Bước đầu nghiên cứu tổng hợp tạp chất của terazosin

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI -  DIÊM THỊ MẾN HUYỀN BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP TẠP CHẤT C CỦA TERAZOSIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI -  DIÊM THỊ MẾN HUYỀN Mã sinh viên: 1301189 BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP TẠP CHẤT C CỦA TERAZOSIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: NCS ThS Đỗ Thị Thanh Thủy Nơi thực hiện: Bộ mơn Hóa Dược HÀ NỘI – 2018 LỜI CẢM ƠN Trước trình bày nội dung đề tài, xin phép bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới người dạy dỗ, hướng dẫn giúp đỡ suốt thời gian qua Với lòng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới NCS.ThS Đỗ Thị Thanh Thủy - giảng viên Bộ môn Hóa Dược - trường Đại học Dược Hà Nội, người trực tiếp hướng dẫn tận tình bảo tơi thời gian thực khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đến thầy giáo, cô giáo anh chị kỹ thuật viên Bộ mơn Hóa Dược - trường Đại học Dược Hà Nội giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi thực khóa luận tốt nghiệp Tơi xin cảm ơn anh chị, bạn em nhóm nghiên cứu kiểm nghiệm tổng hợp mơn Hóa Dược giúp đỡ tơi nhiều thời gian thực đề tài Cuối xin gửi lời cám ơn sâu sắc đến gia đình, bố mẹ, anh chị, bạn bè quan tâm, khích lệ, động viên tơi suốt thời gian học tập nghiên cứu Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2018 Sinh viên Diêm Thị Mến Huyền MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Terazosin 1.1.1 Một số thông tin chung terazosin 1.1.2 Đặc tính dược động học 1.1.3 Chỉ định 1.1.4 Một số nghiên cứu công bố tác dụng terazosin 1.1.5 Một số thành phẩm chứa terazosin thị trường 1.2 Các tạp chất terazosin 1.3 Tạp chất C terazosin theo USP 37 1.3.1 Thông tin chung tạp chất C terazosin 1.3.2 Quy định giới hạn tạp chất C terazosin nguyên liệu thành phẩm chứa terazosin 1.3.3 Phương pháp xác định giới hạn tạp chất C 1.4 Tình hình nghiên cứu tạp chất C terazosin giới nước 10 1.4.1 Tình hình nghiên cứu tạp chất C giới 10 1.4.2 Tình hình nghiên cứu tạp chẩt C terazosin Việt Nam 10 1.5 Một số phương pháp tổng hợp hợp chất tương tự tạp chất C terazosin 11 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên liệu 14 2.2 Thiết bị 14 2.3 Nội dung nghiên cứu 15 2.4 Phương pháp nghiên cứu 15 2.4.1 Phương pháp tổng hợp tạp chất A dạng base terazosin 15 2.4.2 Phương pháp tổng hợp tạp chất C terazosin 15 2.4.3 Tinh chế sản phẩm thô 17 2.4.4 Khẳng định cấu trúc sản phẩm 17 2.4.5 Bước đầu xác định giới hạn tạp chất sản phẩm 18 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 199 3.1 Tổng hợp tạp chất A dạng base terazosin 19 3.2 Tổng hợp tạp chất C terazosin 19 3.2.1 Nguyên tắc tổng hợp tạp chất C terazosin 20 3.2.2 Quy trình chung tổng hợp ICT 20 3.2.3 Cách đánh giá để lựa chọn điều kiện phản ứng thích hợp 21 3.2.4 Khảo sát lựa chọn dung môi phản ứng 22 3.2.5 Khảo sát lựa chọn nhiệt độ phản ứng 22 3.2.6 Khảo sát tỷ lệ mol phản ứng 24 3.2.7 Khảo sát thời gian phản ứng 25 3.2.8 Quy trình tổng hợp tạp chất C terazosin 26 3.2.9 Kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm thô 27 3.3 Tinh chế tạp chất C terazosin 28 3.3.1 Chuẩn bị cột sắc ký 28 3.3.2 Đưa mẫu lên cột 28 3.3.3 Tiến hành rửa giải 28 3.4 Khẳng định cấu trúc sản phẩm 29 3.4.1 Định tính HCl kết hợp 30 3.4.2 Xác định tỷ lệ acid HCl kết hợp phương pháp chuẩn độ thể tích 30 3.4.3 Đo phổ IR sản phẩm 31 3.4.4 Đo phổ khối sản phẩm tạp chất C 32 3.4.5 Đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân sản phẩm tạp C 33 3.5 Bước đầu đánh giá độ tinh khiết sản phẩm 36 3.5.1 Phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy 36 3.5.2 Phương pháp sắc ký lớp mỏng 36 3.6 BÀN LUẬN 38 3.6.1 Quy trình tổng hợp 38 3.6.2 Quy trình tinh chế 40 3.6.3 Khẳng định cấu trúc sản phẩm tinh chế 40 3.6.4 Bước đầu đánh giá độ tinh khiết sản phẩm 41 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 43 4.1 Kết luận 43 4.2 Kiến nghị 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO 43 PHỤ LỤC 50 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ACDQ :4-Amino-2-cloro-6,7dimethoxyquinazolin BP (British Pharmacopeia) : Dược điển Anh CK : Chân không CTCT : Công thức cấu tạo CTPT : Công thức phân tử DEA : Diethylamin DMF : N,N- dimethylformamid DMSO : Dimethyl sulfoxid EP (European Pharmacopeia) : Dược điển Châu Âu IAT (Impurity A of terazosin) : Tạp chất A terazosin ICT (Impurity C of terazosin) : Tạp chất C terazosin IR (Infrared) : Phổ hồng ngoại KP (Korean Pharmacopoeia) : Dược điển Hàn Quốc MeOH : Methanol MS (Mass spectrum) : Phổ khối lượng NMR (Nuclear magnetic resonance) : Cộng hưởng từ hạt nhân PA (Pure analysis) : Tinh khiết phân tích TEA : Triethylamin TLC (Thin layer chromatography) : Sắc ký lớp mỏng UV (Ultraviolet) : Tử ngoại USP (United State pharmacopoeia) : Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG ` Trang Bảng 1.1 Một số thành phẩm chứa terazosin thị trường Bảng 1.2 Công thức cấu tạo tạp chất terazosin theo USP 37 Bảng 1.3 Quy định giới hạn ICT Dược điển Bảng 3.1 Kết xác định hiệu suất tổng hợp IAT base 19 Bảng 3.2 Kết khảo sát dung môi phản ứng 22 Bảng 3.3 Kết khảo sát nhiệt độ phản ứng 23 Bảng 3.4 Hiệu suất phản ứng khảo sát tỷ lệ mol phản ứng 25 Bảng 3.5 Hiệu suất phản ứng khảo sát thời gian tổng hợp 25 Bảng 3.6 Kết xác định hiệu suất tổng hợp sản phẩm thô 27 Bảng 3.7 Bảng kết hiệu suất tinh chế tồn q trình tổng hợp 29 Bảng 3.8 Kết xác định tỷ lệ acid hydroclorid kết hợp 31 Bảng 3.9 Kết phân tích phổ hồng ngoại ICT 32 Bảng 3.10 Kết phân tích phổ 1H-MNR 34 Bảng 3.11 Kết phân tích phổ 13C-NMR 35 Bảng 3.12 Kết đo nhiệt độ nóng chảy ICT tinh khiết 36 Bảng 3.13 Kết sắc ký đồ kiểm tra ICT tinh khiết 38 DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo terazosin Hình 1.2 Một số biệt dược chứa terazosin thị trường Hình 1.3 Cơng thức cấu tạo tạp chất C terazosin Hình 1.4 Phương trình phản ứng theo phương pháp 11 Hình 1.5 Phương trình phản ứng theo phương pháp 12 Hình 1.6 Phương trình phản ứng theo phương pháp 12 Hình 1.7 Phương trình phản ứng theo phương pháp 13 Hình 2.1 Phương pháp tổng hợp ICT 16 Hình 3.1 Nguyên tắc tổng hợp tạp chất A dạng base terazosin 19 Hình 3.2 Phản ứng tổng hợp ICT base 