Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học

Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của vanilyliden thiazolidin 2,4 dion và thăm dò tác dụng sinh học

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI. ĐỖ THỈ NGỌC HUVếN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN ch ấ t củ a VANILYLIDEN THIAZOLIDIN-2,4 -DION VÀ THẢM DÒ TÁC DỤNG SINH HỌC. (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ KHOÁ 1997-2002). 0 Người hưcmg dẫn: TS. Phạm Thị Minh Thuỷ TS. Ngô Thị Mai Anh Nơi thực hiện: Bộ môn hoá hữu co Thời gian thực hiện: tháng 3/2002 - 5/2002 Hà Nội. tháng 5. năm 2002 Sau hjổ*L ỈUI tháng, ià tti ữìèẨí tẨeh eựe., khẩrt trưđrtg, ùinụ^ ũM sự giúp, đs^ n h iê t tìn h eủa eáe th ầ y. ejâ ạiáo^ ỊỹỈL nh ârt ỊĩìỀn eủa trưồttg,, «m itã h eàn th ành khtìĂ iu ậ tt eủa tnlnh k ịft th ề i gian q jíi đ ỉn h . S m dd*L đưéíỉ. ehân thành eảtrt ổn tm íứ y, tẩ Imtg, lùêí ốti 3jâu iẮe eủa m inh iM Çîiètt i l ^ Itạ n i Çîki M inh ^hẤtậ oă ÇîiîtL s ĩ Qtạê ÇFhi M a i cầtiít eùểiạ. tỡiư i th ỉ eắe. thầụ. eẵ (ịìáú (Bẵ tếiồ*t 'JCữu eđ đ ã giúp. ĩtẵ , hưổtựặ, dẫn lătL tìn h quá trinh ej*i lÒML Ultúứ lu ận ỈJấi nạhiỉ-ft tù' lậ. th u ụ ỉí, thựe hành., eáeh ỆiạhìỉtL eứu i t Ể n oJèÌ Uliúá lu án. ốm eũnạ. æhi đưổíL gử i lồ i eảni Ổ*L ehăti thành tổ i Çîiêtt s ĩ (¿íìn Çîhi tnề*L (Z)i Qlấntr CKhảttạ iin h ) đ ã qiú ft đ õ em trmig, quá trình em thựít hiỈM thủ ’ Icuí tlụ tiạ sinh lạ i l%ặ niềềt. £ũ*iụ^ lùẾÍ tftt eủnạ. xin điiổií lĩùụ. iẢ tâ i thầụ. QtạẠií ÇJhunh ị^hồ*tạ. th í ttạhiỀm trutiụ. tả n i tvưồtig, ^ '3 0 G)ưđíí '3€>à QlÂi) đ ã ạiúft đ ẽ em úiệe. ỉt& ỊthẲ kẦnụ ngxưù —tử nqj&ai eáe. iÁn ph ẩm của em . OíhâtL iüfi, nàụ. ehja em đkĩée ímụ. tẬ lồtUỊ, í ù ií ổn eủa ttùnh tở i tấ t eả e á i í ihAụ, e& qiÓLt^ tK ìníị ij&àti tvu’àtijQ, itù tríiưtg. lù kiên thứít chí% etn tr^ tụ m ế t 5 tiă n t qxiti. Q íhà đ ẩ m à em n iổ i eẩ th ê ksàtL th à n h khjơá lu ân tế t nạhiỉ^í eủa nủtdt. 'Jôà Q íộ i, nụàụ. 2 0 /0 5 /2 0 0 2 . Sinh ixiên. ^ h ị QlgẨ^ '7ôuụỉjn. CHÚ GIẢI NHŨNG CHỮVIẾT tắt DMF: Dimetylíormamid. PT lượng: Phân tử lượng CHCl: Cloroíorm MeOH; Methanol T®nc: nhiệt độ nóng chảy VSV: Vi sinh vật MỤC LỤC. Tên mục Trang Đặt vấn đề 1 Phần 1: Tổng quan 2 1.1 .Tổng quan về thiazolidin-2,4 -dion và dẫn chất. 2 1.1.1. Các phương pháp tổng hợp thiazolidin -2,4 -dion. 2 1.1.2.Tính chất hoá học và khả năng phản ứng của nhàn thiazolidin -2,4-dion. 3 1.1.3. Tác dụng sinh học của thiazolidin-2,4-dion và dẫn chất. 7 1.2. Tổng quan về các dẫn chất của oxim, hydrazon, semicarbazon và 10 thiosemicarbazon. 1.2.1. Phương pháp tổng hợp. 10 1.2.2. Tác dụng sinh học của dẫn chất oxim, hydrazon, semicarbazon, thiosemicarbazon. 