Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất sulfonat của curcumin

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI - - NGUYỄN THU HUYỀN MÃ SINH VIÊN: 1201259 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN CHẤT SULFONAT CỦA CURCUMIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI - - NGUYỄN THU HUYỀN MÃ SINH VIÊN: 1201259 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN CHẤT SULFONAT CỦA CURCUMIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Văn Hải ThS Phạm Thị Hiền Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dƣợc Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Văn Hải ThS Phạm Thị Hiền, người trực tiếp hướng dẫn, cho ời hu ên qu u t o m i u i n gi p đ qu tr nh nghiên cứu hoàn thành hóa uận tốt nghi p nà Tôi xin chân thành cảm ơn c c thầ cô Bộ môn Công Nghi p Dược đ c i t PGS.TS Nguyễn Đình Luyện, ThS Nguyễn Văn Giang, ThS Đào Nguyệt Sương Huyền N han Ti n Thành t môn T ng hợp óa ược động viên, gi p đ t o u ki n tốt để hoàn thành hóa uận tốt nghi p nà Trong qu tr nh thực hi n hóa uận nhận gi p đ c c c n ộ Vi n Công ngh Dược phẩm Quốc gia, c n ộ Phòng Phân tích ph - Vi n óa h c - Vi n Công ngh Sinh h c - Vi n Khoa h c Công ngh Vi t Nam, c ng toàn thể c c thầ cô trường, thư vi n trường i h c Dược Nội, xin Cuối c ng, xin gửi lời cảm ơn đ c bi t đến ố mẹ n è - chân thành cảm ơn! người uôn động viên, hích sống h c tập! Xin chân thành cảm ơn! Nội, ngà 18 th ng 05 năm 2017 Sinh viên Nguyễn Thu Huyền MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN .2 1.1 TỔNG QUAN VỀ CURCUMIN .2 1.1.1 Cấu trúc phân tử curcumin 1.1.2 Tính chất hóa lý 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Tác dụng sinh học .6 1.2 TRIỂN VỌNG PHÁT TRIỂN CÁC DƢỢC CHẤT MỚI THÔNG QUA VIỆC BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC PHÂN TỬ CURCUMIN 1.3 LỰA CHỌN HƢỚNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC .11 1.3.1 Vai trò sulfonat tổng hợp hóa dược 11 1.3.2 Các phương pháp tổng hợp dẫn chất sulfonat 11 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 NGUYÊN LIỆU – HÓA CHẤT 13 2.2 DỤNG CỤ - THIẾT BỊ 14 2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 15 2.4 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.4.1 Tổng hợp hóa học 15 2.4.1 Phương ph p I 15 Phương ph p II 16 2.4.2 Kiểm tra độ tinh khiết .16 2.4.3 Xác định cấu trúc hóa học .16 2.4.4 Thử độ tan .17 2.4.5 Thử hoạt tính sinh học 17 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 20 3.1 TỔNG HỢP HÓA HỌC 20 3.1.1 Tổng hợp muối dinatri O,O-bis(2-sulfonatoethyl)-curcumin theo phương pháp I 20 3.1.1.1 T ng hợp dẫn chất di-O-(2-bromoethyl)-curcumin (SP-1) 20 3.1.1.2 T ng hợp muối dinatri O,O-bis(2-sulfonatoethyl)-curcumin (CH-2) 21 3.1.2 Tổng hợp muối dinatri O,O-bis(2-sulfonatoethyl)-curcumin theo phương pháp II .22 3.1.2.1 T ng hợp muối natri 2-bromoethansulfonat (CH-1) 22 3.1.2.2 T ng hợp muối dinatri O,O-bis(2-sulfonatoethyl)-curcumin (CH-2) 23 3.2 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC 25 3.2.1 Kết phân tích phổ khối lượng (MS) hỗn hợp sản phẩm theo phương pháp I 26 3.2.2 Kết phân tích phổ khối lượng (MS) CH-1 27 3.2.3 Kết phân tích phổ CH-2 .27 3.3 THỬ ĐỘ TAN 29 3.4 THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC 30 3.4.1 Thử tác dụng chống oxy hóa 30 3.4.2 Thử tác dụng chống viêm 30 3.5 BÀN LUẬN .31 3.5.1 Về phản ứng tổng hợp hóa học .31 3.5.1.1 Phản ứng t ng hợp muối natri 2- bromoethansulfonat .31 3.5.1.2 