tổng hợp dẫn chất của aldehyd cinamic dự đoán có tác dụng sinh học

Với sự phát triển mạnh mẽ của các ngành khoa học và công nghệ hiện nay đã, đang và sẽ có những đóng góp không nhỏ trên con đường tìm kiếm những thuốc mới mà trước hết là lĩnh vực tổng hợ

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP D ược s ĩ ĐẠI HỌC KHÓA 1999 - 2004)

NGƯỜI HƯỚNG DẪN : TS PHẠM THỊ MINH THUỶ

THỜI GIAN THỰC HIỆN:

HÀ NỘI 05/2004

LÒI CẢM ON

Hoàn tíiảnã íiỊỊóa [nân này em xịn chân thành cầm ơru

cts (Phạm TM Minfi Tĩiuỷ

Người ấã trực tiếp hướng dan tận tình giúp em thực diện ịhóa Cuận.

(Em xin gửi Cời cẩm ơn:

< ĨS (ĐỖNgọc (Iũanfi - (phòng thí nghiệm trung tâm

<ĨS Cao Văn ‘Iĩiu - 6ộ môn vi sinh Trường (Đại học (Dược Hà N ội

Và toàn th ể các thầy cô trong 6ộ môn hóa hữu cơ và 6ộ môn v i sinh ấẵ tạo

điều kiện, giúp ẩõ em trong thơigmn em thực hiện 6fióa íuận.

cảm ơn gia đìnâ vả 6ạn 6è đã giúp ấõ dộng viên trong thòi gian em thực hiện

khóa íuận.