12 Phần 2: Thực nghiệm và kết quả 16 2.1 -Hoá chất -Dụng cụ -Phương pháp nghiên cứu. 16 2.2. Tổng hợp. 17 2.2.1. Tổng hợp thiazolidin -2.4-dion. 17 2.2.2. Tổng hợp valilylidenthiazolidin -2,4-dion. 18 2.2.3.Tổng hợp các dẫn chất của valilylidenthiazolidin-2,4-dion. 19 2.2.4. Kiểm tra độ tinh khiết và xác định cấu trúc những chất đã tổng hợp. 26 2.3. Thử tác dụng sinh học. 29 Phần 3: Kết luận và đề xuất. 35 Tài liêu tham khảo 36 ĐẶT VÂN ĐỂ Từ xa xưa loài người đã biết sử dụng cây cỏ, các chất vô cơ để phòng bệnh và chữa bệnh. Nhưng khi xã hội loài người phát triển thì chỉ với cây cỏ và các chát vô cơ không đáp ứng đủ nhu cầu phòng và chữa bệnh nữa. Đặc biệt khi con người phát hiện ra các nguyên tố hoá học, việc phát triển ngành hoá học chiết xuất và tổng hợp chất hữu cơ đã làm nền tảng cho những loại thuốc tổng hợp ra đời. Hiện nay thuốc tổng hợp chiếm một số lượng lớn trong các loại thuốc dùng để chữa bệnh cho con người và được sử dụng rộng rãi Thuốc tổng hợp có ưu điểm là tác dụng nhanh, sử dụng với lượng ít nhưng nhược điểm là nhiều tác dụng không mong muốn. Do đó đã thúc đẩy các nhà khoa học phải đi tìm những thuốc mới có tác dụng dược lý mạnh hơn và ít độc hơn. Trong quá trình đi tìm kiếm thuốc mới, các nhà nghiên cứu thường dựa trên cấu trúc các chất đang được dùng làm thuốc để tạo ra các chất mới dự đoán có tác dụng tốt hơn, ít độc hơn trong điều trị Trong lĩnh vực nghiên cứu thuốc kháng lao, kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau chống viêm, hạ đường huyết, hạ lipid máu, các nhà khoa học đã quan tâm đến khung thiazolidin-2,4-dion đã tổng hợp hàng loạt dẫn chất có khung thiazolidin-2.4 dion đã tìm thấy những đặc tính quý báu về tác dụng dược lý nhờ thay đổi những nhóm thế khác nhau. Bên cạnh đó, một số dẫn chất hydrazon, semicarbazon, thiosemicarbazon đã được dùng để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn, lao và đang nghiên cứu để điều trị ung thư có triển vọng, ở nước ta, vanilin là một nguyên liệu dễ kiếm, được dùng làm một huơng liệu, hoá mỹ phẩm, nước giải khát. Trong lâm sàng chúng ta đã sử dụng phtivazid là sản phẩm ngưng tụ của vanilin vói rimifon có tác dụng kháng lao tốt. Trên những cơ sở đó với khuôn khổ của khoá luận chúng tôi tiếp tục nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất của vanilyliden thiazolidin - 2,4-dion với mục tiêu đặt ra là: • Ngưng tụ thiazolidin-2,4- dion với vanilin, sản phẩm thu được cho tác dụng với các chất kiểu H2N-B được các hydrazon tương ứng. Xác định cấu trúc các hợp chất đã tổng hợp được. • Sơ bộ thăm dò tác dụng sinh học của các dẫn chất thu được với hy vọng tìm ra các chất có hoạt tính sinh học, hướng tới các nghiên cứu sâu hơn về khả năng ứng dụng thực tế của chúng. PHẦN 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về thiazoIidin-2,4-dion và dẫn chất 1.1.1. Các phương pháp tổng hợp thiazolidin-2,4-dion Các phương pháp tổng hợp thiazolidin-2,4-dion rất phong phú. Trong khoá luận này chúng tôi chỉ đề cập đến một số phưcíng pháp thông dụng hay dùng tổng hợp thiazolidin-2,4-dion. 1.1.1.1. Phươns pháp 1 Đóng vòng giữa ethyl thiocyano acetat với acid clohydric. Phương pháp này được tác giả Heintz [10] sử dụng lần đầu tiên để tổng hợp thiazolidin-2,4-dion. . / C = N + HCI;+ H2O Ọ- -N H