Phản ứng t ng hợp muối dinatri O,O-bis(2-sulfonatoethyl)-curcumin .33 3.5.2 Về xác định cấu trúc 34 3.5.3 Về thử hoạt tính sinh học 36 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H - Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy) COX Cyclooxygenase CTPT Công thức phân tử CTCT Công thức cấu tạo DMF Dimethylformamid DPPH 1,1 -diphenyl-2-picrylhydrazyl đvC Đơn vị carbon EtOH Ethanol H pylori Helicobacter pylori Hpư Hiệu suất phản ứng IC50 Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử (Inhibition concentration at 50%) iNOS Men tổng hợp NO cảm ứng IPA Propan-2-ol IR Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) LOX Lipoxygenase MeOH Methanol MS Phổ khối lượng (Mass spectrometry) NF-kB Yếu tố nhân (Nuclear Factor-kappa B) Rf Hệ số lưu giữ (Retention factor) SKLM Sắc ký lớp mỏng T Thời gian T°nc Nhiệt độ nóng chảy DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục c c ngu ên i u – hóa chất 13 Bảng 2.2 Danh mục c c ụng cụ, thiết bị 14 Bảng 3.1 Khảo s t tỷ l mol curcumin:CH-1 24 Bảng 3.2 Khảo s t ung môi phản ứng 24 Bảng 3.3 Khảo s t nhi t độ phản ứng 25 Bảng 3.4 Kết phân tích ph khối ượng (CH3OH) hỗn hợp sản phẩm theo phương ph p 26 Bảng 3.5 Kết phân tích ph khối ượng (CH3OH) CH-1 27 Bảng 3.6 Kết phân tích ph khối ượng (CH3OH) CH-2 28 Bảng 3.7 Kết phân tích ph hồng ngo i (KBr) CH-2 28 Bảng 3.8 Kết phân tích ph H- NMR CH-2 29 Bảng 3.9 Kết x c định độ tan 30 Bảng 3.10 Kết thử ho t tính chống ox hóa CH-2 .30 Bảng 3.11 Kết v khả ức chế NO mẫu nghiên cứu 30 Bảng 12 T c động mẫu nghiên cứu đến sống sót tế RAW 264 31 DANH MỤC CÁC HÌNH nh 1 Cấu tr c phân tử curcumin nh C c đồng phân eno – ceton curcumin nh D ng hỗ biến ceton – enol curcumin dung dịch nh C c ng tồn t i curcumin theo pH dung dịch nh Phản ứng curcumin với gốc tự nh Sơ đồ phản ứng khử curcumin thành tetrah rocurcumin nh Phản ứng imin hóa β-diceton curcumin .5 nh Sự phân hủ curcumin môi trường ki m nh C c vị trí t c động để tha đ i cấu tr c curcumin .9 nh 10 Dẫn chất tan nước curcumin .10 nh 11 Công thức cấu t o c c ẫn chất sulfonat 11 nh 12 C c phương ph p t ng hợp muối dinatri O,O-bis(2-sulfonatoethyl)curcumin 12 nh Sơ đồ phản ứng t ng hợp dẫn chất di-O-(2-bromoethyl)-curcumin 20 nh Sơ đồ t ng hợp muối dinatri O,O-bis(2-sulfonatoethyl)-curcumin 21 nh 3 Sơ đồ t ng hợp muối natri 2-bromoethansulfonat 22 nh Sơ đồ t ng hợp muối dinatri O,O-bis(2-sulfonatoethyl)-curcumin .23 nh Công thức cấu t o hỗn hợp sản phẩm theo phương ph p I 27 nh Công thức cấu t o CH-2 28 nh Cơ chế phản ứng i nhân SN2 .32 nh Phản ứng t o dinatri ethan-1,2-disulfonat .32 nh D ng hỗ biến ceton-enol curcumin .36 ĐẶT VẤN ĐỀ Cây Nghệ vàng Curcuma longa L thuộc họ gừng (Zingiberaceae), trồng nhiều vùng khí hậu nóng ẩm Trung Quốc, Ấn Độ, Indonesia, Jamaica, Peru… Việt Nam Trong curcumin thành phần tạo nên tác dụng sinh học quan trọng củ nghệ Hoạt tính sinh học curcumin đa dạng: chống oxy hóa, chống viêm, kháng khuẩn, chống ung thư… Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu curcumin số bệnh lí như: ung thư, tim mạch , đái tháo đường, viêm khớp bệnh lí thần kinh….