Tổng hợp 5 iodo vanilin và dẫn chất dự đoán có tác dụng sinh học

Do sự phát triển không ngừng của khoa học và nhu cầu về thuốc phòng chữa bệnh ngày càng tăng, nhiều nhà hoá học đã biết dựa vào cấu trúc hoá học của hợp chất thiên nhiên được dùng làm th

B Ộ Y T ẾTRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược K H O A HÀ N Ộ I

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHÓA 1996-2001)

Người hướng dẫn: TS Phạm Thị Minh Thủy

TS Phan Thục Anh Nơi thực hiện : Bộ môn Hoá hữu cơ

Trường Đại học Dược Hà nội Thời gian thực hiện: 3/2001 - 5/2001

J H ề i e x í f f i Ổ4fi

J¿&¿ đầẮJL tiê n tồ i æ itt iứup ÍÁ LòtUẬ, h ìêi Ổ*L iả u iă e tở i dồ- iỊẤă&:

Ç7c£ ^ P kạm Çjhi JHì n il ^ litL tị

Ç /S 'jyfaan Ç ïkite c ln k (Tă tcin tìn h iiúcUup d ẫ n y ạivuệt đcỳ tẫ ỉ ítcHLn iítà n h U lỉaá luậếi ttàựr.

Çf&i æt*L e iu îfi tíiă itíi eásn ơn su ’ ạiú$L ĩtđ ềih iêt tìn h eủ ti Ç7S~ Qílạxui Ç fj)faání¿ th í fUfJiiem ft'iMip tăền , Ẽ7(ỹ ể//// 7/Û J¿ó<iy DCS- ^ĨỈXỊXUịẪn ^Jän DUianh f dở

jhastit-O ịđ ịittịỉtt ÇJhi (ĩ)ă n S<UL-tÁ itừ m <Ui túư tt- DCluítuị ịin í t eìưuị, tơ iu i th ề eúe thẨíị, eẠ

triMẨị (Bâ ttLẬềt lf{)ewL ItửiL e& (tã ehi dẫềt aă tạ& ĩtiỈẮẤ kiệrt thíxỏLễi lọl ei'iJû- tồi í m ùn

th à n h tố t kUÁCL lu ậ n t ế t íUẬ^Ịíệp nàip.

ÇJôi eũnẨỊ, æin (iluĩn tliỈLnh eủtn cUt eắCí tkẵiị, e& (ịÌấÍtỉ- trư&tiạ, eùếUp t ó hụn đãi n h iệ t iln h ạuífL đ ã tô i ÍMMiụ th à i ụ la n qMVL.