Thiazolidin-2,4 -dion Phương pháp này đơn giản nhưng hiệu suất phản ứng thấp 1.1.1.2. Phươns vháp 2 Đóng vòng giữa thioure và acid monocloroacetic. Đây là phương pháp do tác giả Maleli và Gorgi [17] tìm ra. N H =C -N H 2 ^ C IC H 2 -C O O H SH _ N H 4C 1 o -NH CH2 o Thiazolidin-2,4-dion Phản ứng xảy ra theo 2 giai đoạn • Giai đoạn /: Tạo pseudo thiohydantoin Trong môi trường là nước, thioure phản ứng với acid monocloroacetic tạo thành pseudo thiohydantoin giải phóng ra một phân tử nước và acid clohydric N H =C -N H 2 + C IC H 2 -C O O H SH HN. H C 1;-H 2 0 -NH CH^^O Pseudo thiohydantoin • Giai đoạn 2: Thuỷ phân pseudo thiohydantoin dưới tác dụng của HCl mới được sinh ra ở giai đoạn 1 để tạo thành thiazolidin-2,4 -dion. H N , -NH o 'CH2^0 + H C l, ỉịO -NH - N H 4 C L 'CH2 Thiazolidin-2,4-dion Phương pháp này đơn giản, không cần tác nhân loại HCl mà chỉ cần đun sôi dung dịch nước của thioure và acid monocloroacetic ta sẽ thu được thiazolidin-2,4-dion. 1.1.1.3. Các phươns pháo khác IChi thuỷ phân một số dẫn chất của thiazolidin-2,4-dion như isorhodanin và dẫn chất pseudo thiohydantoin [11,20] bằng acid HCL, sẽ thu được thiazolidin-2,4-dion. RO2SN, -N H 'CH2 H N . -NH "CH2 + H C 1 % NH 'CH2 Thiazolidin -2,4 -die o + H C l, lịO -N H N H 4C L CH2^0 Thiazolidin-2,4-dion 1.1.2. Tính chất hoá học và khả năng phản ứng của nhân thiazolidin-2,4-dion 1.1.2.1. Tính chất của toàn bộ phân tử Vòng thiazolidin dễ bị phá huỷ trong môi trường kiềm * Trong môi trường kiềm mạnh như NaOH hoặc KOH nhân thiazolidin sẽ bị phá huỷ theo phản ứng sau: o N H O H H S C Í^ C 0 2 H + N H CO O H - OH ~ H O — C = N > C O 2 + H^O o 'Ni N - P h O H : H SCH2C O 2H + PhNCO 0 H - P h N H 2 + C O2 + H2O * Trong môi trường kiềm yếu như BzNH2 hoặc NH2- NH2 o. -N -P h BzNt^ B z N H C ON H Ph + ( B zN H 2 >2 C 0 + H S C t^ C O 7 H N -P h NH2NH2 H2 N -N H C O N -C O N H N H 2 Ph 1.1.2.2. Tính chất riêng của từng nhóm chức trong nhân thiazolidin * Khả năng phản ứng của nhóm carbonyl ( ^ = 0) .Năm 1909 Siegfried - Ruheman [10] đã thực hiện phản ứng giữa 3-phenyl-thiazolidin-2,4-dion với ethyl malonat (hoặc ethyl acetoacetat) có mặt xúc tác là pyridin thì không những không thu được sản phẩm ngưng tụ mà thiazolidin-2,4 -dion còn bị thuỷ phân thành piperidinformanilid và acid glyconic N-C^Hs / + CH CO2C2H5 -H20 Q H jq N C O N H C gH j + HSC H2CO OH ^ Piperidiníormanilid Acidthioglycolic qua phản ứng này cho thấy nhóm carbonyl ( ^ c = 0) trong nhân thiazolidin-2,4-dion cho phản ứng yếu - Phản ứng với phosphopentasulíit (P2S5) Nguyên tử oxy cuả nhóm carbonyl được thay thế bởi nguyên tử luìi huỳnh khi cho thiazolidin-2,4-dion tác dụng với phosphopentasulíit [11] o -N H o -N H 2^5 isorhodanin - Phản ứng với amin: H2N-R Dưới tác dụng của phosphoxyclorid và amin, thiazolidin-2,4-dion sẽ chuyển thành amino-thiazolidin-2-on. [13] 0 \ TT 0. N H + P O C l3 , + H 2 N - R ^ -H2O -N H 'N -R 4- amino-thiazolidin -2-on * Khả năng phản ứng của nhóm imiiỊ(^NH) - Nguyên tử hydro trong nhóm imiil ( ^NH) linh động nên có thể bị thế bằng gốc alkyl khi tác dụng với alkyl halogenua. Ov - o. + R X N H - H X 3-alkyl thiazolidin-2,4-dion - Nguyên tử hydro linh động tham gia phản ứng Mannich khi tác dụng với các amin thơm và formaldehyd.