20 Hình 3.3 Phản ứng tổng hợp ICT 20 Hình 3.4 Sắc ký đồ sản phẩm thô khảo sát nhiệt độ tổng hợp 24 Hình 3.5 Sơ đồ quy trình tổng hợp ICT 26 Hình 3.6 Sắc ký đồ kiểm tra độ tinh khiết ICT thơ 27 Hình 3.7 Sắc ký đồ phân đoạn trình tinh chế cột 29 Hình 3.8 Định tính acid HCl kết hợp 30 Hình 3.9 Phổ IR ICT 31 Hình 3.10 Phổ MS ICT 32 Hình 3.11 Phổ 1H-MNR ICT 34 Hình 3.12 Phổ 13C-NMR ICT 35 Hình 3.13 Sắc ký đồ hệ kiểm tra độ tinh khiết ICT 37 Hình 3.14 Sắc ký đồ hệ kiểm tra độ tinh khiết ICT 37 Hình 3.15 Sắc ký đồ hệ kiểm tra độ tinh khiết ICT 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Terazosin hydroclorid thuốc thuộc nhóm chẹn thụ thể α1-adrenergic, đóng vai trò quan trọng điều trị phì đại lành tính tiền liệt tuyến, đặc biệt trường hợp có kèm theo tăng huyết áp [17], [19], [21], [24], [38], [42] Gần đây, nghiên cứu cơng bố terazosin có hoạt tính chống lại khối ung thư tuyến tiền liệt [15], [28], [30], [37], [49] Một nghiên cứu khác nhận định terazosin phương pháp điều trị hiệu phụ nữ bị rối loạn chức bàng quang bàng quang bị tắc nghẽn [49] Theo chuyên luận dược điển khác Dược điển Anh (BP), Dược điển Mỹ (USP)… kiểm tra chất lượng nguyên liệu thành phẩm thuốc chứa terazosin cần sử dụng đến tạp chuẩn C terazosin (1,4-bis(4-amino-6,7dimethoxy-2-quinazolinyl)piperazin dihydroclorid) Nhưng nay, tạp chuẩn C chưa tổng hợp thiết lập Việt Nam gây nhiều khó khăn cho cơng tác kiểm tra chất lượng nguyên liệu thành phẩm thuốc chứa terazosin Dựa tình hình thực tế đó, chúng tơi tiến hành thực đề tài “Bước đầu nghiên cứu tổng hợp tạp chất C terazosin”, để tiến tới thiết lập tạp chuẩn C terazosin góp phần chủ động tạp chuẩn cơng tác kiểm tra chất lượng thuốc Trong đề tài này, đặt hai mục tiêu là: Nghiên cứu quy trình tổng hợp tinh chế tạp chất C terazosin quy mơ phòng thí nghiệm Bước đầu xác định giới hạn tạp chất sản phẩm 3.6.2 Quy trình tinh chế ICT thơ tinh chế sắc ký cột, phương pháp tinh chế hợp chất hữu cho sản phẩm có độ tinh khiết cao Chúng tiến hành khảo sát nhiều loại dung môi pha động với tỷ lệ khác nhau, yêu cầu dung môi pha động cho phân đoạn mà ICT rửa giải với độ tinh khiết cao phân đoạn phải cho lượng sản phẩm lớn Qua trình khảo sát khó khăn, chúng tơi thu hệ dung môi tối ưu CHCl3: MeOH với tỷ lệ MeOH tăng dần Với dung môi pha động chúng tơi thu phân đoạn dài có vết ICT chấm sắc ký lớp mỏng Thu lấy phân đoạn này, loại bỏ dung môi, thu lấy cắn sản phẩm ICT với hiệu suất 73,4% 3.6.3 Khẳng định cấu trúc sản phẩm tinh chế Cấu trúc ICT khẳng định phương pháp đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân đo phổ khối sản phẩm - Phổ IR cho dải hấp thụ đặc trưng cho nhóm chức công thức cấu tạo sản phẩm thu - Phổ MS (CH3OH) xuất pic phân tử [M+H]+ (m/z= 493,1) phù hợp với khối lượng phân tử ICT, ứng với công thức C24H28N8O4 Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) có tín hiệu đặc trưng cho proton phân tử: proton nhóm methylen vòng piperazin, proton nhóm OCH3 (H18 C29) có độ dịch chuyển từ 3,79-3,8 ppm, proton nhóm OCH3 (H17 H30) có độ dịch chuyển từ 3,85 ppm, proton vòng thơm cho độ dịch chuyển 6,78 ppm 7,44ppm, proton