Hà Nội 31 tháng 05 năm 2004

Sinh viên Nguyễn Thị Liên

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

P H Ầ N I r T ổ N G Q U A N 2

1 TỔNG QUAN VỂ ALDEHYD C IN A M IC 2

1.1 Nguồn gốc ^ [ 4 ] J 8 U 1 9 ] _ 2

1.2 Tính chất vật lý [1], [19] 2

1.3 Tính chất hoá học Ị3j 2

1.4 Tác dụng sinh học [1], [5] 3

2 TỔNG QUAN VỂ H Ợ PC H Â T AZO M ETIN 3

2.1 Sơ lược về lịch sử nghiên cứu và ứng dụng các hợp chất azometin 3

2.2 Tác dụng sinh học của các azometin tổng hợp được 4

2.2.1 Tác dụng kháng khuẩn 4

2.2.2 Tác dụng chống lao 5

2.2.3 Tác dụng chống phân bào 7

2.2.4 Các tác dụng khác 7

2.3 Các phương pháp tổng hợp Azometin 8

2.3.1 Ngưng tụ aldehyd với amỉn bậc 1 .8

2.3.2 Ngưng tụ amỉn bậc 1 với ceton mạnh h ở 9

2.3.3.Khửhoá các amin th ế [ 9 ] 9

2.3.4.TÙ dẫn chất N-clo hoá của các amin thơm bậc 2 trong alcol có mặt KOH 9

2.3.6.Ngưng tụ hợp chất nitro thơm với hợp chất thơm có nhóm methyl hoạt động 9

2.3.7 Khử hoá nitril có xúc tác (Ni, Pt, 100°C) 9

3 Phương pháp ngưng tụ giữa aldehyd thơm và amin thơm b ậ c 1

(dạng B -N H 2) 9

3.1 Phương trình tổng quát 9

3.2 Cơ chế phản ứ n g 10

3.3 Các yếu tô ảnh hưởng .10

3.3.1 Yếu tố điện tử 10

3.3.2 Yếu tố không gian .12

3.3.3 Yếu tô xúc tá c 13

3.3.4 Các yếu tố khác 14

P H Ầ N II: T H Ự C N G H IỆ M V À K Ê T Q U Ả 16

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN .16

2.2 THỰC N G H IỆ M 17

2.2.1 Tổng hợp acid 4-(N- 2- benzyliden ethyliden) amỉno benzoic (chất I) 18

2.2.2 Tổng hợp N- (2-benzyIiden ethyliden ) sulfaniỉamid(chất II) 19

2.2.3 Tổng hợp N- (2- benzyliden ethyliden) sulfamethoxazoỉ (chất III) 20

2.2.4 Tổng hợp N- (2- benzyliden ethyliden) suỉfathiazol (chất IV ) 21

2.2.5.Tổng hợp 4- (N- 2- benzyliden ethyliden) nitroanilin (chất V ) 22

2.2.6.Tổng hợp 3-(N-2-benzyliden ethyliden) nitroanilin (chất V I ) 23

2.2.7 Tổng hợp acid 4- (N- benzyliden ethyliden) aminosulforic (chấtVII) 24

2.3 KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIÊT VÀ XÁC ĐỊNH CẤU T R Ú C 25

2.3.1.Tính chất vật lý 25

2.3.2.Kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc ký lớp mỏng (SKLM) 26

2.3.3.XÉC định cấu trúc 27

2.4 THẢM DÒ TÁC DỤNG SINH HỌC 3 0

P H Ầ N III: K Ế T L U Ậ N V À Đ Ể X U Ấ T 3 4

ĐẶT VẤN ĐỂ

Thuốc sử dụng trong công tác phòng và chữa bệnh có nhiều nguồn gốc khác nhau Trong đó các thuốc được tạo ra từ phương pháp tổng hợp giữ một vai trò quan trọng Với sự phát triển mạnh mẽ của các ngành khoa học và công nghệ hiện nay đã, đang và sẽ có những đóng góp không nhỏ trên con đường tìm kiếm những thuốc mới mà trước hết là lĩnh vực tổng hợp hoá học.Trong lĩnh vực tổng hợp thuốc để nhanh chóng tạo ra thuốc mới, các nhà nghiên cứu thường dựa trên cấu trúc của các chất đang được dùng làm thuốc hoặc các thuốc có tác dụng dược lý, có triển vọng để tạo ra thuốc mới dự đoán

có tác dụng tốt hơn, ít độc hơn và có hiệu quả cao trong điều trị

Trong lĩnh vực nghiên cứu thuốc kháng lao, kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau chống viêm, hạ huyết áp, chống sốt rét, Các nhà khoa học quan tâm đến hợp chất azometin

Ở nước ta tinh dầu quế là loại tinh dầu khá phổ biến Trong ngành ễẰợc,

tinh dầu quế được dùng làm chất thơm và là thành phần trong một số loại dầu xoa Thành phần của tinh dầu quế chủ yếu là aldehyd cinamic

Xuất phát từ nguồn nguyên liệu sẵn có trong nước và tác dụng dược lý của các dẫn chất hydrazon, chúng tôi nghiên cứu đề tài:

"Tổng hợp dẫn chất của aldehyd cinamic dự đoán có tác dụng sinh học"

Với 2 mục tiêu:

1 Tổng hợp các azometin xuất phát từ các nguyên liệu ban đầu là aldehyd cinamic cho tác dụng với suựamid, dẫn chất thê của anilỉn, acid p- aminobenzoic và acid suựanilic.

2 Sơ bộ thăm dò tác dụng sinh học của các aiometin tổng hợp được Qhúng tôi hy vọng rằng công trình này góp phần tìm ra thuốc mới

có thể ứng dụng vào thực tê lâm sàng.

1

PH Ầ N I:T Ổ N G Q U A N

1 TỔNG QUAN VỂ ALDEHYD CINAMIC

1.1 Nguồn gốc [1], [4], [8], [19]

Aldehyd cinamic có công thức phân tử C9HgO

Tên khoa học: 3-phenỵl-2-pronenal

Aldehyd cinamic là thành phần chính của tinh dầu quế, tồn tại ở dạng chất lỏng, trong suốt, màu vàng, có mùi thơm của quế, vị nóng, ngọt Để ngoài không khí bị chuyển màu đặc lại Tinh dầu quế được cất từ vỏ thân vỏ cành hay lá quế, có hàm lượng ^ldehyd cinamic không dưới 80% (theo DĐVNII)

Aldehyd cinamic nặng hơn nước, tan trong 700 phần nước, dễ tan trong cồn

và các dung môi hữu cơ như: ether, cloroíbm, DMF, acid acetic, aceton

Aldehyd cinamic tham gia phản ứng hoá học của nhóm carbonyl đặc biệt là phản ứng ngưng tụ với các hợp chất H2N-B.