[19] Với ưu điểm trên, curcumin mang lại tiềm lớn việc phát triển hợp chất tương tự curcumin dùng làm thuốc Tuy nhiên việc sử dụng curcumin qua đường uống để điều trị gặp phải khó khăn sinh khả dụng thấp độ tan [11] Để khắc phục nhược điểm nhiều tác giả thực việc biến đổi cấu trúc curcumin glycosyl hóa, gắn thêm nhóm aminoacid, nhóm carboxylic, nhóm hydroxyl với curcumin [12], [14], [17], [5] Những nghiên cứu đạt số thành công định việc nâng cao hoạt tính sinh học sinh khả dụng curcumin Ngoài ra, số nghiên cứu cho thấy dẫn chất sulfonat có tác dụng làm tăng độ tan cải thiện sinh khả dụng Tuy nhiên dẫn chất sulfonat curcumin chưa có tài liệu nghiên cứu Xuất phát từ thực tiễn trên, thực đề tài “Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất sulfonat curcumin” với hai mục tiêu: Tổng hợp dẫn chất sulfonat curcumin Thử tác dụng chống oxy hóa, chống viêm dẫn chất tổng hợp CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ CURCUMIN 1.1.1 Cấu trúc phân tử curcumin - Cấu trúc phân tử ( nh 1) nh 1 Cấu tr c phân tử curcumin - Tên khoa học: (1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)hepta-1,6-dien-3,5dion - Tên khác: Diferuloylmethan, curcumin I - CTPT: C21H20O6 - Khối lượng phân tử: 368,39 đvC nh C c đồng phân eno -ceton curcumin Curcumin dẫn chất β-diceton tồn dạng đồng phân hỗ biến: cis-diceton trans-diceton dạng enol (cis-enol) ( nh 2) Trong dung dịch, trạng thái cân dạng diceton dạng enol thiết lập ( nh 3) [18] Ở pH acid trung tính, curcumin tồn chủ yếu dạng diceton; ngược lại, pH > 8, dạng enol chiếm ưu [22]  Dải hấp thụ đặc trưng cho nhóm -OH enol xuất với số sóng 3461 cm-1  Dải hấp thụ đặc trưng liên kết C-H (no) xuất với số sóng 2958 2836 cm-1  Dải hấp thụ đặc trưng cho nhóm chức β-diceton (O=C-CH2-C=O) xuất với số sóng 1634 cm-1  Dải hấp thụ đặc trưng liên kết C=C xuất với số sóng 1588 cm-1 1517 cm-1  Dải hấp thụ đặc trưng cho liên kết -C-O xuất với số sóng 1262 cm-1  Dải hấp thụ dặc trưng cho liên kết –SO3– xuất với số sóng 1136 cm-1, 1046 cm-1  Phổ cộng hư ng t hạt nh n proton 1H-NMR): Trên phổ đồ chứa tín hiệu cộng hưởng đặc trưng cho proton phân tử:  Tín hiệu triplet δ = 2,92 ppm thuộc proton vị trí H-8’ H-8’’  Tín hiệu singlet δ = 3,82 ppm thuộc proton vị trí H-9’, H-9’’  Tín hiệu triplet δ = 4,24 ppm đặc trưng cho proton vị trí H-7’, H-7’’  Tín hiệu singlet δ = 3,78 ppm đặc trưng cho proton vị trí H-4 (dạng ceton), tín hiệu singlet δ = 5,82 ppm đặc trưng cho 0,5 proton vị trí H-4 (dạng enol) tín hiệu singlet δ = 2,67 ppm đặc trưng cho 0,5 proton vị trí OH alcol (dạng enol)  Tín hiệu doublet δ = 6,98 ppm, số J = 7,5 Hz đặc trưng cho proton vị trí H-5’, H-5’’ nhân thơm, Tín hiệu singlet tù δ = 7,16 ppm đặc trưng cho proton vị trí H-6’, H-6’’ nhân thơm Tín hiệu singlet δ = 7,28 ppm đặc trưng cho proton vị trí H-2’, H-2’’ nhân thơm  Tín hiệu doublet δ = 6,75 ppm đặc trưng cho proton vị trí H-2, H-6, tín hiệu singlet tù δ = 7,42 ppm đặc trưng cho proton vị trí H-1, H-7 Các hydro - alken phân tử CH-2 tồn dạng trans Điều thể số tương tác spin-spin cặp H-2 H-6 13,0 Hz  Nhận xét Kết phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) cho thấy dẫn chất CH-2 tồn dạng dạng β-diceton enol với tỉ lệ 50%35 50% Kết luận phù hợp với hình ảnh phổ IR cho giá trị số sóng nhóm chức –C=O 1634 cm-1 Giá trị giảm so với nhóm ceton thông thường (ῡmax = 1715 cm-1) phân tử CH-2 tồn dạng hỗ biến ceton-enol, tạo liên kết hydro nội phân tử (Hình 3.9) nh D ng hỗ biến ceton-enol curcumin Như vậy, kết phân tích phổ IR, MS, 1H-NMR phù hợp với công thức cấu tạo dự kiến, cho phép khẳng định sản phẩm CH-2 là: muối dinatri O,O-bis(2-sulfonatoethyl)-curcumin 3.5.3 Về thử hoạt tính sinh học Về tác dụng chống oxy hóa Dẫn chất CH-2 có hoạt tính chống oxy hóa thấp so với curcumin Nguyên nhân nhóm OH phenol phân tử bị