lũ ù n ồ i, íLíịxnp 2 2 thánếị 5 ếuuết 2 0 0 1

S iế lll mẻ.ết

-ĩrhiíi QỈẮặxỳ^t ^O aí

M Ụ C L Ụ C

Trang

PHẦN I: ĐẶT VẤN Đ Ể 1

PHẦN II: TỔNG QUAN 2

1 Tổng quan về tác dụng sinh học của vanilin và dẫn chất 2

1 LVanilin 2

1.2 Tác dụng sinh học của dẫn chất vanilin 2

2 Tổng quan về tác dụng sinh học của dẫn chất halogen và hydrazon 7

2.1 Tác dụng sinh học của dẫn chất halogen 7

2.2 Tác dụng sinh học của dẫn chất hydrazon 8

3 Tổng quan về phương pháp điều chê các dẫn chất của vanilin 12

3.1 Phương pháp điều chế 5-iodo vanilin 12

3.2 Phương pháp điểu chế các hydrazon và oxim của 5-iodo vanilin 13

PHẦN III: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 15

1 Tổng hợp 5-iodo vanilin (I) 15

2 Tổng hợp một sô dẫn chất của 5-iodo vanilin 16

2.1 Tổng hợp 2,4-dinitro phenylhydrazon của 5-iodo vanilin (II) 17

2.2 Tổng hợp Semicarbazon của 5-iodo vanilin (III) 18

2.3 Tổng hợp Thiosemicarbazon của 5-iodo vanilin (IV ) 19

2.4 Tổng hợp hydrazon của 5-iodo vanilin (V) : 20

2.5 Tổng hợp oxim của 5-iodo vanilin (VI) 20

2.6 Tổng hợp isonicotinoyl hydrazon của 5-iodo vanilin (VII) 21

3 Kiểm tra độ tinh khiết và xác định cấu trúc 24

3.1 Tính chất vật lý 24

3.2.sắc ký lớp-mỏng 24

3.3 Xác định cấu trúc 24

4 Tlíử tác dụng sinh học 27

PHẦN IV: KẾT LUẬN CHUNG 32

TÀI LIỆU THAM KHẢO

P H Ầ N I: Đ Ặ T V Ấ N Đ Ể

Từ lâu, con người đã biết sử dụng những chế phẩm thiên nhiên làm thuốc chữa bệnh Do sự phát triển không ngừng của khoa học và nhu cầu về thuốc phòng chữa bệnh ngày càng tăng, nhiều nhà hoá học đã biết dựa vào cấu trúc hoá học của hợp chất thiên nhiên được dùng làm thuốc để tổng hợp và bán tổng hợp những chất mới có cấu trúc tương tự với hy vọng các hợp chất mới có tác dụng sinh học mạnh hơn, không kháng thuốc hoặc là có thêm tác dụng sinh học khác Xuất phát từ cơ sở lý luận đó, hàng loạt các thuốc tổng hợp và bán tổng hợp đã ra đời mang lại cho loài người phương tiện để phòng ngừa và chiến thắng bệnh tật, phục vụ cho sức khoẻ

Vanilin là một nguyên liệu dễ kiếm, rẻ tiền ở nước ta Vanilin không có tác dụng dược lý và thường được dùng làm hương lĩệu trong dược phẩm, hoá

mỹ phẩm và thực phẩm Nhiều công trình nghiên cứu đã tổng hợp được nhiều sản phẩm đi từ vanilin và chúng có tác dụng dược lý rất đa dạng như kháng lao, kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm, kháng virus Trong các dẫn chất của vanilin thì các hydrazon, oxim và các dẫn chất tương tự đã chứng tỏ tác dụng sinh học đáng chú ý

Dựa vào tác dụng sinh học của dẫn chất hydrazon, semicarbazon, thiosemicarbazon và iod đang được sử dụng làm thuốc, trong luận văn này, chúng tôi đã đi từ vanilin, tổng hợp 5-iodovanilin Sau đó làm phản ứng ngưng

tụ giữa 5-iodo vanilin với các hợp chất hydrazin, hydroxylamin, semicarbazid, thiosemicarbazid, isonicotinoyl hydrazin và 2,4 - dinitro Phenylhydrazin thu được các sản phẩm tương ứng Đổng thời, chúng tôi sơ bộ thăm dò tác dụng sinh học của chúng với hy vọng rằng việc nghiên cứu các dẫn chất của vanilin

sẽ góp phần tìm ra một số chất mói có thể sử dụng trong lâm sàng

P H Ầ N II: T Ổ N G Q U A N

l.T ổ N G QUAN VỀ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA VANILIN VÀ DAN

CTPT: C8H80 3 M: 152,15

Tnc : 80p- 81°c

Vanilin (4-hydroxy 3-metoxy benzaldehyd) là một nguyên liệu quen thuộc trong tổng hợp hữu cơ Vanilin được tìm thấy trong tự nhiên ở cây vanilla Sau này người ta đã tổng hợp được vanilin từ Eugenol, Conferin, Guaiacol và từ Lignin là dư phẩm của ngành công nghiệp giấy [23] Bản thân Vanilin không có tác dụng dược lý [22] nhưng nhiều dẫn chất của vanilin đã được nghiên cứu và chứng tỏ chúng có tác dụng sinh học rất phong phú và đadạng Nhiều chất đã được thử nghiệm trên lâm sàng

1.2.Tác dụng sinh học của dẫn chất Vanilin.

Nhu cầu về thuốc phòng và chữa bệnh trên thế giới ngày càng tăng.Nhiều thuốc mới có nguồn gốc tổng hợp và bán tổng hợp ra đời đã giúp cho con người phòng ngừa và điều trị nhiều loại bệnh có hiệu quả Trong số đó có rất nhiều dẫn chất của vanilin đã được tổng hợp và thử tác dụng sinh học Kết quả cho thấy tác dụng sinh học của dẫn chất Vanilin rất đáng chú ý như: kháng lao, kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm, kháng vinis

Dẫn chất điển hình của Vanilin đã được tổng hợp và đang được sử dụng làm thuốc chống lao, đó là Vanilyliden isonicotinoyl hydrazon với biột dược là Phtivazid[8]