[14] o ì + HCHO + H2 ' N ^ ^ -H 2 O N -C H 2 -H N 3 Ị3-anilino methyl thiazolidin-2,4-dion Ngoài ra thiazolidin-2,4-dion còn phản ứng với alkenamin ( R-CH=CH-NH2) o, R -C H =CH -N H 2 -N H o N - C H = C H - R 3-alkenyl thiazolidin -2,4-dion - Hỗ biến ceton-enol Hydro linh động của nhóm imiĩỉ (^NH) kết họfp với nhóm carbonyl ( J^C=o) ở vị trí số 4 của nhân thiazolidin-2,4-dion có sự hỗ biến từ dạng ceton sang dạng enol dạng enol tồn tại đã được chứng minh qua phản ứng sau: N H AC2O -N H2O * Khả năng phản ứng của nhóm metylen (- CH2- ) trong nhân thiazolidin-2,4-dion - Tham gia phản ứng thế: nguyên tử hydro trong nhóm methylen (- CH2-) có thể bị thế bởi các nhóm thế khác nhau. — N -R + - N + PhN2Cl - H C l N H t» R X /N H ^ - H X + R X /N a O H - H X Ov -N H R X ^ O H -N H R R [...]... trong thực tế I.I.3.I Tác dụng kháng lao Thiazolidin- 2,4- dion được một số tác giả phát hiện thấy tác dụng kháng lao và đồng thời các dẫn chất của thiazolidin- 2,4- dion cũng có tác dụng đối với vi trùng lao [12,19] Năm 1959 S.M Karyrtyak đã thử tác dụng kháng lao của một số dẫn chất khác nhau của thiazolidin- 2,4- dion và thấy chúng có tác dụng với vi khuẩn này, một số dẫn chất tác dụng với cả chủng Mycobacterium... 8 chất chúng tôi tổng hợp được đều đúng với công thức dự kiến 2.3.Thử tác dụng sinh học Với hy vọng tìm được những dẫn chất mới thuộc dãy dẫn chất vanilyliden thiazolidin- 2,4- dion có tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm Chúng tôi đã đem những chất tổng hợp được tiến hành thử tác dụng kháng nấm-kháng khuẩn tại Bộ môn Vi Sinh (Trường Đại Học Dược Hà Nội) Để thử tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm của các chất. .. biến đổi hoá học để tổng hợp các chất dự kiến - Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng sắc ký lớp mỏng và nhiệt độ nóng chảy - Xác định cấu trúc hoá học của chất tổng hợp bằng phổ hồng ngoại và tử ngoại - Thăm dò tác dụng sinh học theo phương pháp khuyếch tán trên đĩa thạch do Dược điển Việt Nam III quy định 2.2 Tổng hợp Nội dung nghiên cứu của khoá luận bao gồm * Tổng hợp thiazolidin- 2,4- dion: bằng... chúng tôi sử dụng khả nãng phản ứng của nhóm methylen (-CH2- ) có khả năng ngưng tụ với vanilin tạo ra sản phẩm mới, chất này còn nhóm carbonyl ( ^ = 0 ) có khả năng tham gia phản ứng với các hydrazin để tạo các hydrazon tương ứng 1.1.3 Tác dụng sinh học của thỉazolỉdin -2,4- dion và dẫn chất Những tác dụng sinh học đáng chú ý của các dẫn chất thiazolidin- 2,4- dion đã được nghiên cứu và được sử dụng trong... kháng nấm Tác dụng kháng nấm cũng được nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu Theo Leopold Murial và Jadwiga Staniec [16] các dẫn chất của thiazolidin- 2,4- dion có công