nhóm alkyl sulfonat dẫn đến làm khả phản ứng với gốc tự (cơ chế theo H nh 1.5) Về tác dụng chống viêm Dẫn chất CH-2 có hoạt tính chống viêm thấp so với curcumin Kết giải thích nhóm OH phenol phân tử bị nhóm alkyl sulfonat dẫn đến giảm khả dọn gốc tự do, từ làm giảm tác dụng chống viêm Mặt khác dẫn chất CH-2 phân cực (độ tan 0,08 g/mL), khả hấp thu qua màng tế bào kém, từ làm giảm tác dụng chống viêm 36 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận  Đã tổng hợp dẫn chất dinatri O,O-bis(2-sulfonatoethyl)-curcumin Cấu trúc sản phẩm chứng minh liệu phổ hồng ngoại (IR), phổ khối (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR)  Đã thử tác dụng tác dụng chống oxy hóa theo phương pháp DPPH tác dụng chống viêm Dẫn chất dinatri O,O-bis(2-sulfonatoethyl)-curcumin chưa thể tác dụng chống oxy hóa nồng độ nghiên cứu tác dụng chống viêm curcumin Kiến nghị Từ kết nghiên cứu bán tổng hợp dẫn chất disulfonat curcumin thực hiện, có số kiến nghị sau: - Thử hoạt tính khác kháng khuẩn, chống nấm muối dinatri O,O-bis(2-sulfonatoethyl)-curcumin - Tiếp tục tổng hợp thêm dẫn chất natri O-(2-sulfonatoethyl)-curcumin thử hoạt tính sinh học chúng 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO Ti ng việt Phan Thị Hoàng Anh (2013), “Nghiên cứu quy trình tách chiết, tổng hợp dẫn xuất xác định tính chất, hoạt tính tinh dầu curcumin từ nghệ vàng Bình Dương”, Luận án tiến sĩ, Đại học Bách Khoa – ĐHQG TP.HCM Trần Mạnh Bình, Nguyễn Quang Đạt (2007), óa h c hữu cơ, Nhà xuất Y học, tr.89 Nguyễn Gia Chấn (2006), “Những công trình nghiên cứu 2003 - 2004 tác dụng curcumin”, T p chí Dược li u, 11(2), tr 88 - 95 Đào Hùng Cường, Lê Hải Lợi (2006), “Nghiên cứu phản ứng amin hóa β diceton curcumin”, óa h c & Ứng dụng, 2(50) Hoàng Thị Thùy Dung (2016), Nghiên cứu t ng hợp thử t c ụng sinh h c số dẫn chất hydroxyethyl curcumin, tr.38, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Văn Mạnh (2016), Nghiên cứu t ng hợp dẫn chất Mesna qua trung gian trithiocarbonat, tr.23, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Đỗ Tất Lợi (2004), Những câ thuốc vị thuốc Vi t Nam, tr.227-229, Nhà xuất Y học Nguyễn Thị Phượng (2014), Nghiên cứu xâ ựng qu tr nh n t ng hợp tetrahydrocurcuminoid từ nguồn curcuminoid chiết xuất nước, tr.26, Luận văn cao học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Đình Quý (2016), Nghiên cứu t ng hợp thử t c ụng gâ độc tế số dẫn chất halogenethyl hóa curcumin, tr.24-25, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Ti ng anh 10 Akram M., et al (2010), “Curcuma longa and curcumin: a review article”, Rom J Biol Plant Biol, 55(2), pp.65-70 11 Anand, P., et al (2007), “Bioavailability of curcumin: problems and promises”, Molecular pharmaceutics, 4(6), pp.807-818 12 Arafa H.M (2010), "Possible contribution of β-glycosidases and caspases in the cytotoxicity of novel glycoconjugates in colon cancer cells", Investigational new drugs, 28(3), pp.306-317 13 Creţu E., et al (2012), “ Plant-derived anticancer agents-curcumin in cancer prevention and treatment”, Rev Med Chir Soc Med Nat lasi, 116(4), 1223-9 14 Ding, L., et al (2015), “Synthesis and biological evaluation of curcumin derivatives with water-soluble groups as potential antitumor agents: an in vitro investigation using tumor cell lines”, Molecules, 20(12), pp.21501-21514 15 Lobo, V., et al (2010), “Free radicals, antioxidants and functional foods: Impact on human health”, Pharmacognosy reviews, 