Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất isoniazid và thử tác dụng sinh học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI VŨ TRẦN ANH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN CHẤT ISONIAZID VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC LUẬN VĂN THẠC SỸ Dược HỌC C H U Y Ê N N G À N H : CÔ N G N G H Ệ Dược PH Ẩ M v bào c h ế th uố c M à SỐ: 30 20 Cấn hộ hướn^ dẫn: T.s Phạm Thị Minh Thuỷ T.s Ngô Mai Anh Nơi thực : Bộ môn Hữu \ Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI 2001 ƠQl Qi5/ of/Vi b ụ tớ iồitạ íùêí tUi iá u iắe đ ố i a ổ ỉ ^ l u i n t Q^lti JItinli QhatX, QUị A J/Íu ì cÂnh đ ũ tậ n tìn h hntỉníẬ d ẫ n tơ i trm nj, q u trìn h th ự e k iên luíỊn oủn nùip jetn í4tủn th n h (íảtn đu ếd thuiị eả íịiá , kẠ th u ậ t oièn - Q mỉìUhậ m tt Jõũ'u eo' họa 'Dưọíí '3ỖÙ Q ỉịỘì đ ã ỊIỈÚỊI đ õ , itỗng, tìiên tơ i iM nụ, tỊẤtá trìn h thự a h iên lỊtt tùíti tíii ®í5 infill Qíơi dcùt e íiâ n th n h eảrn đ tt (B an ^ J m h lê u ỉníỀlnụ 'ĩ ) « / ho n } n ’(fíí '3Ớ n ỗ i, ^ h ụ m Qfiamj Q^ùiiạ, a ến /fậ p.hònạ Label More 'ị 55B 88 79 ABS ABS ABS - 0.0011 âlịS 331 Ill 245.556 222 222 NM NM NM 0.26750 0.19511 0.22067 riciLi 5-U.Anl)/HC Gain 84 B a s e l i n e _ OFF SBU Page 15 May 2001 2.0 _ 5 0 NJ1 D I S P L A V DATA 0.6000' o = c - NH - N = c - H 0.4000_ OH 0.2000 \ 0000 200.00 300.00 ftBS B.0000 Ba s e l i n e Erase Ui eu U se t)iK M t a plucs cursor, ABS ÃBS A BS 1.20117 0.87254 0.95887 - 0 0 ABS _ Isonicotinoyl hydrazon cua iodo va nilin -> 400.00 NM 0.6008 Re-scale Zoom track, s lope _ NM NM NM 500.00 280.00 Label -> 550.00 More 301.111 215.556 206.667 Mail 6-U.Anli/HC Gai n 84 Basel ine _ OFF SBW Page 15 May 2001 2.0 _ 5 0 _NM D I S P L A Y DATft flPS B.BBflH Baseline Erase Ui eu U se tlie q r aphics cursor, -> 2.500a Re - s c a l e Zoom track, sl ope _ 208.00 MM ursar Label Hũre -> 55S ?2 80 ABS ABS 0.0001 - A B S _ 7.778 NM NM 80112 1.00770 5 Mail ?-Ụ.Anh/HC Gain 84 Liasel i ne _ OFF 15 (lay 2Đ01 2.0 SBU Page 550.00 _ HM DISPLAV DATA I.2 0 a_ - 0.8000_ A ' ■ • \ _ \v 0 - - ' ■ ' ' \ c = c - NH - N = ,.< ‘ • 300.00 00.00 - CH, Isonicotinoyl hvdrazon acetophenon □ DOQQ 20 0.00 m 0.0000 -> 1.500B f)BS Du s e l i n e Erase Ụieu ne - s c d l e Zoom Ust; Die qrapl ũc s cursor, track, s l ope _ ABS ABS 0.52476 0.34604 ABS 0.57531 0 0 niiS NM NM NM 0 LaLel BB 0 -> (lore 5 ea 296.667 255.556 208.889 Mau 8-ự.fình/HC Ga in 84 Raseliiie O FF SB U Page 15 May 2001 Z.0 _ 550„00 _ _ _ _ D I S P L A V DATA 1.0H00 00 0 o = c - NH - N = c - CH., ' 0.6000_ 0.4000­ CH, \ 2000 - Isonicotinoyl hydrazon cLia p aiainetylaceto phenon T 0000 - 200.00 ABS 0 B8 B.BBB0 -> l.BBBB Daseline Erase Ụi eu Re-scdle Zoom Use tlie Cfrapliics cursor, track, slope 400.00 MM nn T 00 0 : Label z 00 m m0 -> More 55 81 ABS ABS 01 18 -0 0 A B S _ NM NM 267.778 210 000 Mail 9-U.Anh/HC Gain 84 B a s e l i ne _ OFF 15 May 2001 SBU Page fiBS B.080B -> 1.50B0 Brtiieliiie Erase Uieu Re - s c a l e Zoom Use tlie f i r a p l i i c s cursor, track, sl ope _ _ ABS 53 ABS 0.42517 -0 8 f t n s NM NM 2.0 HM ”3 5 5 5 0 _ : 20 00 -> Label More 550.00 316.667 212.222 M an 10-Ụ.Anh/ljC Ga i n 84 B a s e ine _ O FF SBU Page 15 Maij 2001 2.0 _ 5 0 JIM ftBS : 0.R00B -> 1.6B8B Mh : 208.00 -> 558 , g s Baseline Erase Uiew Re-scale 2oom '?rr??ìTĩ La be More ^ Use tlie qrapliics cursor, track, slope _ 82 NM NM NM NM 90880 0.58521 71863 27989 AB3 ABS AB3 ABS 364 4 298 8 244 4 202.222 Mau 11-Ụ.Aiih/HC Ga in 84 Basel ine _ OFF -3 E -5 ADS 15 May 20B1 2.0 SBIJ Pag e 5 0 _ Nil DISPLAV DATA = C-NH 2.0000 N = c-H V 1.0000- \ Ison ico tin oyl hydrazon \ 0.0a8B-^ 20H 00 niis ĩĩdse i ilie ll^u " U^ie_ M r a p l i i c s AbS ABS ABS 400.00 300.00 c u r s o r, 823 0.40181 0.52022 Itftck , MM NM NM 500.00 NM B B 0O -> 2.5000 Ụ ieui Uieui Re-sca le Zoom Errtse paradim etyl amino benzaldehyd L_ 00 0 -> L d lje l 5 OB More s l o t J i - _ 26 5 24 ? 3 204.444 100.00 • 105 SOU 2.0 _0FF JPaiie _3 _ Daseline Hn DĩSPi.nv Dftin 80aa 0.8000 o = c - NH - N coo- \ 00 X 0.4B 00Isonicotinoyl hydrazon inenthyl pinonat 0.2000 - ] 2QÓ.0H 0.0009- 200.00 !■ : fiBS ■ : 2^10.08 s.eeefl ị Basel ine E se ựieui • l l s fi the q r a v ^ I i i c s cur so r, -> l f l aS B 360.0a 3ZQ.O0 Nn Re-sea lẽ Zoom track, slope _ ^ _ : 2BB.BH LtiJic Morci -> 0H 4B8,9B 83 SSS7 /ị C J !* >■''5 Gain 181 SDU lie.se ì in c OFF LiV;.(ĩ DISri.AV fi.'TA Ị !/ i?íi8 ;j i o = c - NH - > N COO- r>\ Isonicotinoyl h ydrii/on cúa phenyl p in o iiiit 333 8B _ : 0-Bann _ ; > ' ,- ;ị^B i 11c Erase ụ i eu Re - SCa 1e on r-r'i'i''ÌMc;: cu rso r, tra c k , _ : ;^3ÍL £a -> '255S2ÌÌ'""" L a Ị.í;; Hore -153.86 File Operator Acquired Instrument Sample Name M i s c Info Vial Number C: \ H P C H E M \ \ D A T A \ N - D I P D P ho ng C au true, v i e n H o a h oc 31 Oct 101 4:34 p m u s i n g A c q M e t h o d N - D I P 598 9B MS Mau Solvent: CH30H 00 File Operator Acquired Instrument Sample Name M i s c I nf o Vial Number C : \ H P C H E M \ \ D A T A \ N - D I P D P h o n g Ca u true, v i e n H o a hoc 31 O ct 101 : 55 p m u s i n g A c q M e t h o d N - D I P 989B MS Mau Solvent: C H 0H 00 CĂ File Operator Acquired Instrument Sample Name M i s c I nf o Vial N u mb er C : \ H P C H E M \ \ D A T A \ N - D I P 4 D P h o n g Ca u true, v i e n H oa h o c 31 Oct 101 :0 p m u s i n g A c q M e t h o d N - D I P 59 89B MS Mau Solvent: CHC13 Sibundance Scan 101 (4.966 m i n ) : N - D I P 4 D 1(1)5 1400000 1200000 78 1000000 00 o\ - 238 800000 o = c - NH - N = c - CH, 600000 - 91 147 117 400000 - 200000 135 CH, 65 [sonicolinoyl hydrazon parameiylaceto phenon - 89 Ifeo , I ■p r “ f ra/ z > 253 70 80 90 100 110 I I 'H" I ' I •I ‘ I 120 175 , I I, ‘ I 130 ^35 I, I ' I • |'~Tt 140 r I ‘ i " '['" I 150 I ' ĩ I I'l 160 I'l I I 170 i M i I ' i ' i 180 ] Ị 2 I ' l M 'i 190 I I" I' I 200 I ' l ' i 210 I I I I I ' i'i 220 : I I I 230 I'l I Ỷ " "r n — r ~ i ~ y ~ l 240 250 F ile : Operator ; Acquired ; Instrument : S a m p l e Name: M i s c I nf o : V i a l N um b e r : C:\HPCHEM\1\DATA\N-DIP545.D P ho ng C au true, v i e n H o a h oc 31 Oct 101 2:37 p m u s i n g A c q M e t h o d N - D I P 5989B MS M a u 10 Solvent: CH30H ■ 00 í ầ File Operator Acquired Instrument Sample Name M i s c I nf o Vial Number ẩ * c :\ H P C H E M \ \ D A T A \ N - D I P D P h o n g Cau true, v i e n H o a ho c 31 Oct 101 3:16 p m u s i n g A c q M e t h o d N - D I P 98 B MS M a u 11 Solvent; CH3 H ' 00 00 TRÍCH YẾU LUẬN VĂN THẠC SỸ 1.Tên tác giả : Vũ Trần Anh Tên luận văn : Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất isoniazid thử tác dụng sinh học Chuyên nẹành: Công nghệ dược phẩm bào chế thuốc M ã số: 30201 Cơ sở đào tạo: Trường Đại học Dược Hà Nội I M ục đích - Tổng hợp dẫn chất isoniazid - Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, tác dụng vi khuẩn lao chất tổng họp II Phương pháp nghiên cứu - Sử dụng phương pháp tổng hợp hoá học hữu - Xác định độ tinh khiết sản phẩm tổng hợp SKLM, đo nhiệt độ nóng chảy - Xác nhận cấu trúc chất tổng hợp dựa phân tích phổ u v , IR, MS - Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm chất tổng họp dựa phương pháp khuyếch tán thạch theo quy định dược điển Việt Nam - Thử tác dụng vi khuẩn lao số chất tổng hợp dựa phương pháp thử độ nhạy cảm vi khuẩn lao vói chất thử theo phưoỉng pháp tỷ lệ Canetti - Grosset III Kết Đã tổng hợp isonicotinoyl hydrazon vanilin dẫn chất, dẫn chất isonicotinoyl hydrazon aldehyd, dẫn chất isonicotinoyl hydrazon ceton Kiểm tra độ tinh khiết chất tổng hợp SKLM đo nhiệt độ nóng chảy Xác nhận cấu trúc chất tổng họfp phân tích phổ hồng ngoại, phổ tử ngoại Một số chất phân tích phổ khối Kết thu cho phép kết luận chất tổng hợp có cấu trúc dự kiến Đã thử tác dụng kháng khuẩn 13 chất tổng hợp chủng vi khuẩn kiểm định, chủng nấm Kết cho thấy chất tác dụng, Thử test nhậy cảm với vi khuẩn lao isonicotinoyl hydrazon vanilin dẫn chất (chất I —>■ chất V) chủng chuẩn Mycobacterium tuberculosis H 37R V , chủng Mycobacterium tuberculosis xác nhận kháng isoniazid Kết cho thấy chất thể tác dụng chủng vi khuẩn kiểm định Từ kết nghiên cứu trên, thấy cần tiếp tục nghiên cứu tổng hợp tác dụng sinh học dẫn chất hydrazon isoniazid, đặc biệt nghiên cứu sâu tác dụng vi khuẩn lao isonicotinoyl hydrazon vanilin dẫn chất thử độc tính chúng để hướng tới thử nghiệm đầy đủ Với dẫn chất khác mà tổng