thức sau có tác dụng kháng nấm O: -N H R (R ) ổ H -/" T rongđó:R = m C l;R ’=H R = 2M eO ;R ’=3M eO Dẫn chất của thiazolidin- 2,4- dion có gắn nhóm nitrofurfuryliden không chỉ có tác dụng kháng lao mà còn có tác dụng kháng trùng và kháng nấm... -N H 2 Thiazolidin- 2,4- dion (Chất I) i; * Tổng hợp vanilyliden thiazolidin- 2,4- dion: o -NH _ /OCH 3 _ + -NH OCH, 0H C -/^ V 0 H C H y/ V oH Vanilyliden thiazolidin- 2,4- dion (Chất II) * Ngưng tụ vanilyliden thiazolidin- 2,4- dion với hydrazin để tạo hydrazon o -NH NH + H2 N -B C H _/ -OH OCH, \ -OH OCH B = -0H;-NH2;-NH-R 2.2.1 Tổng hợp thỉazolidin -2,4- dion (chất I) Trong khoá luận này chúng tôi sử dụng. .. -C H ^ 3^0 o n = 0 ,l 1.1.3.4 Tác dụng khác Ngoài tác dụng kháng lao, kháng nấm, kháng khuẩn, các dẫn chất của thiazolidin- 2,4- dion có nhiều tác dụng dược lý đáng chú ý như: tác dụng gây hạ đường huyết, chống co thắt, chống viêm, giảm đau và gây tê Năm 1986, Meguro Kanjii và Fujita Jakeski [18] thu được một số dẫn chất của thiazolidin- 2,4- dion có tác dụng hạ đường huyết và lipid máu o - N H Năm 1994... trọng của các hợp chất hyđrazon Tác dụng này gặp ở nhiều dẫn chất khác nhau, nhưng đáng chú ý nhất là tác dụng của đẫn chất 5nitrofurfural có công thức chung 'CH=N-R ví dụ furacilin, furazonal (bảng 1) có tác dụng kháng khuẩn tốt Năm 1999, Nguyễn Quang Đạt, Đinh Thi Thanh Hải, Đặng Thị Kim Huệ đã tổng hợp dãn chất của furfural với các hydrazin để tạo ra các hydrazon và thử tác dụng sinh học và cho... trung tâm (Trường Đại Học Dược Hà Nội) (Kết quả ghi ỏ bảng 3 8 phổ đồ xem phần phụ lục) * Nhán xét quá trình tổns hơv hoá hoc - Từ thioure và acid monocloro acetic, chúng tôi đã tổng hợp được chất trung gian thiazolidin- 2,4- dion và ngưng tụ hợp chất này với vanilin để được chất trung gian thứ 2 là vanilyliden thiazolidin- 2,4- dion - Ngưng tụ vanilyliden thiazolidin- 2,4- dion với các chất hydroxylamin,... (p-nitrophenyl) hydrazono -thiazolidin- 2-on -N H N -N = C H CJ 5- Benzyliden- 4- ( p- anisiliden) hydrazono -thiazolidin- 2-on Các dẫn chất có tác dụng trên Mycobacterium tuberculosis.[19] Oí R:- N 02 :/CH3 c —N \ CH I.I.3.2 Tác dụng kháng khuẩn Năm 1972 Nguyễn Khang đã tổng hợp một số dẫn chất có cấu trúc 5-aryliden-2arylimino thiazolidin- 4-on và thử tác dụng sinh học thấy có tác dụng kháng vi khuẩn và vi nấm [7] . ứng. 1.1.3. Tác dụng sinh học của thỉazolỉdin -2 , 4- dion và dẫn chất Những tác dụng sinh học đáng chú ý của các dẫn chất thiazolidin- 2, 4- dion đã được nghiên cứu và được sử dụng trong thực tế. I.I.3.I. Tác. 17 2.2.1. Tổng hợp thiazolidin -2 .4 -dion. 17 2.2.2. Tổng hợp valilylidenthiazolidin -2 ,4 -dion. 18 2.2.3 .Tổng hợp các dẫn chất của valilylidenthiazolidin -2 , 4- dion. 19 2.2.4. Kiểm tra độ tinh khiết và. thực tế của chúng. PHẦN 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về thiazoIidin -2 , 4- dion và dẫn chất 1.1.1. Các phương pháp tổng hợp thiazolidin- 2, 4- dion Các phương pháp tổng hợp thiazolidin- 2, 4- dion rất