nhóm –NH2 có độ dịch chuyển 7,19 ppm - Phổ 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) có tín hiệu đặc trưng carbon công thức phân tử sản phẩm Như vậy, thơng qua phân tích phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, khẳng định chắn cấu trúc sản phẩm tổng hợp phù hợp với lý thuyết Đồng thời phương pháp định tính xác định tỷ lệ acid HCl kết hợp khẳng định cấu trúc sản phẩm tổng hợp dạng muối hydroclorid 40 3.6.4 Bước đầu đánh giá độ tinh khiết sản phẩm Độ tinh khiết sản phẩm bước đầu đánh giá phương pháp TLC đo nhiệt độ nóng chảy Bằng phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy, kết cho nhiệt độ nóng chảy lần đo lặp lại phù hợp với ICT theo lý thuyết Với kết cho thấy sản phẩm tổng hợp tinh chế có độ tinh khiết cao Đối với phương pháp sắc ký lớp mỏng mà xây dựng để đánh giá giới hạn tạp chất ICT triển khai hệ dung môi pha động khác (hệ 1, hệ hệ 3) với hai cách phát vết hai bước sóng khác (254 nm 312 nm) Các hệ dung môi pha động khảo sát cho vết sắc ký gọn, rõ không xuất vết tạp Như vậy, việc đánh giá giới hạn tạp chất hệ dung mơi phát bước sóng cho kết đáng tin cậy Tuy nhiên, để có hệ dung môi tiến hành khảo sát đánh giá sản phẩm ICT thu được, gặp nhiều khó khăn ICT và tạp chất ICT có cấu trúc tương tự gần giống mà khó tách sắc ký đồ với hệ dung môi tham khảo Vì vậy, hệ sắc ký lớp mỏng chúng tơi khảo sát tìm đề tài để đánh giá độ tinh khiết ICT kết đáng ghi nhận đề tài Phương pháp đánh giá độ tinh khiết cách sử dụng dung dịch đối chiếu mà pha loãng từ dung dịch thử phương pháp sử dụng nhiều Dược điển giới Dược điển Việt Nam để xác định giới hạn tạp chất nguyên liệu, thành phẩm thuốc, tạp chất nguyên liệu, chế phẩm thuốc chưa định danh Qua hai phương pháp cho thấy sản phẩm ICT mà tổng hợp tinh chế có độ tinh khiết cao (giới hạn tạp chất không 1%) Như dựa kết ban đầu này, ngun liệu ICT chúng tơi sử dụng để tiến tới thiết lập tạp chuẩn C terazosin Với quy trình tổng hợp tinh chế trên, sử dụng sản phẩm ICT góp phần giảm nhiều chi phí thời gian so với việc đặt mua tạp chuẩn nước Ngoài ra, theo số Dược điển, chất chuẩn ICT không để sử dụng kiểm tra tiêu tạp chất liên 41 quan terazosin mà sử dụng để kiểm tra tiêu tạp chất doxazosin – thuốc nhóm với terazosin [40] Hiện nay, doxazosin lưu hành rộng rãi giới Việt Nam để điều trị phì đại lành tính tuyến tiền liệt, đặc biệt có kèm theo tăng huyết áp Hơn nay, nhiều nghiên cứu công bố tác dụng kháng tế bào ung thư terazosin doxazosin [30], [43] Theo kết ban đầu thuốc sử dụng phổ biến không điều trị tăng huyết áp phì đại lành tính tuyến tiền liệt [37], [44], mà tương lai terazosin doxazosin sử dụng để điều trị bệnh lý ung thư tuyến tiền liệt Như để đảm bảo công tác kiểm tra chất lượng nguyên liệu, thuốc chứa terazosin việc tổng hợp thiết lập tạp chuẩn terazosin, có tạp chất C cần thiết 42 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 4.1 Kết luận Đã nghiên cứu quy trình tổng hợp tinh chế tạp chất C quy mơ phòng thí nghiệm với hiệu suất tồn q trình tổng hợp tinh chế 62,1% Đã bước đầu xác định giới hạn tạp chất sản phẩm với tổng tạp không q 1% 4.2 Kiến