OH

Thành công của Phtivazid đã định hướng và thúc đẩy các nhầ tổng hợp hoá dược tìm ra các dẫn chất tương tự với hy vọng tìm được thuốc mới có tác dụng dược lý mạnh hơn, ít độc tính hơn và ít bị kháng thuốc hơn

CHẤT

l.l.Vanilin:

0 1 OCH-3„ OH

2

Trên cơ sở đó, hàng loạt dẫn chất Vanilin đã được nshiên cứu tổng hợp

và chứng tỏ tác dụng dược lý, đặc biệt là các dẫn chất hydrazon của nó:

C H = N -N H -C

Đến năm 1957, Nasakazu và cộng sự [18] đã tiến hành tổng hợp các dẫn chất, hvdrazon của Vanilin, Veratraldehyd Sau đó thử tác dụng sinh học trên các chủng vi khuẩn M.tubercuỉosis, S.aureus, E.coli, B.subtilis Kết quả cho thấy các chất này có tác dụng với các chủng vi khuẩn trên ở nồng độ rất nhỏ 12,5-25 y/ml

R: — H, — CH3.

Sau đó, tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của dẫn chất varìilin đã được rất nhiều nhà khoa học trên thế giới tiếp tục nghiên cứu như : Nauy [17], Brazin [21], An độ [15] Kết quả cho thấy chúng có tác dụng sinh học rất khả quan, đáng chú ý là các dẫn chất semicarbazon, thiosemicarbazon của nó

Năm 1991, các nhà khoa học Nhật Bản [14] đã tổng hợp một sô dẫn chất đi từ vanilin Tác dụng chống ung thư của các chất này đã được các tác giả công bố Nsoài ra chúng còn có tác dụng ức chế enzym Tyrosin kinase

Rỏ: — H, — CH3.

R 4 , R^, R7: — H , — O H , halogen

Bên cạnh tác dụng chống ung thư, một số dẫn chất của vanilin còn có tác dụng khác rất đáng chú ý, đó là tác dụng chống virus Năm 1989, các nhà khoa học Ân độ [19] đã tiến hành tổng hợp và công bố tác dụng chống virus của một số dẫn chất đi từ vanilin:

Một số hợp chất benzo [b] Thiophen hydrazon của vanilin và các dẫn chất còn có tác dụng ức chế enzym Mono Amino Oxydase (MAO) trên invitro

Năm 1992, Mark Cushman [14] đã tổng hợp 33 dẫn chất phenylhydrazon của benzaldehyd và các dẫn chất khác Tác dụng ức chế enzym Tyrosin kinase của một số dẫn chất vanilin đã được các tác giả công

Vào khoảng thời gian đó, G.Elias [23] cũng đã tổng hợp được một số dãn chất tương tự vanilin đi từ dehydrozingerone Sau đó, tác giả đã tiến hành thử tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm trên invitro, kết quả cho thấy chúng

Một số dẫn chất hydrazon của vanilin, veratraldehyd đã được các tác giả Ai Cập [13] tổng hợp và công bố tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm Một số chất còn chứng tỏ tác dụng vượt trội hơn diclofenac:

Gần đây, năm 2000, các tác giả Nguyễn Kim Thu, Giang Thị Sơn, Vũ Thị Thu Hiền đã cồng bố tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của một số hợp chất [3 - aminoceton dẫn chất 5-bromovanilin [11]

Bảng 1: Tóm tát tác dụng dược lý của các dẫn chất Vaniỉin

141ị

2.TỔNG QUAN VỀ TÁC DỰNG SINH HỌC CỦA DAN c h ấ t h a l o g e n

VÀ HYDRAZON

2.1.TÉC d ụ n g sin h h ọc của dẫn chất halogen.

Dẫn chất halogen có vai trò rất quan trọng trong công nghiệp hoá học nói chung và công nghiệp dược nói riêng Hoạt tính sinh học của dẫn chất halcgen có nhiều ưu điểm hơn các dẫn chất tương tự không có halogen Điển hình là nhóm kháng sinh Quinolon Các Quinolon thế hệ II chứa Flo có ưu điểm hơn hẳn Quinolon thế hộ I trong phân tử không có Flo ( trừ Flumequin)

cả về cường độ tác dụng, phổ kháng khuẩn và sự kháng thuốc của vi khuẩn [3]

Năm 1958, P.Nobecorut và Ph.Traynard [20] đã tiến hành tổng hợp 5-cloro vanilin và một dẫn chất clo của vanilin, sau đó tiến hành thử tác dụng sinh học trên 7 chủng nấm cho thấy tác dụng rất tốt

