Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất sulfon từ muối sulfinat và aryl halogenid dùng trong điều chế afatinib

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI - - TRẦN THỊ PHƯƠNG THÚY NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN CHẤT SULFON TỪ MUỐI SULFINAT VÀ ARYL HALOGENID DÙNG TRONG ĐIỀU CHẾ AFATINIB KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI- 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI - - TRẦN THỊ PHƯƠNG THÚY MÃ SINH VIÊN: 1501485 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN CHẤT SULFON TỪ MUỐI SULFINAT VÀ ARYL HALOGENID DÙNG TRONG ĐIỀU CHẾ AFATINIB KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: GS TS Nguyễn Đình Luyện NCS Nguyễn Thị Ngọc Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp DượcTrường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI– 2020 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tất lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến GS TS Nguyễn Đình Luyện hướng dẫn, bảo tận tình, đưa góp ý quý báu tạo điều kiện để giúp tơi nghiên cứu hồn thành khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn NCS Nguyễn Thị Ngọc đồng hành từ ngày đầu nghiên cứu suốt thời gian thực khóa luận, ln cổ vũ, khích lệ tinh thần dẫn, giúp đỡ tơi gặp khó khăn q trình nghiên cứu Tơi vô biết ơn xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS Nguyễn Văn Hải, TS Nguyễn Văn Giang, hai thầy quan tâm sát sao, giải đáp thắc mắc gặp phải nghiên cứu, cho lời khuyên quý báu học bổ ích cơng việc sống Tôi xin gửi lời tri ân đến thầy, cô giáo thuộc Bộ môn Công nghiệp Dược tồn thể thầy, giáo Trường Đại học Dược Hà Nội bảo tạo điều kiện thuận lợi cho học tập hồn thành khóa luận Tơi xin cảm ơn bạn, em thực khóa luận nghiên cứu khoa học phịng thí nghiệm Tổng hợp hóa dược, Bộ môn Công nghiệp Dược động viên, chia sẻ tạo niềm vui, động lực tơi hồn thành khóa luận Tơi xin cảm ơn bạn Vũ Thị Hoàng Mai Thịnh Hải Yến ln đồng hành tơi, chia sẻ khó khăn thực khóa luận sống thường ngày Cuối cùng, xin dành lời cảm ơn sâu sắc tới bố mẹ tất người thân gia đình ln u thương, ủng hộ, chỗ dựa tinh thần vững để tơi có ngày hơm nay! Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2020 Sinh viên Trần Thị Phương Thúy MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 SƠ LƯỢC VỀ NHÓM SULFON 1.1.1 Ứng dụng tổng hợp hữu 1.1.2 Dùng làm hóa chất nơng nghiệp 1.1.3 Vật liệu polyme .2 1.1.4 Lĩnh vực dược phẩm 1.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP SULFON 1.2.1 Oxy hóa sulfid 1.2.2 Sulfonyl hóa aren 1.2.3 Bổ sung gốc sulfonyl vào alkyn alken 1.2.4 Alkyl aryl hóa sulfinat 1.2.5 Tổng hợp từ SO2 1.2.6 Phương pháp sinh tổng hợp 1.3 AFATINIB VÀ ỨNG DỤNG DẪN CHẤT SULFON TRONG TỔNG HỢP AFATINIB .10 1.3.1 Giới thiệu Afatinib 10 1.3.2 Ứng dụng dẫn chất sulfon tổng hợp afatinib 12 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên liệu, hóa chất 15 2.2 Dụng cụ, thiết bị .15 2.3 Nội dung nghiên cứu 16 2.4 Phương pháp nghiên cứu 17 2.4.1 Tổng hợp hóa học 17 2.4.2 Kiểm tra độ tinh khiết chất tổng hợp .17 2.4.3 Xác định cấu trúc hóa học .18 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 19 3.1 Thực nghiệm 19 3.2 Kết .19 3.2.1 Tổng hợp IVa 19 3.2.2 Tổng hợp IVb 20 3.2.3 Tổng hợp Va 21 3.2.4 Tổng hợp Vb 22 3.3 Bàn luận 23 3.3.1 Về chế phản ứng .23 