nghị Chúng tơi có số kiến nghị sau: Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu ICT tổng hợp phương pháp định tính, định lượng tiến hành song song với tạp chuẩn gốc mua nước Sử dụng sản phẩm ICT thu làm nguyên liệu thiết lập tạp chuẩn dùng kiểm nghiệm thuốc Đánh giá độ ổn định cho tạp chuẩn thiết lập Sau thiết lập tạp chuẩn ICT sử dụng tạp chuẩn để kiểm tra giới hạn tạp chất C nguyên liệu terazosin số thành phẩm chứa terazosin thị trường 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Nguyễn Thị Quỳnh Giang (2016), Thiết lập chất chuẩn (2-clorophenyl) diphenyl methanol, Luận văn Thạc sĩ, Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Văn Giang, Lê Thị Thu, Giản Thị Lan, Phùng Đức Hạnh, (2016), "Tổng hợp tinh chế 4-aminophenol để làm tạp chuẩn sử dụng kiểm tra chất lượng nguyên liệu dạng bào chế paracetamol", Hội nghị Khoa học Công nghệ Tuổi trẻ lần thứ XVIII, tr 117-124 Hà Diệu Ly (2014), "Tổng hợp 2-methyl-4-nitroimidazol, tạp chất A metronidazol làm chất đối chiếu", Tạp chí Dược học, 464(12), tr 54 Nguyễn Hải Nam (2011), Nghiên cứu quy trình cơng nghệ tổng hợp terazosin hydroclorid làm ngun liệu sản xuất thuốc điều trị tăng huyết áp phì đại lành tính tiền liệt tuyến, Đề tài nghiên cứu cấp sở khoa học công nghệ Hà Nội Nguyễn Hải Nam, Nguyễn Thị Kiều Anh, Ngô Quang Trung, Nguyễn Thị Huyền, Đỗ Nguyễn Thanh Cần, Trần Thúy Hạnh, Lê Kim Dung (2011), “Đánh giá chất lượng nguyên liệu terazosin HCl tổng hợp Việt Nam”, Tạp chí Dược học, 1(2), trang 9-12 Trần Thị Oanh (2017), Nghiên cứu tổng hợp tạp chất B terazosin dùng kiểm nghiệm, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Đỗ Thị Thanh Thủy, Nguyễn Hải Nam, Nguyễn Kim Chi, (2015), "Nghiên cứu bán tổng hợp Acid (+)-(S)-(-o-clorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2c]pyridin-5(4H) acetic từ clopidogrel", Tạp chí Dược học, 472(8), tr 42-46 Tiếng Anh Anastasios T., Randall G R., Natasha K (2004), “The role of α-blockers in the management of prostate cancer”, Journal expert Opionion on Pharmacotherapy, 5(6), pp 1279-1285 Andreas D & Natasha K.(2011), ‘”Advances in the design and synthesis of prazosin derivatives over the last ten years”, Expert Opin Ther Targets (2011) 15(12), pp 1405-1418 10.Barbara G.Wells, Joseph T.DiPiro, Terry L.Schwinghammer, Cecily V.DiPiro (2015), Pharmacotherapy 9th edition, pp.95, 847 11.Brish Pharmacopian 2010, vol 3, pp 20146-2049 12.Caine M., Pfau A., Perlberg S (1976), “The use of alpha-adrenergic blockers in benign prostatic obstruction”, British Journal of Urology, 48(4), pp 255263 13.Campbell S F.,Plews R M (1984), “Antihypertensive quinazolines”, Canadian patent CA1165318 A 14.Cheah P.Y., Liong M.L., Yuen K.H et al (2003), “Terazosin therapy for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a randomized, placebo controlled trial”, Journal of Urology, 169(2), pp 592-596 15.D.T Thanh-Thuy, T.X Nguyen, H N Nguyen, C S Doan (2018), “Synthesis and content determination of impurity A of terazosin for use to establish a reference standard for terazosin drug quaility control”, Pharmcy scienc easian 45(2), pp.77-92 