• Phản ứng cộng halogen:

Aldehyd cinamic có 1 liên kết đôi trong phân tử do đó dễ dàng tham gia phản ứng cộng để tạo thành aldehyd no

• Phản ứng của nhân benzen:

Nhóm propenal làm cho nhân benzen tham gia phản ứng thế ái điện tử khó khăn và định hướng vị trí thế tiếp theo vào vị trí meta

Trong khuôn khổ luận văn này, chúng tôi nghiên cứu phản ứng ngưng tụ của aldehyd cinamic với một số hợp chất của hydro linh động kiểu H2N-B tạo thành hợp chất azometin

1.4 Tác dụng sinh học [1], [5]

Aldehyd cinamic có tác dụng kích thích tiêu hoá, trợ hô hấp, tuần hoàn, tăng

sự bài tiết, co mạch tăng nhu động ruột, tăng co bóp tử cung, sát trùng, tiêu độc, kỵ thai Thường dùng trị các bệnh khó tiêu, ỉa chảy, suy nhược, bổ trợ các thuốc cầm máu, là thuốc thơm, thuốc sát trùng

Aldehyd cinamic có tính chất sát trùng, dùng để chế cao sao vàng, là hư< mg liệu trong công nghiệp, hàng tiêu dùng và thực phẩm Ngoài ra dùng dưới dạng cồn quế có trong thành phần viên lô hội, cao canhkina

2 TỔNG QUAN VỂ HỢP CHÂT AZOMETIN

2.1 Sơ lược vê lịch sử nghiên cứu và ứng dụng các hợp chất azometin

Azometin (base^chiíí) là những hợp chất hữu cơ trong phân tử có chứa nhóm imin ( -HC=N- ) Các hợp chất này đã dược nghiên cứu từ lâu vì không những

là sản phẩm trung gian để tổng hợp một số chất có tác dụng sinh học mà bản thân nó có tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn, điều trị lao, lợi tiểu [ 13], [2 2 1

- Năm 1857 Schiff đã thu được chất có công thức C13HuON dưới dạng tinh thê màu vàng sáng bằng cách trộn đồng thể tích và đun nóng 2 chất anilin và 2- hydroxybenzaldehyd

c 7h 6o 2 + C6HvN = C13H, ,ON + h 2o

3

Sau này ông tìm ra được công thức cấu tạo sau:

Cho đến nay nhiều tác giả trên thế giới đã tiếp tục nghiên cứu một cách có

hệ thống phản ứng của các aldehyd với các amin bậc 1, bậc 2, bậc 3 thuộc dãy béo, thơm và dị vòng, v ề nguyên tắc chung, hợp chất azometin thuộc các kiểu sau:

Ngày nay chất (IV) được dùng để tổng hợp 1 số polymer, chất (I) và (III) rất ít dùng, chất (II) dùng trong lĩnh vực dược học và kỹ nghệ

Tại trường đại học Dược Hà Nội: Giang Thị Sơn, Nguyễn Minh Khởi, Trần Mạnh Bình, Ngô Mai Anh, Chu Thị Lộc, Nguyễn Kim Thu đã nghiên cứu tổng hợp các azometin từ các aldehyd thơm và amin thơm làm dẫn chất li ung gian để tổng hợp các dẫn chất thuộc dãy [3- aminoceton [13]