3.3.2 Về nguyên liệu phản ứng .24 3.3.3 Về tác nhân phản ứng 24 3.3.4 Về kết phân tích cấu trúc 25 3.3.5 Triển vọng ứng dụng dẫn chất sulfon để tổng hợp ether quy trình tổng hợp afatinib 30 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 32 TÀI LIỆU THAM KHẢO 33 PHỤ LỤC 37 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Độ dịch chuyển hóa học δ 13 C- NMR Carbon 13 nuclear magnetic resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13) H- NMR Proton nuclear magnetic resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) COX- Cyclooxygenase-2 (enzym tham gia tổng hợp prostaglandin gây viêm sốt) CTPT Công thức phân tử DMF N,N-dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxyd ĐvC Đơn vị carbon EGFR Epidermal growth factor receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì) EMA European Medicines Agency (Cơ quan dược phẩm Châu Âu) FAA Federal Aviation Administration (Cục hàng không Liên Bang Hoa Kỳ) FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ) H Hiệu suất H Giờ HIV Human Immunodeficiency Virus IR InfraRed (phổ hồng ngoại) KLPT Khối lượng phân tử m/z Tỷ số khối lượng điện tích ion MCF7 Tế bào ung thư vú người MS Mass spectrometry (phổ khối lượng) NSAIDs Nonsteroidal anti inflammatory drugs (thuốc chống viêm không steroid) NSCLC Non- small cell lung cancer (ung thư phổi không tế bào nhỏ) PES Polyether sulfon PPSU Polyphenyl sulfon PSU Poly sulfon Rf Retention factor (hệ số lưu giữ) SKLM Sắc ký lớp mỏng STT Số thứ tự tonc Nhiệt độ nóng chảy THF Tetrahydrofuran DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Hiệu suất tạo dẫn chất sulfon cách oxy hóa sulfid Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu, dung mơi, hóa chất 15 Bảng 2.2 Danh mục dụng cụ, thiết bị 16 Bảng 3.1 So sánh nguồn nguyên liệu tổng hợp dẫn chất sulfon 24 Bảng 3.2 So sánh tác nhân sulfon hóa 25 Bảng 3.3 Kết phân tích phổ IR đường tổng hợp IVa 26 Bảng 3.4 Kết phân tích phổ IR đường tổng hợp IVb 26 Bảng 3.5 Kết phân tích phổ IR đường tổng hợp Va 27 Bảng 3.6 Kết phân tích phổ IR đường tổng hợp Vb 27 Bảng 3.7 So sánh phổ MS đường tổng hợp chất 28 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Các polyme dẫn chất sulfon Hình 1.2 Các hoạt chất chống viêm, giảm đau nhóm sulfon Hình 1.3 Các dẫn chất có hoạt tính chống đơng nhóm sulfon nghiên cứu Hình 1.4 Các hợp chất sulfon chống ung thư Hình 1.5 Tổng hợp sulfon cách oxy hóa sulfid Hình 1.6 Tổng hợp sulfon cách sulfonyl hóa aren Hình 1.7 Tổng hợp sulfon cách gắn nhóm sulfonyl vào alken alkyn Hình 1.8 Cơ chế tham gia phản ứng sulfinat Hình 1.9 Tổng hợp sulfon nhờ xúc tác kim loại Hình 1.10 Tổng hợp sulfon với tác nhân SO2 Hình 1.11 Một số dẫn chất sulfon sinh tổng hợp 10 Hình 1.12 Cơng thức cấu tạo afatinib 11 Hình 1.13 Các dạng bào chế afatinib 12 Hình 1.14 Phương pháp tổng hợp Frank Himmelsbach cộng (2002) 13 Hình 1.16 Phương pháp Xuenong Xu cộng (2014) 13 Hình 1.15 Phương pháp Juergen Schroeder cộng (2007) 14 Hình 1.17 Phương pháp Paul Slobbe cộng (2014) 14 Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp dẫn chất sulfon 17 Hình 3.1 Sơ đồ tổng hợp IVa 19 Hình 3.2 Sơ đồ tổng hợp IVb 20 Hình 3.3 Sơ đồ tổng hợp Va 21 Hình 3.4 Sơ đồ tổng hợp Vb 22 Hình 3.5 Cơ chế phản ứng sulfon hóa 23 Trong phản ứng tạo dẫn chất Va, Vb, nhóm nucleophin cơng chọn lọc vào vị trí