16 European Pharmacopoeia 6.0 (2008), vol.2, pp 3022-3024 17.Guo L., Zhang X., Li P et al (2005), “Association study between benign prostatic hyperplasia and primary hypertension”, Chinese journal of surgery, 43(2), pp 108-111 18.Guthrie R (1994), “Terazosin in the treatment of hypertension and symptomatic benign prostatic hyperplasia: a primary care trial”, Korean Journal of Family Practice, 39(2), pp 129-133 19.Indian Pharmacopoeia (2010), vol.3, pp 2193-2195 20.Jack Backin, MD (2011) “ Begin prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptom: evidence anh approaches for best case managenment ”, The canadian Journal of Urology, 18 (Supplement 1) 21.Johnathan B., Matthew M., Natasha K “Therapeutic Value of Quinazolinebased Compounds in Prostate Cancer”, Anticancer research (2013), 33, pp 4695-4700 22.Joy J (2002), “Pharmaceutical impurities- a mini review”, AAPS PharmSciTech , vol 3(2) 23.Kaspar K , Andrew B , Grace K et al., (2011), “Reduction of Human Prostate TumorVascularity by the a1 Adrenoceptor Antagonist Terazosin” , The Prostate 48, pp.71-78 24.Kyprianou N., Chon J., Benning C.M (2000), “Effects of alpha-adrenoceptor (alpha-AR) antagonists on cell proliferation and apoptosis in the prostate: therapeutic implications in prostatic disease”, Prostate Supplement, 9, pp.42– 46 25.Lepor H (1995), “Long-term efficacy and safety of terazosin in patients with benign prostatic hyperplasia”, Journal Urology, 45(3), pp.406-413 26.Martidale 36, pp.1410 27.Martin W., Decrfield ,Laroslav K., Lake B., Daniel A D., Winthrop H., Peter H J., Lake F., all of lll, Antihypertensive agents, United StatesPatent 28.Michelle I W., Andrew F and Eugene M S (1993), “Terazosin A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Potential in Benign Prostatic Hyperplasia”, Drugs & Aging (3): pp.258-277 29.Nageswara Rao R., Nagaraju D., Das A.K et al (2007), “Separation, Characterization, and Quantitation of Process-Related Substances of the AntiHypertensive Drug Doxazosin Mesylate by Reversed-Phase LC with PDA and ESI-MS as Detectors”, Journal of Chromatographic Science, 45(2), pp.63–69 30.Natasha K and Cynthia M B (2000), “Suppression of Human Prostate Cancer Cell Growth By a1-Adrenoceptor Antagonists Doxazosin and Terazosin via Induction of Apoptosis”, Cancer Research 60, pp.4550–4555 31.Oanna K C., Anderew B., Alan W P., John T I.,et al ,(1999), “Alpha1adrenoceptor antagonists terazosin and doxazosin induce prostate apoptosis without affectung cell proliferation in patient with benigh- prostatic hyperplasia”, The canadian Journal of Urology, 161(6), pp 2002–2008 32.Ohsfeldt R.L., Kreder K.J., Klein R.W et al (2004), “Cost-effectiveness of tamsulosin, doxazosin, and terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia”, Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy, 10(5), pp 412422 33.Petr K., Dirk R., Ulrich J., (2006) “Improved Synthesis of Substituted,6,7Dihydroxy-4-quinazolineamines: Tandutinib, Erlotinib and Gefitinib”, Molecules, 11, pp 286-297 34.Rosella F., Bruno G., Francesco L T., et al., (2009), “Direct high-performance