Đến năm 1997, các tác giả: Giang Thị Son và Chu Thị Lộc [10] cũng đã tiến hành tổng hợp và thử tác dụng sinh học 5 dẫn chất bromo của các hydrocacbon đơn giản:

Ethyl bromid n- propyl bromid Iso propyl bromid n- Buthyl bromid Iso buthyl bromidBản thân các hydrocacbon này không có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm nhưng theo kết quả nghiên cứu thì cả 5 dẫn chất brom của chúng đều có tác dụng trên nấm Candida albican và có 2 chất tác dụng trên cả 5 chủng vi khuẩn Gram (-) và 5 chủng vi khuẩn Gram (+) đem thử

Tiếp đó, năm 2000, các tác giả Trần Viết Hùng, Nguyên Quang Đạt, Phạm Minh Thủy đã công bố tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của 5- Fluoroisatin và các dẫn chất base N- manich của 5-Fluoroisatin [6] Điều

đó đã gây được sự chú ý của các nhà tổng hợp hoá học trong thời gian gần đây

Dẫn chất iod cũng là một trons những dẫn chất rất quan trọng của dãy halogen Rất nhiều dẫn chất iod được sử dụng làm thuốc và đã ứng dụng trên lãm sàng có hiệu quả như phòng và điều trị thiểu năng tuyến giáp, thuốc cản quang,sát khuẩn, trị hắc lào, lang ben [3]

o

R,: - Q H 5 ; - < ] R2 : H, CH3, F R3 : H, CH3.

Bảng 2: M ột sô dẫn chất iod được sử dụng làm thuốc.

TYROSIN

I

Điều trị Basedovv

2.2 T ác d ụ n g sinh học của dẫn chất hydrazon

Trong phần 1, chúng tôi đã đưa ra một số hợp chất hydrazon của vanilin và dẫn chất vanilin mà tác dụng chính là tác dụng chống lao, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus Trong sô các tài liệu chúng tôi tham khảo cũng như các công trình nghiên cứu những năm qua đã chứng tỏ tác dụng sinh học của dẫn chất hydrazon thật đáng quan tâm

2.2.1.Tác d ụ n g chống lao:

8

Lao là một bệnh dễ lây nhiễm và đang có xu hướng phát triển trở lại cùng với sự kháng thuốc của vi khuẩn lao tăng lên Do vậy, việc tìm ra các thuốc mới điều trị lao cần được các nhà nghiên cứu quan tâm, đặc biệt tìm ra các thuốc mới có khả năng chống lại vi khuẩn lao đã kháng thuốc đem lại hiệu lực điêù trị cao hơn, ít độc tính hơn Một dẫn chất điển hình của vanilin được dùng trong lâm sàng để điều trị lao là Phtivazid -sản phẩm ngưng tụ của vanilin vói rimifon [8,23].

Năm 1948, G.Drmayk đã tổng hợp được Tibion [Thiosemicarbazon của aldehyd para-acetyl aminobenzoic ] và đã áp dụng trên lâm sàng có kết quả khá tốt, với các biột dược như: TBị, Conteben, Livason

Các dẫn chất nitrofural có phổ kháng khuẩn rộns, tác dụng với cả vi khuẩn Gram (-) và Gram (+), một số nguyên sinh động vật như amip Trichomonas, Giardia.

Bằng thực nghiệm, người ta đã chứng minh được rằng tác dụng kháng khuẩn của nitrofural là do nhóm -NO', ở vị trí 5 và liên kết đôi — <^!=N- ở mạch nhánh quyết định

Chất điển hình được sử dụng trên lâm sàng là nitrofurazon với các biệt dược quen thuộc như: Furacin, Furacillin

Furacillin có hoạt phổ rộng, tác dụng trên nhiều vi khuẩn Gram (-) và Gram (+), chủ yếu dùng ngoài để bôi các vết thương, vết loét, nhiễm trùng da hoặc sát trùng bề m ặt trước khi ghép da

0 2n ^ 0 c h=n h- c- n h2Semicarbazon của 5-nitro-2-furfuraldehyd

Năm 1953, nitrofurantoin đã được đưa vào sử dụng trên lâm sàng với tên biệt dượe là Furadonin:

.0

T0

N-(5-nitro 2-Furfurylliden) 1-amino-Hydantoin

Furadonin có tác dụng trên nhiều vi khuẩn Gram (-) và Gram (+) gây bệnh ở đường tiết niệu Ngoài ra các hydrazon của 5-nitrofural với các vòng thơm cũng có tác dụng kháng khuẩn mạnh như:

0 2N ' ' 0 ' "CH=N-NH—( ( ^ ) ) Phenylhydrazon của 5-nitro 2-Furfurylliden

2.2.3.TÉC d ụ n g ch ố n g khối u, chống virus:

Trong những thập kỷ gần đây, cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, ô nhiễm môi trường đang là một vấn để cấp bách, các hoá chất độc hại ngày một gia tăng, đặc biệt là cácxhất gây ung thư Việc nghiên cứu tìm ra các thuốc mới để thanh toán căn bênh nan y này đang là mối quan tâm hàng

10

đầu của các nhà nghiên cứu Hàng trăm ngàn hợp chất thiên nhiên và tổng hợp

đã và đang được nghiên cứu thử tác dụng chống ung thư

Trong quá trình nghiên cứu bước đầu người ta đã phát hiện một số hợp chất cấu trúc hydrazon có tác dụng kìm hãm sự phát triển của các tế bào ung thư, trong đó đáng chú ý là dẫn chất của N.N bis 2-chlorohydrazon như:

11 0

Bis-guanyl hydrazon của 5- ni tro furfuraldehyd glyoxal

Ngoài các tác dụng chính kể trên, một số hợp chất hydrazon còn có tác dụng chống viêm, chống virus, giảm đau, chống ký sinh trùng

Qua các kết quả nghiên cứu đã cho chúng tôi thấy rằng các hợp chất cấu trúc hydrazon có vai trò rất quan trọng với tác dụng kháng khuẩn, chống lao, kháng virus Do đó, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp 5-iodo vanilin làm sản phẩm trung gian để tổng hợp các hydrazon, oxim với hy vọng tìm ra chất mới có tác dụng sinh học cao hơn

3.TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP ĐlỀU CHẾ CÁC DAN c h ấ t

CỦ AV ANILIN:

3.1 Phương pháp điều chế 5-iodo vanilỉn:

Phản ứng tổng hợp các dẫn chất halogen của vanilin thực chất là phản ứng thế ái điện tử SE vào nhân thơm Vì vậy, khả năng phản ứng phụ thuộc vào hai yếu tố:

+ Tác nhân tấn công

+ Nhóm thế trên nhân thơm

Tác nhân tấn công ở đây là iod, do iod có độ âm điện lớn nên khả năng tham gia thế ái điện tử cao

Mặt khác, sự có mặt của các nhóm thế trên nhân thơm có vai trò quyết định vị trí của nhóm thế tiếp theo (Holleman)

Cấu trúc của vanilin có hai nhóm thế:

-Hai nhóm hydroxy và metoxy thuộc nhóm thế loại I có khả năng đẩy điện tử (hiệu ứng +M ) làm cho mật độ điện tử trong nhân thơm tăng lên (so vói nhân benzen) nên nó làm cho phản ứng thế tiếp theo vào nhân thơm dễ dàng hơn,

12

đồng thời định hướng các nhóm thế vào vị trí orthor và

para so với nhóm thế thứ nhất

-Nhóm carbonyl thuộc nhóm thế loại II, có khả năng hút điện

tử (hiệu ứng -M) làm cho mật độ điện tử tại vị trí meta cao

hơn nên phản ứng thế tiếp vào nhân thơm định hướng vào vị

trí meta so với nhóm thế thứ nhất

Như vậy, nếu thực hiện phản ứng với tác nhân thế là

Iod thì tại vị trí 5 là được ưu tiên nhất Ngoài ra còn có thể thế

vào hai vị trí còn lại nhưng khó khăn hơn

Có thể mô tả cơ chế phản ứng qua 3 giai đoạn như sau [1]:

3.2.Phương pháp điều chế các hydrazon và oxim của 5-íodo vanilin:

Tính hoạt động của nhóm carbonyl là do sự phân cực của nhóm -C=0

Do oxy có độ âm điện lớn hơn carbon nên sự phân cực luôn về phía oxy Như vậy, nhóm carbonyl có tính ái điện tử ở carbon và có tính không no ở oxy Do

đó, nó đã trở thành trung tâm tấn công đối với các tác nhân ái nhân (Nucleophil) [9]

£0 ' R—C—

TH

.0

Nhóm carbonyl có thể ngưng tụ với hợp chất kiểu B-NH-, tạo ra sản phẩm kết tinh có điểm nóng chảy xác định