2.2 Tác dụng sinh học của các azometin tổng hợp được

2.2.1 Tác dụng kháng khuẩn

• Đây là tác dụng quan trọng và đã được áp dụng nhiều trong thực tế Tác

dụng này gặp nhiều ở dẫn chất khác nhau Nhưng đáng chú ý nhất là tác dung của dẫn chất 5- nitrofurfural, dẫn chất này có tác dụng với nhiều chủng vi khuẩn Gram (+), Gram (-) (tụ cầu, liên cầu, E.coli ) Dẫn xuất 5- nitrofurfural được nhà bác học pháp R- Morqui’s tổng hợp thành công vào năm 1905 Đến năm 1944 hai nhà bác học M c Dold và w B Stillman mới

phát hiện ra hoạt tính kháng khuẩn của 5- nitrofurfural [21] Từ đây việc nghiên cứu dãy chất mới này mới phát triển nhanh chóng tại nhiều nước irên thế giới Đến nay đã có khoảng 1000 chất được tổng hợp và trên 30 chất được dùng rộng rãi trong y học:

CH3 1

Năm 2002, Phạm Thị Minh Thuỷ, Nguyễn Quang Đạt, Nguyễn Thị Kim Cúc

đã tổng hợp dẫn chất hidrazon của n- propylpinonat và thử tác dụng sinh học cho thấy chúng có tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm [16]

gây bệnh ở phổi và một số cơ quan khác như: màng não, màng tim, màng bụng, xương-khớp Vi khuẩn lao là một loại vi khuẩn rất khó tiêu diệt và dễ kháng thuốc Ngày nay các nhà khoa học đã tổng hợp được nhiều dẫn chất hydrazon với hy vọng sẽ tìm được chất có tác dụng kháng lao tốt và khắc phục được các nhược điểm trên.

- Năm 1948 G.Dromayk [14] đã tổng hợp được Tibion (Thiosemicarbaxon của aldehyd para-acetylaminobenzoic) và được áp dụng trên lâm sàng có kết quả tốt

Năm 2000 Trần Viết Hùng, Nguyễn Quang Đạt, Lê Ngọc Vân, Lê Thị Tập

đã nghiên cứu, tổng hợp và thử tác dụng chống lao của một số dẫn chất

^íiiosemicarbazon và Ịsonicotinoyl hydrazon của isatin và 5- •tễalogenoisaún Các chất tổng hợp được đều có tác dụng mạnh trên chủng Mycobacteri um tuberculosis H37 RV [17] Ngoài ra có 6 dẫn chất 3- isonicotinoyl hyđra/on của isatin và 5- halogen isatin có tác dụng trên cả chủng vi khuẩn lao đã kháng rimifon

Rị! halogen

R2: -H-Morpholino methyl -Piperidino methyl -Hydroxy methyl R3: = N — NH c s NH2

= N —NH— CO < ! VN

2.2.3 Tác dụng chống phân bào

Hiện nay bệnh ung thư gây tỷ lệ tử vong rất cao do chưa tìm được thuốc điều trị một cách triệt để Trong quá trình nghiên cứu người ta đã thu được một số chất có tác dụng ngăn cản sự phát triển của tế bào ung thư mà trong công thức

Năm 2003, Đinh Thị Thanh Hải, Nguyễn Quang Đạt, Lê Mai Hương 16'

Đã nghiên cứu, tổng hợp và thử hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn chất 5- nitrofurfural

Bảng 1: Một số hợp chất azometin được sử dụng làm thuốc

1

Sulíacinam in

0 'CH=CH-CH=N— —SQNH 2

Sulíamid kháng khuấn

Kháng khuẩn

2.3 Các phương pháp tổng hợp Azometin

2.3.1 Ngưng tụ aldehyd với amin bậc 1 [9], [12], [14]

Cắc amin mạch hở cũng như amin thơm bậc 1 khi ngưng tụ với aldehyd thì

tạo ra azometin theo phản ứng:

R-CHO + HN-R’ -> R-HC=N-R’ + H20

Phản ứng có thể xảy ra trong alcol, ether với xúc tác là acid acetic đặc, theo

tỉ lệ mol giữa amin va alcểỉyd là 1:1 Để phản ứng xảy ra phải đun nóng hỗn hợp phản ứng

2.3.2 Ngưng tụ amin bậc 1 với ceton mạch hở [9]

KOH + A ri—NCI—CH2-Ar2 Ar-|—N=CH-Ar2+KCI + H20

2.3.5 Đi từ hợp chất thơm có nhóm methyl hoạt động và hợp chất azo

( - N = N - ) [9]