liquid chromatography enantioseparation of terazosin on an immobilised polysaccharide-based chiral stationary phase under polar organic and reversed-phase conditions” , Journal of Chromatography A, 1216, pp 5385– 5390 35.Rudd P (1986), “Cumulative experience with terazosin administered in combination with diuretics”, The American Journal of Medicine, 80(5B), pp.49–54 36.S Gravas (Chair), T Bach, A Bachmann, et al., (2015) , “Guidelines on the Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl Benign Prostatic Obstruction (BPO).”, European Association of Urology 14 37 Shrivastava A., B Gupta V (2011), “A Review on Various Analytical Methods on Some Alpha Adrenergic Antagonists”, Current Pharmaceutical Analysis, 7(1), pp.27–41 38.Shu-Jie Xia, Di Cui and Qi Jiang, (2012), “An overview of prostate diseases and their characteristics specific to Asian men” , Asian Journal of Andrology 14, 458-464 39.Simon F Campbell, Rhona M Plews (1984), Antihypertensive quinazolines, Canadian patent CA1165318 A 40.The Korea Food and Drug Administration (2012), KP X, vol.1, pp.1140-1143 41.The United States Pharmacopeial Convention (2014), United States Pharmacopoeia 37, pp.4871-4874 42.Thomas M K., Urs E S and Fiona C B (2006), “The Effect of Terazosin on Functional Bladder Outlet Obstruction in Women”, A Pilot Study 43.Valentina M., Andrea T., Elena S., et al (2017), “Quinazoline based α1adrenoreceptor antagonist, with potent antiproliferative activity in human prostate cancer cell lines”, European Journal of Medicinal Chemistry, 136, pp 259-269 44.Wilt T.J., Howe W., MacDonald R (2002), “Terazosin for treating symptomatic benign prostatic obstruction: a systematic review of efficacy and adverse effects”, BJU International, 89, pp.214-225 Internet 45.http://www.LGC.com,ngày truy cập 05 tháng năm 2017 46 Viện Kiểm nghiệm thuốc Thành phố Hồ Chí Minh (2018), Danh sách chất chuẩn đối chiếu, truy cập ngày: 02/05/2018 http://www.idqc-hcm.gov.vn/dich-vu/cac-danh-muc-chat-doichieu/chatchuan-doi-chieu.html 47.Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương (2018), Danh sách chuẩn cập nhật: 18/04/2018, truy cập ngày: 02/05/2018 http://www.nidqc.org.vn/danh-sach-chuan-cap-nhat-18042018 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ IR ICT Phụ lục 2: Phổ MS ICT Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR ICT Phụ lục 4: Phổ 13C-NMR ICT PHỤ LỤC 1: Phổ IR ICT PHỤ LỤC 2: Phổ MS ICT PHỤ LỤC 3: Phổ 1H-NMR ICT PHỤ LỤC 4: Phổ 13C-NMR ICT ... tạp chất C terazosin chưa có tạp chuẩn C terazosin [4], [5] 1.5 Một số phương pháp tổng hợp hợp chất tương tự tạp chất C terazosin Hiện chưa có tài liệu cơng bố quy trình tổng hợp tạp chất Ccủa... tiêu tạp chất liên quan I, II III terazosin - Tạp chất C theo USP tương đương với tạp chất E theo BP tạp chất III theo KP Bảng 1.2 Công thức cấu tạp tạp chất terazosin theo USP 37 Tạp chất CTCT Tạp. .. thiết 2.3 Nội dung nghiên cứu - Tổng hợp tạp chất A dạng base terazosin theo tài liệu tham khảo số 22 - Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp tạp chất C terazosin - Nghiên cứu xây dựng quy trình