4(8), pp.118 16 Marvel C S., Sparberg M S (2003), "Sodium 2-Bromoethanesulfonate", Organic Syntheses, John Wiley & Sons, Inc pp 17 Ohtsu H., et al (2002) Antitumor Agents 217 Curcumin analogues as novel androgen receptor antagonists with potential as anti-prostate cancer agents”, Journal of medicinal chemistry, 45(23), pp.5037-5042 18 Priyadarsini Kavirayani Indira (2014), “The chemistry of curcumin: from extraction to therapeutic agent”, Molecules, 19(12), pp.20091-20112 19 Pulido-Moran M., et al., (2016), “ Curcumin and health”, Molecules, 21(3), 264 20 Reuter, S., et al., (2010), “ Oxidative stress, inflammation, and cancer: how are they linked?”, Free Radical Biology and Medicine, 49(11), pp.1603-1616 21 Sethi G., Sung B., Aggarwal B B (2008), “ Nuclear factor-κB activation: from bench to bedside”, Experimental Biology and Medicine, 233(1), pp.21-31 22 Sharma R A., Steward W P., Gescher A J (2007), “Pharmacokinetics and pharmacodynamics of curcumin”, The molecular targets and therapeutic uses of curcumin in health and disease, pp.453-470 23 Sharma R.A., et al (2005), "Curcumin: The story so far", European Journal of Cancer, 41, pp.1955-1968 24 Shen L., et al (2007), “ Theoretical study on physicochemical properties of curcumin”, Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 67(3), pp.619-623 25 Stankovic I (2004), “Curcumin: Chemical and Technical Assessment (CTA)”, JECFA, Rome, 26 The Merk Index 14th ed (2008), Merk & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA 27 Wang, Y J., et al (1997), “Stability of curcumin in buffer solutions and characterization of its degradation products”, Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 15(12), pp.1867-1876 28 Yang W., et al (2013), “ Solubility of succinic anhydridr in different pure solvents and binary solvent mixtures with the temperature range from 278.15 to 333.15 K”, Journal of MolSCular Liquids, 180, pp.7-11 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Ph khối ượng MS muối natri 2-bromoethansulfonat Phụ lục 2: Ph khối ượng MS CH-2 Phụ lục 3: Ph hồng ngo i IR CH-2 Phụ lục Ph cộng hưởng từ h t nhân proton CH-2 (1H-NMR) Phụ lục 5: Ph cộng hưởng từ h t nhân proton CH-2 (1H-NMR) Phụ lục 6: Ph cộng hưởng từ h t nhân proton giãn rộng CH-2 (1H-NMR) Phụ lục 7: Ph cộng hưởng từ h t nhân proton giãn rộng CH-2 (1H-NMR) Phụ lục 8: Ph khối ượng MS SP-2, SP-2’ SP-2’ Phụ lục1: Ph khối ượng MS muối natri 2-bromoethansulfonat Phụ lục 2: Ph khối ượng MS CH-2 Phụ lục 3: Ph hồng ngo i IR CH-2 Phụ lục Ph cộng hưởng từ h t nhân proton CH-2 (1H-NMR) Phụ lục 5: Ph cộng hưởng từ h t nhân proton CH-2 (1H-NMR) Phụ lục 6: Ph cộng hưởng từ h t nhân proton giãn rộng CH-2 (1H-NMR) Phụ lục 7: Ph cộng hưởng từ h t nhân proton giãn rộng CH-2 (1H-NMR) Phụ lục 8: Ph khối ượng MS SP-2, SP-2’ SP-2’ ... tài Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất sulfonat curcumin với hai mục tiêu: Tổng hợp dẫn chất sulfonat curcumin Thử tác dụng chống oxy hóa, chống viêm dẫn chất tổng hợp CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN... thức cấu t o c c ẫn chất sulfonat 1.3.2 Các phƣơng pháp tổng hợp dẫn chất sulfonat Từ tài liệu quy trình tổng hợp số dẫn chất sulfonat nêu trên, nhận thấy tổng hợp dẫn chất sulfonat qua phương... muối sulfonat khung cấu trúc cần tổng hợp Mô tả: Hợp chất alkyl halogenid phản ứng với Na2SO3 tạo dẫn chất sulfonat Sau thực phản ứng alkyl hóa dẫn chất sulfonat hợp chất có khung cần tổng hợp