Ar-|—N=N-Ar2 + H3C-Ar3 — ► Ar^—N=CH-Ar3 + hbN-Ar2

2.3.6 Ngưng tụ hợp chất nitro thơm với hợp chất thơm có nhóm methyl hoạt động [9]

Ar-I— N=0 + H3C-Ar2 — ► Ar-I—N=CH—Ar2 + H20

2.3.7 Khử hoá nitril có xúc tác (Ni, Pt, 100°C) [9]

R-C=N H2/NL£t R —CH=NH — *- R - C H 2—NH2

->■ R —CH=NH—CH2—R - *-(R-CH2)2NH -nh3

Trong các phương pháp trên, phương pháp tổng hợp azometin bằng cách ngưng tu amin thơm bâc 1 với aldehyd thơm được chúng tôi lựa chọn vì những

un điểm: Nguyên liệu dễ tìm, phản ứng xảy ra tương đối dễ dàng, hiệu 4ýjất cao và sản phẩm tạo ra bền vững

9

3 Phương pháp ngưng tụ giữa aldehyd thơm và amin thơm bậc 1

• Giai đoạn 1: Tác nhân ái nhân tấn công vào phân tử aldehyd theo cơ chê cộng hợp ái nhân

• Giai đoạn 2: Phản ứng tách loại một phân tử H20 theo co chẻ tách loại E^L cơ chê phản ứng được mô tả như sau:

+ H2N - B — S>C - h (2N - B ^ - ^ > C - N - B - r — R -C H = N -r c

Như vậy, khả năng và tốc độ phản ứng phụ thuộc vào 2 yếu tố:

- Sự phân ly H+ của phân tử amin

- Sự phân cực của liên kết đôi carbonyl aldehyd (- CHO)

3.3 Các yếu tô ảnh hưởng

3.3.1 Yếu tố điện tử [3], [12]y [18]

* Xé ỉ phản ứng cộng hợp ái nhân

_ (->

B + c = = o - B - c — o 4

B: Tác nhân ái nhân (amin bậc 1)

Ở đây có hai yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng:

> Điên tử trên B càng lớn (có tính base mạnh) thì tốc độ phản ứng càng lớn

và ngược lại

> Điện tích dương ở carbon của nhóm carbonyl càng lớn thì tốc độ phản ứng càng lớn và ngược lại.

* Xét các yếu tô ảnh hưởng đến mật độ điện tử trên phân tử amin

Phân tử B- NH2 do nitơ có đôi điện tử tự do nên nitơ là tác nhân ái nhân

Mật độ điện tử trên nitơ càng lớn thì tốc độ phản ứng cộng hợp ái nhân càng

dễ xảy ra

>B: Alkyl:

+ Nếu B có khả năng đẩy điện tử (hiệu ứng +1, +M) sẽ làm tăng khả năng tham gia phản ứng Do vậy, khả năng tham gia phản ứng cộng ái nhân của phân tử amin tăng dần khi gốc B càng lớn

+ Nếu gốc B có khả năng hút điện tử sẽ làm giảm mật độ điện tử trên nitơ và làm giảm khả năng phản ứng

Ví dụ: Các amin sau có khả năng tham gia phản ứng cộng hợp tăng dần

• Nhóm thế loại I (Alkyl, - OH, - OCH3 ) gây hiệu ứng +1, +M làm tăng mật

độ điện tử trên nitơ nên tham gia phản ứng cộng ái nhân AN dễ hơn am in

• Nhóm thế loại II (- CHO, - N 0 2, - COOH) cản trở phản ứng xảy ra

Ví dụ: Các amin sau được sắp sếp theo khả năng phản ứng AN tăng dần

» > Nếu gốc R có khả năng đẩy điện tử và khả năng này tăng lên theo số lượng

nguyên tử carbon sẽ làm điện tích dương phần trên carbon của carbonyl giam

Do đó khả năng tham gia phản ứng cộng ái nhân càng giảm

Ví dụ: Chiều tăng dần khả năng phản ứng cộng ái nhân của một hợp chất aldehyd dưới ảnh hưởng của gốc R:

• Các nhóm thế loại I gây hiệu ứng +1, +M làm tăng mật độ điện tử trong nhân thơm và làm giảm đỉẹn tích dương trên carbon của nhóm carbonyl làm khả năng phản ứng kém hơn benzaldehyd

• Các nhóm thế loại II gây hiệu ứng -I, -M làm giảm mật độ điện tử trên nhân thơm và làm tăng tính phân cực của liên kết carbonyl, phản ứng ái nhân

- Hiệu ứng không gian gây ra bởi các nhóm thế cũng ảnh hưởng nhiều (lên khả năng phản ứng Trong phản ứng cộng ái nhân của nhóm carbonyl (-CHO) Gốc R càng lớn càng kồng kềnh thì càng làm giảm khả năng phản ứng.

- Mặt khác các yếu tố không gian của phân tử amin cũng ảnh hưởng nhiều vì trong bước cộng hợp từ hợp chất carbonyl có cấu trúc tam giác phẳng (I), khi cộng hợp sẽ hình thành sản phẩm cộng tứ diện (II) và các nhóm thế phái ihu lại gần nhau hơn Vì vậy sự cộng hợp càng khó khăn

-'C— o + H B ■« *^B — c — O H

(II)HB: Tác nhân ái nhân (amin bậc 1)

Phản ứng tổng hợp azometin từ amehyd và amin bậc một có thể dùng xúc tác acid hoặc base hoặc không cần xúc tác Điều này phụ thuộc vào tính ái nhân Nếu tính ái nhân yếu (tính base yếu) thì cần xúc tác acid mạnh (HC1, H2S04 )- Ngược lại với các hợp chất có tính base mạnh thì phản ứng cong hợp có thể xảy ra trong môi trường acid yếu (acid acetic), môi trường trung tính , hoặc base yếu

Có thể biểu diễn sự phụ thuộc tốc độ phản ứng vào pH

(a): Nồng độ aldehyd được proton hoá theo pH

(b): Nồng độ amin tự do theo pH

3.3.4 Các yếu tô khác

- Tỉ lệ các chất tham gia phản ứng: đây là phản ứng đồng mol giữa aldehyd và

> Dư aldehyd sẽ bị oxy tạo acid tương ứng Đặc biệt các aldehyd thơm râì dễ '

Các sản phụ này làm giảm hiệu suất tổng hợp và làm quá trình tinh chế khó khăn hơn.

- Thời gian phản ứng, nhiệt độ phản ứng:

> Nhiệt độ tăng làm tốc độ phản ứng tăng Tuy nhiên chỉ duy trì ở nhiệl độ phù hợp vì nhiệt độ cao dễ làm phân huỷ sản phẩm

> Thời gian phản ứng nên chọn sao cho phản ứng xảy ra gần như hoàn toàn

mà không làm phân huỷ sản phẩm

- Dung môi rất quan trọng Nếu các phản ứng là các chất rắn phải hoà trong dung môi (hoặc hỗn hợp dung môi) phù hợp để chúng có thể trộn đều Ngoài

ra dung môi còn ảnh hưởng đến tính phân cực của liên kết > c = 0 cũng như tính ái nhân (mật độ điên tử) trên nitơ làm phản ứng thuận lợi hoặc khó khản Phản ứng cộng hợp ạryéhyd với amin bậc một nếu chọn dung môi là acid sẽ làm tăng sự liên kết > c = 0 giúp phản ứng thuận lợi hơn

15

PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN

2.1.1 Hoá chất

Các hoá chất sử dụng đạt tiêu chuẩn p, PA do phòng giáo tài trường Đại học Dược Hà Nội cung cấp

- Aldehyd cinamic - Sulfathiazol

- Acid para.aminobenzoic - p.nitroanilin

- Sulíanilamid - m»nitroanilin

- Sulfamethoxazol - Aciậsulíanilic

Cùng các xúc tác và dung môi phù hợp: ethanol (EtOH), acid acetic, dimethylíormamid (DMF), cloroíorm (CHCI3), methanol (MeOH), acelon, ethylacetat, benzen

