,730 [C.A.l i 5: 126988q (1991)1 Vishkarma R.A , Mẹhrotra R., Tripathi R., Dutta G.p Stereoselective synthesis and antimalarial actiicity of anphaartclinic acid froin artemisinin J.Nat Prơíl, 1992, 55(8), 11421244 Vishwakanna R.A Stercoelcclivc synthesis of a-arlee(her from i\rlcmisỉmnJ.Nơt.Pro(l,.l99Q, 53(1), 216-217 Yc Z.G , Van D.K., Wimmer M Effects of artemisinin (Qinghaosu) and cloroquin on drug -sesitive and drug resislanl strains of Plasinodium falciparum malaria, use of [2,8.3H] ađcnosin as an alternative •to ỊG.3H] hypoxanthin in the assesmcnl of in vitro anlimalarial aclivity Exp Parasitol, 1987, 64,418-423 Yu P.L , Chen I.H., Lee Y., Chi J.Y Synthesis of artemisinin íinalogs conlainiim lialogcn, nilrogcn or sulfur aloms, Yao Hsuelì T u n g P a o , 1980^15(8), 44 [C.A.95: 150917e (1981)1 ... 3.1.2.2 Khảo sát phản ứng anhydrodihydroartemisinin Anhydrodihydroartemisinin có nối đơi phân tử vị trí c y_ l(), chủ yếu khảo sát khả cộng hợp vào nối đôi với số tác nhân Cộng hợp điện tử phản ứng. .. acetat khơng phản ứng n-hexan Có phản ứng Dicloro metan Có phản ứng Ete elylic Có phản ứng Aceton Có phản ứng BFvO(C2 H5 ) ,()2 ml MCI ctc Elyl acclat Khơng phản ứng lml n-hexan Có phản ứng Dicloro... acetat Có phản ứng -hexan Có phản ứng Dicloro mctan Có phản ứng Aceton Có phản ứng BF3 0(C Hs ) ,()2 ml 11 MCI ele Etyl acetat Có phản ứng lml n-hexarí Có phản ứng Dicloro mclíin Có phản ứng Hình