\C==Õ* + HỈN-BI - - *. ĩ t ;c = N - B + h20Thực chất đây là phản ứng cộng hợp ái nhân vào nhóm carbonyl Sau đó

cổ sự loại nước tạo thành sản phẩm ngưng tụ

Cơ chế phản ứng được mô tả như sau [9]:

: ĩ = 0 + H2N—B

-C -N H -BI

VI đây là phản ứng thuận nghịch nên càn bằng và tốc độ phản ứng phụ thuộc vào pH của môi trường phản ứng Bước cộng hợp trong môi trường trung tính hoặc base đều xảy ra nhanh còn bước dehydrat hóa là bước quyết định tốc độ phản ứng Bước dehydrat hóa luôn được xúc tác bởi acid, vì vậv thêm acid để làm tãng tốc độ phản ứng.

Nếu chỉ tính đến hợp chất carbonyl, phản ứng thuận lợi khi [H+] cao Nhưng tác nhân B-NH2 thì trong môi trường [H+] cao sẽ proton hoá tạo B-NH3® làm mất đôi điện tử tự do của nó Vì vậy, mỗi phản ứng tùy thuộc vào bản chất của các chất tham gia, đều có một pH tối ưu Tại đó, tốc độ phản ứng cao nhất Tăng hay giảm pH đểu làm giảm tốc độ phản ứng, tức là ở trị số pH tối ưu này, aldehyd được hoạt hoá mạnh đổng thời vẫn còn phần lớn thành phần ái nhân ở dạng tự do không bị proton hoá Nói chung, pH tối ưu thường nằm trong vùng trị số pK của tác nhân ái nhân

Có thể biểu diễn sự phụ thuộc của tốc độ phản ứng vào pH như sau:

(a): Nồng độ aldehyd được proton hoá theo pH.(b): Nồng độ amin dạng tự do theo pH

Nhìn chung, trong phản ứng cộng hợp ái nhân vào nhóm carbonyl với tác nhân là các hợp chất kiểu B-NH, đều bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như:Yếu tố điện tử, yếu tố không gian, yếu tố xúc tác và tỷ lệ các chất tham giaphản ứng

Ngoài ra, chúng tôi đã nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng khác tới tốc độ

và hiệu suất phản ứng ihư: dung môi, nhiệt độ và thời gian phản ứnạ nhằm giúp cho việc tiến hành các phản ứng sau này thuận lợi hơn

P H Ầ N III: T H Ự C N G H I Ệ M V À K Ế T Q U Ả

Dựa trên khả năng phản ứng của vanilin, chúng tôi tiến hành iodo hoá vanilin thu được 5-iođo vani-lin Chất này còn nhóm carbonyl có khả năng cho phản ứng ngưng tụ với các hợp chất kiểu B-NH2 Do đó, chúng tôi đã cho 5- iodo vanilin tác dụng với hydroxylamin, hydrazin, semicarbazid, thiosemicarbazid, 2,4-dinitro phenyl hydrazin và isonicotinoyl hydrazin để thu được các sản phẩm tương ứng

-Phổ hổng ngoại ghi trên máy Perkin Elmer vói kỹ thuật làm viên nén KBr ghi trong vùng 4000-500 crrf‘

-Đèn tử ngoại Vilber Lourmat bựớc sóng 254 nm

* PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚU:

-Áp dụng các quá trình biến đổi hoá học để tổng hợp các sản phẩm đã

Chúng tôi tiến hành iod hoá vanilin ở nhiệt độ 10°-15° trong môi trườngkiềm

lạnh hỗn hợp phản ứng sẽ thấy kết tủa xuất hiện Để hỗn hợp phản ứng ở nhiệt

độ phòng khoảng 30 phút, lọc hút chân không qua phễu Buchner lấy tủa Rửa tủa nhiều lần bằng nước cất

-Tinh chế sản phẩm bằng alcol ethylic 70°, trong quá trình tinh chế, trung hoà NaOH bằng acid acetic (thử bằng giấy quỳ đến môi trường acid) Sấy khô thu được 6,1 g sản phẩm Hiệu suất 54,85%

Sản phẩm là tinh thể hình kim, màu trắng, rất ít tan trong nước, ít tan trong chloroform, metanol và etanol lạnh, tan trong metanol và etanol nóng,

dễ tan trong DMF

-Điểm nóng chảy: 179°-180° c (Theo tài liệu là 180°-181°c )

-Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng SKLM với dung môi hoà tan

là DMF, hệ dung môi khai triển là Chloroform: Metanol (95: 5 ) Sản phẩm có

Rf = 0,80

-Xác định cấu trúc bằng đo phổ hồng ngoại và tử ngoại:

+ Phổ hổng ngoại cho các dải hấp thụ đặc trưng trong vùng: (Vcm'1)

+Phổ tử ngoại cho đỉnh hấp thụ cực đại: (À, max nm)

2 TỔNG HỢP MỘT s o DAN CHẤT CỦA 5- IODO VANILIN:

Dựa vào tính chất của nhóm carbonyl, chúng tôi tiến hành tổng hợp một

số dẫn chất của 5- iodo vanilin bằng cách ngưng tụ nó với các hợp chất kiểu B-NH7 theo sơ đổ phản ứng sau:

3189,9 cm 1666,5 cm '1 1577,0 c m 1

Các phản ứng này được tiến hành trong môi trường ethanol tuyệt đối, xúc tác là ion H+ và nhiệt độ phản ứng duy trì ở nhiệt độ sôi của dung môi bằng đun hồi lưu cách thủy Theo dõi thời gian phản ứng bằng SKLM vói hệ dung môi thích hợp.

2.1 Tổng hợp 2,4- dinitro phenyl hydrazon của 5- íodo vanilin (II):

Tiến hành:

-Trong bình cầu dung tích 100 ml có lắp sinh hàn hồi lưu, hòa tan hoàn toàn 1,39 g (0,005 mol) 5-iodo vanilin trong 20 ml ethanol tuyệt đối bằng cách đun nóng Cho thêm 0,99 g (0,005 mol) 2,4- dinitro phenyl hydrazin, vài giọt acid acetic đặc làm xúc tác Đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp phản ứng trong 150 phút Làm lạnh, lọc lấy tủa trên phễu Buchner, rửa tủa bằng nước cất Kết tinh lại trong ethanol: HUO (1:1) Sấy khô thu được 1,2 g sản phẩm Hiệu suất 52,66%

Sản phẩm là bột kết tinh màu đỏ gạch, hầu như không tan trong nước, ít tan trong chloroform, ethanol, methanol lạnh, tan trong ethanol và methanol nóng,'dễ tan trong DMF

-Điểm nóng chảy: 167°- 168°“C

-Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm và xác định thời gian phản ứng tối ưu bằng SKLM với dung môi hoà tan là DMF, hệ dung môi khai triển là Chloroform: Methanol (95: 5) Đã xác định được thời gian phản ứng tối ưu là

150 phút Sản phẩm có Rf = 0,63

-Xác định cấu trúc bằng đo phổ hổng ngoại và tử ngoại

+ Phổ hồng ngoại cho các dải hấp thụ đặc trưng trong vùng: (Vcm'1)

Tiên hành:

-Trong bình cầu dung tích 100 ml có lắp sinh hàn hồi lưu, hòa tan hoàn toàn 1,39 g (0,005 mol) 5-iodo vanilin vào 20 ml ethanol tuyệt đối bằng cách đun nóng Thêm từ từ vào bình phản ứng hỗn hợp gồm 0,56 g (0,005 mol) semicarbazid HC1 và 1,0 g Natri acetat đã hoà tan trong 10 ml nước cất nóng Lắc đều hỗn hợp phản ứng, đun hổi lưu cách thủy trong 150 phút Làm lạnh hỗn hợp phản ứng, lọc lấy tủa bằng phễu Buchner, rửa tủa bằng nước cất Kết tinh lại trong ethanol Sấy khô thu được 0,95 g sản phẩm Hiệu suất 56,71%

Sản phẩm là bột kết tinh màu trắng, hầu như không tan trong nước, ít tan trong chloroform, ethanol, methanol lạnh, tan trong ethanol, methanol nóng, dễ tan trong DMF

-Điểm nóng chảy: 202°- 204° c.