vịng quinazolin thay vị trí 4’ nhân thơm do: 23 - Đây phản ứng nucleophin vào nhân thơm, tác nhân nucleophin ưu tiên vào vị trí nhóm có điện tích dương lớn 23 - Nhân thơm có hiệu ứng liên hợp đẩy electron vào vịng thơm nhóm vị trí C-1’, C-3’ C-4’ => Điện tích dương vị trí C-4’ nhỏ 23 - Nhân quinazolin nhân thơm dị vịng, có hiệu ứng hút e ngồi nhân thơm nhờ nhóm NO2, tạo cho vị trí C-7 có điện tích dương cao so với C-4’ 24 Vì vậy, phản ứng chọn lọc vị trí C-7 24 Hình 3.6 Kết chồng phổ IR IVb tổng hợp từ đường 26 Hình 3.7 Kết phân tích phổ 1H-NMR IVa 29 Hình 3.8 Kết phân tích phổ 13C-NMR IVa 29 Hình 3.9 Triển vọng tổng hợp ether từ dẫn chất sulfon 31 Phụ lục Phổ 13C-NMR IVb 12 Phụ lục 9a Phổ MS Va tổng hợp từ IIIa IIa 13 Phụ lục 9b Phổ MS Va tổng hợp từ IIIb IIa 14 Phụ lục 10a Phổ IR Va tổng hợp từ IIIa IIa 15 Phụ lục 10b Phổ IR Va tổng hợp từ IIIb IIa 16 Phụ lục 11 Phổ 1H-NMR Va 17 Phụ lục 12 Phổ 13C-NMR Va 18 Phụ lục 13a Phổ MS Vb tổng hợp từ IIIa IIb 19 Phụ lục 13b Phổ MS Vb tổng hợp từ IIIb IIb 20 Phụ lục 14a Phổ IR Vb tổng hợp từ IIIa IIb 21 Phụ lục 14b Phổ IR Vb tổng hợp từ IIIb IIb 22 Phụ lục 15 Phổ 1H-NMR Vb 23 Phụ lục 16 Phổ 13C-NMR Vb 24 CTCT MS IR MS (ESI-, MeOH): IR (KBr), vmax (cm-1): H-NMR (500MHz, 13 C-NMR C- NMR (125MHz, DMSO- 3082, DMSO-d6), δ (ppm): d6), δ (ppm): 158,94 (J=83,8 m/z lý thuyết 3184 209,02; CTPT 3022 (C-H thơm); 1674 12,77 (1H, br s, H-3, Hz, C-7); 156,49 (C-4); 154,06 C8H4FN3O3; m/z (N-H); 13 H-NMR (C=O); 1628, 1608 NH); 8,74 (1H, d, J= (J=13,8 Hz, C-8a); 149,90 (C- thực tế 207,7 [M-H]- (C=N); 1571 (C=C 8,0 Hz, H-5); 8,31 (1H, 2); 135,41 (J=10,0 Hz, C-6); thơm); 1523, 1342, s, H-2); 7,78 (1H, d, J= 125,51 (C-5); 119,29 (C-4a); 1325 (NO2);; 1281, 12,0 Hz, H-8) 1263 (C-F) Phụ lục 17 Kết phân tích phổ Ib 25 115,61 (J=20,0 Hz, C-8) CTCT MS IR IR m/z lý thuyết 336,02; (cm-1): 3412, 3120 DMSO-d6), δ (ppm): CTPT C14H7F2N4O2; (N-H); 3030, 3003 10,50 (1H, s, NH); 9,58 158,68 (C-4); 158,40 (J= 109,9 vmax H-NMR (500MHz, 13 C-NMR MS (ESI-, MeOH): (KBr), 13 H-NMR C- NMR (125MHz, DMSO- d6), δ (ppm): 158,84 (C-2); m/z thực tế 335, 15 (C-H thơm); 1633, (1H, d, J= 7,5 Hz, H- Hz, C-7); 154,52 (J= 13,3 Hz, C- [M-H]- 1610 (C=N); 1570, 5); 8,74 (1H, s, H-2); 8a); 154,44 (J=242,8 Hz, C-4’); 1483 (C=C thơm); 8,14 (1H, dd, J1= 3,0 135,94 (C-6, C-1’); 124,87 (C-5); 1535, 1323 (NO2); Hz, J2= 7,0 Hz, H-2’); 123,62 (J=7,1 Hz, C-3’); 119,47 1265, 1217 (C-F) 7,85 (1H, d, J=12,5 Hz, (J=18,5 Hz, C-5’); 117,30 (C-6’); H-8); 7,79- 7,82 (1H, 117,13 (C-2’); 115,54 (J=20,0 m, H-6’); 7,49 (1H, dd, Hz, C-8); 111,72 (C-4a) J1=J2= 9,0 Hz, H-5’) Phụ lục 18 Kết phân tích phổ IIIb 26 ... tài ? ?Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất sulfon từ muối sulfinat aryl halogenid? ?? với mục tiêu tổng hợp dẫn chất sulfon từ muối sulfinat aryl halogenid CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 SƠ LƯỢC VỀ NHÓM SULFON Sulfon... THÚY MÃ SINH VIÊN: 1501485 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN CHẤT SULFON TỪ MUỐI SULFINAT VÀ ARYL HALOGENID DÙNG TRONG ĐIỀU CHẾ AFATINIB KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: GS TS Nguyễn Đình Luyện... pháp sinh tổng hợp 1.3 AFATINIB VÀ ỨNG DỤNG DẪN CHẤT SULFON TRONG TỔNG HỢP AFATINIB .10 1.3.1 Giới thiệu Afatinib 10 1.3.2 Ứng dụng dẫn chất sulfon tổng hợp afatinib