2.1.2 Phương tiện

- Sắc ký lớp mỏng (SKLM) trên bản mỏng Kieselgel 6oF254 (Merck)

- Điểm nóng chảy xác định trên máy đo nhiệt độ nóng chảy: Electrothermal Digital

- Phổ tử ngoại ghi trên máy Cary 1E UV- Visible Spectrophometer Varian tại

phòng thí nghiệm trung tâm trường đai học Dược Hà Nội

- Phổ hồng ngoại ghi trên máy Perkin Elmer với kỹ thuật làm viên nén KBr trong vùng 4000-500 cm"1

- Đèn tử ngoại Vilber Lourmat bước sóng 254 nm

- Bình cầu ba cổ dung tích 100 ml

- Máy khuấy từ có bộ phận điều nhiệt

- Sinh hàn hồi lưu

- Nồi cách thuỷ

2.1.3 Phương pháp nghiên cứu

- Áp dụng các quá trình biến đổi hoá học để tổng hợp các sản phẩm dự kiến

- Xác định độ tinh khiết của sản phẩm bằng SKLM, đo nhiệt độ nóng chảy

- Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được dựa trên kết quả phân tích phổ

u v , IR, thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của các chất tổng hợp được theo phương pháp khuyếch tán trên đĩa thạch do DĐVNII, tập 3 quy định

2.2 THỰC NGHIỆM

Dựa vào tính chất của nhóm carbonyl chúng tôi tiến hành tổng hợp mội số dẫn chất của aldehyd cinamic bằng cách ngưng tụ aldehyd cinamic với các hợp chất có công thức dạng H2N-B theo sơ đồ sau:

Bảng 2: Kỷ hiệu của B

Các phản ứng này được tiến hành trong môi trường ethanol tuyệt đối, xúc tác ion H+ và nhiệt độ phản ứng duy trì ở nhiệt độ sôi của dung môi bằng cách đun hồi lưu cách thuỷ Quá trình phản ứng được theo dõi bằng SKLM với hệ dung môi thích hợp.

2.2.1 Tổng hợp acid 4-(N- 2- benzyliden ethyliden) amino benzoic (chất I)

hàn hồi lưu, đun cách thuỷ có khuấy trong 6o phút Để nguội và làm lạnh hỗn

hợp phản ứng Để một thời gian để tủa hoàn toàn, sau đó lọc tủa bằng phễu Buchner, tinh chế lại trong ethanol tuyệt đối Sấy sản phẩm ở nhiệt độ

50-60°C.(ẾnẨ*u> / Ấ % /

• Kết qua:

+ Sản phẩm sau khi sấy khô có khối lượng m =lg, đạt hiệu suất 39,8 %.

+ Sản phẩm là tinh thể hình kim màu trắng ngà

+ Độ tan: sản phẩm ít tan trong nước, ethanol, methanol và dễ tan trongcloroíorm, DMF, aceton

+ Nhiệt độ nóng chảy 189,9 -190,2°c.

+ Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm và theo dõi thời gian phản ứng bàng

SKLM, dung môi hoà tan là aceton, dung môi khai triển là »©trícn:

• Tiến hành:

Trong bình cầu 3 cổ dung tích 100 m ụ lắp sinh hàn hồi lưu, hoà tan hoàn loàn 1,72 g (0,01 mol) sulfanilamid trong 10 ml ethanol tuyệt đối, sau đó cho tù' từ dung dịch gồm 1,32 g aldehyd cinamic trong 10 ml ethanol tuyệt đối, lml acid acetic đặc Đun hồi lưu cách thuỷ có khuấy trong 2 giờ, để nguội và lam lạnh hỗn hợp phản ứng bằng nước đá Sau 2 giờ, kết tủa hoàn toàn, lọc tủa qua phễu Buchner, kết tinh lại trong ethanol tuyệt đối, sấy sản phẩm ở nhiệt độ 50-60°c

• Kết quả:

+ Sản phẩm sau khi sấy có khối lượng m = l,23g Đạt hiệu suất 43%

+ Sản phẩm tồn tại ở dạng bông xốp màu trắng

+ Nhiệt độ nóng chảy: 211,0- 214,5°c

+ Độ tan: không tan trong nước, ít tan trong ethanol, methanol và dễ tan trong cloroíorm, DMF, aceton

19

+ Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm và theo dõi thời gian phản ứng bang SKLM, dung môi hoà tan là aceton, dung môi khai triển là CHC13: MeOH (8 : 2) Sản phẩm sạch gọn với Rf = 0,6.

2.2.3 Tổng hợp N- (2- benzyliden ethyliden) sulfamethoxazol (chất III)

» Phương trình phản ứng:

• Tiến hành:

Trong bình 3 cổ dung tích 100 ml có lắp sinh bàn hồi lưu Hoà tan hoàn toàn 2,53g sulfamethoxazol (0,01 mol) trong 10 ml ethanol tuyệt đối nóng Sau đó thêm từ từ dung dịch gồm l,32g aldehyd cinamic (0,01 mol) trong lOml cồn tuyệt đối và lml acid acetic Đun sôi cách thuỷ trong 2 giờ, để nguội và làm lạnh hỗn hợp sau phản ứng 2 giờ cho tủa hoàn toàn, lọc tủa qua phễu Buchner kết tinh lại trong ethanol tuyệt đối Sấy sản phẩm ở nhiệt độ 50 - 60°c

• Kết quả:

+ Sản phẩm sau khi sấy có khối lượng m =l,7g Đạt hiệu suất 46,3%-

+ Sản phẩm là những tinh thể hình kim, màu trắng

+ Độ tan: không tan trong nước, ít tan trong ethanol, metanol và dễ tan irong cloroĩorm, DMF, aceton

+ Nhiêt độ nóng chảy: 220,6 ^ 222,4^c.

CTCT: C19H 170 3SN4V^|91117W3KLPT: M=367

+ Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm và theo dõi thời gian phản ứng bâng SKLM, dung môi hoà tan aceton, dung môi khai triển là CHC13: MeOH /8:2 sản phẩm sạch gọn với Rf = 0,77.

2.2.4 Tổng hợp N- (2- benzyliden ethyliden) sulfathiazol (chất IV)

• Phương trình phản ứng:

CTPT: C18H 150 2N3S2 KLPT: M=369

• Tiến hành:

Trong bình cầu 3 cổ dung tích lOOml, hoà tan hoàn toàn 2,55g (0,01 moi) sulfathiazol trong 10 ml ethanol tuyệt đối nóng Sau đó thêm từ từ dung dịch gồm l,32g aldehyd cinamic trong lOml ethanol tuyệt đối và lml acid acetic, lắp sinh hàn hồi lưu và đun cách thuỷ có khuấy trong 2 giờ Để nguội và lam lạnh hỗn hợp sau phản ứng bằng nước đá 2 giờ cho tủa hoàn toàn, lọc tủa bang phễu Buchner, rửa tủa bằng nước cất nhiều lần (3- 4ml/lần) cho đến khi hết acid Kết tinh sản phẩm trong cồn tuyệt đối, sấy sản phẩm ở 50- 60°c

• Kết quả:

+ Sản phẩm sau khi sấy có khối lượng l,68g, đạt hiệu suất 45,7%

+ Sản phẩm ở dạng bột, màu trắng ngà

+ Độ tan: Không tan trong H20 , ít tan trong ethanol, methanol, tan tro n g

cloroform, dễ tan trong DMF, aceton

+ Nhiệt độ: nóng chảy (phân huỷ ): 206,1° c

21

+ Kiểm tra độ tinh khiết và theo dõi thời gian phản ứng bằng SKLM dung môi hoà tan là aceton, dung môi khai triển là CHC13: MeOH/8: 2 Sản phẩm sạch gọn với RpO,53.

2.2.5 Tổng hợp 4- (N- 2- benzyliden ethyliden) nitroanỉlỉn (chất V)