hợp mong muốn tiếp tục nghiên cứu tác dụng vi khuẩn lao G IÁO VIÊN HƯỚNG DẪN NGƯỜI THỰC H IỆN n f {jCUyị T.S.PHẠM THỊ MINH THUỶ D s.vũ TRẦN ANH TRÍCH YẾU LUẬN VĂN THẠC SỸ 1.T ên tác giả : Vũ Trần Anh Tên luận văn : Nghiên cứu tổng họfp dãn chất isoniazid thử tác dụng sinh học Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế thuốc M ã số: 30201 Cơ sở đào tạo: Trường Đại học Dược Hà Nội I M ục đích - Tổng hợp dẫn chất isoniazid - Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, tác dụng vi khuẩn lao chất tổng hợp II Phương pháp nghiên cứu - Sử dụng phương pháp tổng hợp hoá học hữu - Xác định độ tinh khiết sản phẩm tổng hợp SKLM, đo nhiệt độ nóng chảy - Xác nhận cấu trác chất tổng họfp dựa phân tích phổ u v , IR, MS - Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm chất tổng hợp dựa phương pháp khuyếch tán thạch theo quy định dược điển Việt Nam - Thử tác dụng vi khuẩn lao số chất tổng hợp dựa phương pháp thử độ nhạy cảm vi khuẩn lao với chất thử theo phương pháp tỷ lệ Canetti - Grosset III Kết Đã tổng hợp isonicotinoyl hydrazon vanilin dẫn chất, dẫn chất isonicotinoyl hydrazon aldehyd, dẫn chất isonicotinoyl hydrazon ceton Kiểm tra độ tinh khiết chất tổng họp SKLM đo nhiệt độ nóng chảy Xác nhận cấu trúc chất tổng họfp phân tích phổ hồng ngoại, phổ tử ngoại Một số chất phân tích phổ khối Kết thu cho phép kết luận chất tổng hợp có cấu trúc dự kiến Đã thử tác dụng kháng khuẩn 13 chất tổng hợp chủng vi khuẩn kiểm định, chủng nấm Kết cho thấy chất khơng có tác dụng Thử test nhậy cảm với vi khuẩn lao isonicotinoyl hydrazon vanilin dẫn chất (chất I -> chất V) chủng chuẩn Mycobacterium tuberculosis H 37R V , chủng Mycobacterium tuberculosis xác nhận kháng isoniazid Kết cho thấy chất thể tác dụng chủng vi khuẩn kiểm định Từ kết nghiên cứu trên, thấy cần tiếp tục nghiên cứu tổng hợp tác dụng sinh học dẫn chất hydrazon isoniazid, đặc biệt nghiên cứu sâu tác dụng vi khuẩn lao isonicotinoyl hydrazon vanilin dẫn chất thử độc tính chúng để hướng tới thử nghiệm đầy đủ Với dẫn chất khác mà tổng hợp mong muốn tiếp tục nghiên cứu tác dụng vi khuẩn lao G IÁO VIÊN HƯỚNG DẪN NG Ư Ờ I THỰC H IỆN T.S.PHẠM THỊ MINH THUỶ D s.v ũ T R ẦN ANH ... tiện nghiên cứu 12 2.1 Nội dung nghiên cứu 12 2.1.1 Tổng hợp dẫn chất isoniazid 12 2.1.2 Nghiên cứu tác dụng sinh học dẫn chất tổng hợp 12 2.2 Phương pháp nghiên cứu 14 2.3 Phương tiện nghiên cứu. .. tổng hợp đa dạng tác dụng sinh học dãy chất hydrazon hướng nghiên cứu tổng hợp dẫn chất dãy Trong cơng trình này, chúng tơi dự kiến tổng hợp số dẫn chất hydrazon Isoniazid thử tác dụng sinh học. .. tắt hợp chất aldehyd ceton mà sử dụng để tiến hành nghiên cưú trình bày bảng 2.1 2.2 trang 13, 14 2.1.2 Nghiên cứu tác dụng sinh học dẫn chất tổng hợp - Thử tác dụng kháng khuẩn chất tổng hợp