-Xác định thời gian phản ứng tối ưu và kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng SKLM với dung môi hòa tan là DMF, hệ dung môi khai triển là Chloroform: Methanol (95:5) Đã xác định được thời gian phản ứng tối ưu là

120 phút Sản phẩm có Rf = 0,73

-Xác định cấu trúc bằng đo phổ hổng ngoại và tử ngoại

+ Phổ hồng ngoại cho các dải hấp thụ đặc trưng trong vùng: (Vc m '1)

V O-H (phenol)

V c = o

18

CTPT: C9H10O2N3SI M: 351

-Trong bình cầu dung tích 100 ml có lắp sinh hàn hổi lưu, hòa tan 1,39 g (0,005 mol) 5-iodo vanilin vào 20 ml ethanol tuyệt đối bằng cách đun nóng đến tan hoàn toàn Thêm từ từ vào bình phản ứng hỗn hợp gồm 0,64 g (0,005 mol) thiosemicarbazid và 0,5 ml acid acetic đặc đã hòa tan trong 10 ml ethanol tuyệt đối Đun hổi lưu cách thuỷ trong 150 phút Làm lạnh hỗn hợp phản ứng, lọc lấy kết tủa trên phễu Büchner, rửa tủa bằng nước cất Kết tinh lại trong Ethanol: (1:1) Sấy khô thu được 1,1 g sản phẩm Hiệu suất

62,68%.

Sản phẩm là bột kết tinh màu vàng nhạt, hầu như không tan trong nước,

ít tan trong Chloroform, ethanol, methanol lạnh, tan trong ethanol và methanol nóng, dễ tan trong DMF

- Điểm nóng chảy: 208°- 209° c.

- Xác định thời gian phản ứng tối ưu và kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng SKLM với dung môi hoà tan là DMF, hộ dung môi khai triển là Chloroform: Methanol (90:10) Đã xác định được thời gian phản ứng tối ưu là

135 phút Sản phẩm có Rf = 0,78

- Xác định cấu trúc bằng đo phổ hồng ngoại và tử ngoại

+ Phổ hồng ngoại cho các dải hấp thụ đặc trưng trong vùng: (Vcm'1)

3514.6 cm '1 3401,4 cm '1 1686,9 cm '1 1565,5cm'11272.6 cm '1 572,7 cm '1

V O-H (phenol)

Vn-h.Vc=N

2.4 Tổng hợp Hydrazon của 5- iodo vanilin (V ):

( I )

Tỉến hành:

-Trong bình cầu dung tích 100 ml, hoà tan 1,39 g (0,005 mol) 5-iodo vanilin vào 20ml ethanol tuyệt đối bằng cách đun nóng đến tan hoàn toàn Thêm từ từ vào bình phản ứng hỗn hợp gồm 0,66 g (0,005 mol) hydrazin Sulfat và 1,5 g natri acetat đã hoà tan trong 10 ml nước cất nóng Lắp sinh hàn hổi lưu, đun cách thuỷ sôi trong 120 phút Làm lạnh hỗn hợp phản ứng, lọc lấy tủa bằng phễu Buchner, rửa tủa bằng nước cất Kết tinh lại trong DMF: HoO (1:1) Sấy khô thu được 0,8 g sản phẩm Hiệu suất 54,79%

Sản phẩm là bột kết tinh màu vàng nhạt, rất ít tan trong nước, ít tan trong chloroform, methanol, ethanol, dễ tan trong DMF

- Điểm nóng chảy: 219° - 221° c.

- Xác định thời gian phản ứng tối ưu và kiểm tra độ tinh khiết của sảnphẩm bằng SKLM, dung môi hoà tan là DMF, hệ dung môi khai triển làChloroform: Metanol (95: 5) Đã xác định được thời gian phản ứng tối ưu là

90 phút Sản phẩm có R f = 0,70

- Xác định cấu trúc bằng đo phổ hồng ngoại và tử ngoại

+ Phổ hồng ngoại cho các dải hấp thụ đặc trưng trong vùng: (Vcm'1)

3354,0 cm '1 3166,3 cm '1 1589,8cm'1

H20 (1:1) Sấy khô thu được 0,86 g sản phẩm Hiộu suất 58,65 %.

Sản phẩm là bột kết tinh màu nâu, rất ít tan trong nước, ít tan trong chloroform, methanol và ethanol lạnh, tan trong methanol và ethanol nóng, dễ tan trong DMF

- Điểm nóng chảy: 168° — 170° c.

- Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm và xác định thời gian phản ứng tối

ưu bằng SKLM, với dung môi hoà tan là DMF, hệ dung môi khai triển là Chlorform: Methanol (100: 10) Đã xác định được thời gian phản ứng tối UU là

60 T)hút Sản phẩm có R f = 0,68

- Xác định cấu trúc bằng đo phổ hổng ngoại và tử ngoại

4- Phổ hổng ngoại cho các dải hấp thụ đặc trưng trong vùng (Vcm'1):