nghiên cứu tổng hợp, thiết lập chất chuẩn và tạp chuẩn dùng trong kiểm nghiệm terazosin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ THỊ THANH THUỶ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN VÀ TẠP CHUẨN DÙNG TRONG KIỂM NGHIỆM TERAZOSIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ THỊ THANH THUỶ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN VÀ TẠP CHUẨN DÙNG TRONG KIỂM NGHIỆM TERAZOSIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: KIỂM NGHIỆM THUỐC VÀ ĐỘC CHẤT MÃ SỐ: 62720410 Người hướng dẫn khoa học : PGS.TS Đoàn Cao Sơn GS.TS Nguyễn Hải Nam HÀ NỘI, NĂM 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan, cơng trình nghiên cứu riêng tơi hướng dẫn PGS.TS Đồn Cao Sơn GS.TS Nguyễn Hải Nam Các số liệu kết nêu luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả luận án Đỗ Thị Thanh Thủy i LỜI CẢM ƠN Sau thời gian học tập thực luận án hướng dẫn PGS.TS Đoàn Cao Sơn GS.TS Nguyễn Hải Nam, xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Đồn Cao Sơn, viện trưởng Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương GS.TS Nguyễn Hải Nam, trưởng Bộ mơn Hóa Dược Trường Đại học Dược Hà Nội, hai người thầy tận tình giúp đỡ, động viên, dẫn cho tơi để tơi hồn thành luận án Ban giám hiệu, Phòng Sau đại học trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho trình học tập trình bảo vệ luận án cấp GS.TS Thái Nguyễn Hùng Thu, trưởng chuyên ngành Kiểm nghiệm thuốc độc chất thầy cô chuyên ngành Kiểm nghiệm thuốc độc chất Trường Đại học Dược Hà Nội ln có góp ý đáng quý cho luận án giúp đỡ tơi q trình học tập Ths Lê Thị Thu, trưởng khoa Thiết lập chất chuẩn, chất đối chiếu, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương nhiệt tình giúp đỡ giai đoạn thiết lập chuẩn Các đồng nghiệp Bộ mơn Hóa dược, Bộ mơn Hóa phân tích độc chất Trường Đại học Dược Hà Nội ủng hộ tơi q trình học tập nghiên cứu Các anh chị em Khoa Thiết lập Chất chuẩn Chất đối chiếu, Khoa Kiểm nghiệm Đông dược - Dược liệu, Khoa Vật lý Đo lường Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, Trung tâm Kiểm nghiệm Vĩnh Phúc, Khoa Hóa học Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học quốc gia Hà Nội, Viện Hóa học Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam giúp đỡ tơi q trình thực luận án Học viên cao học khóa 21, em sinh viên khóa 67, 68, 69 Trường Đại học Dược Hà Nội tơi làm việc say mê để tơi hồn thành luận án Cuối tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới chồng tôi, bố mẹ, người thân bạn bè động viên, khích lệ, đặc biệt chồng tơi ủng hộ, chia sẻ sống hỗ trợ tài để tơi hồn thành q trình học tập trình thực luận án Tác giả luận án Đỗ Thị Thanh Thủy ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN I LỜI CẢM ƠN II MỤC LỤC III DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT VII DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU IX DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ XIII ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ TERAZOSIN 1.1.1 Thông tin chung terazosin 1.1.2 Các tạp chất terazosin 1.1.3 Một số phương pháp tổng hợp terazosin 1.1.4 Tình hình thiết lập chất chuẩn terazosin giới 1.2 TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT A CỦA TERAZOSIN 10 1.2.1 Thông tin chung tạp chất A terazosin theo USP 10 1.2.2 Quy định giới hạn tạp chất A terazosin số dược điển 11 1.2.3 Một số phương pháp tổng hợp tạp chất A terazosin chất có cấu trúc tương tự .11 1.2.4 Tình hình thiết lập tạp chuẩn A terazosin giới 13 1.3 TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT B CỦA TERAZOSIN THEO USP 14 1.3.1 Một số thông tin chung tạp chất B terazosin 14 1.3.2 Quy định giới hạn tạp chất B terazosin số dược điển 14 1.3.3 Một số phương pháp tổng hợp chất có cấu trúc tương tự tạp chất B terazosin 15 1.3.4 Tình hình thiết lập tạp chuẩn B terazosin giới 17 1.4 TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT C CỦA TERAZOSIN THEO USP 18 1.4.1 Một số thông tin chung tạp chất C terazosin 18 1.4.2 Quy định giới hạn tạp chất C terazosin số dược điển 18 1.4.3 Một số phương pháp tổng hợp chất có cấu trúc tương tự tạp chất C terazosin 18 1.4.4 Tình hình thiết lập tạp chuẩn C terazosin giới 20 1.5 TỔNG QUAN VỀ KIỂM NGHIỆM TERAZOSIN VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH TẠP CHẤT A, B, C CỦA TERAZOSIN 20 iii 1.5.1 Tổng quan kiểm nghiệm terazosin 20 1.5.2 Một số phương pháp phân tích tạp chất A terazosin .24 1.5.3 Một số phương pháp phân tích tạp chất B terazosin .26 1.5.4 Một số phương pháp phân tích tạp chất C terazosin .26 1.5.5 Nhận xét chung tình hình kiểm nghiệm terazosin phân tích tạp chất A, B, C terazosin giới 27 1.6 TỔNG QUAN VỀ CHẤT CHUẨN ĐỐI CHIẾU .28 1.6.1 Khái niệm chất chuẩn đối chiếu 28 1.6.2 Vai trò chất chuẩn đối chiếu 28 1.6.3 Phân loại chất chuẩn đối chiếu .29 1.6.4 Tình hình thiết lập chất chuẩn đối chiếu hóa học Việt Nam .30 1.6.5 Quy trình thiết lập chất chuẩn đối chiếu DĐVN 30 1.7 TỔNG QUAN VỀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH NGUN LIỆU HĨA DƯỢC 32 1.7.1 Độ đặc hiệu phép thử định lượng thử tạp chất 33 1.7.2 Độ tuyến tính 33 1.7.3 Độ (Accuracy) .34 1.7.4 Độ xác (Precision) 34 1.7.5 Khoảng xác định 35 1.7.6 Giới hạn phát (LOD) giới hạn định lượng (LOQ) .35 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 NGUYÊN LIỆU 36 2.1.1 Chất chuẩn, tạp chuẩn 36 2.1.2 Nguyên liệu 36 2.1.3 Dung mơi, hóa chất 37 2.2 TRANG THIẾT BỊ .37 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .38 2.3.1 Phương pháp tổng hợp, tinh chế 38 2.3.2 Phương pháp kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm tổng hợp 40 2.3.3 Phương pháp phân tích cấu trúc sản phẩm tổng hợp 40 2.3.4 Phương pháp kiểm nghiệm sản phẩm TEZ, IAT, IBT ICT 41 2.3.5 Các phương pháp kiểm nghiệm viên nén TEZ 42 2.3.6 Các phương pháp xử lý số liệu .43 iv CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .45 3.1 TỔNG HỢP TERAZOSIN VÀ CÁC TẠP CHẤT A, B, C 45 3.1.1 Tổng hợp terazosin hydroclorid .45 3.1.3 Tổng hợp tạp chất B terazosin 53 3.1.4 Tổng hợp tạp chất C terazosin 58 3.2 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO CÁC NGUYÊN LIỆU TỔNG HỢP ĐƯỢC 64 3.2.1 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu terazosin hydroclorid .64 3.2.2 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp A 64 3.2.3 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp B 74 3.2.4 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp C 87 3.3 THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN TERAZOSIN VÀ CÁC TẠP CHUẨN A, B, C CỦA TERAZOSIN 98 3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 Xây dựng thường qui kỹ thuật thiết lập chất chuẩn, tạp chuẩn 99 Thiết lập chất chuẩn terazosin hydroclorid 99 Thiết lập tạp chuẩn A 102 Thiết lập tạp chuẩn B 106 3.3.5 Thiết lập tạp chuẩn C 110 3.3.6 Đánh giá độ ổn định sản phẩm chất chuẩn, tạp chuẩn thiết lập ……………………………………………………………………………………113 3.3.7 Sử dụng chất chuẩn, tạp chuẩn thiết lập kiểm nghiệm terazosin 117 CHƯƠNG BÀN LUẬN 120 4.1 VỀ TỔNG HỢP, TINH CHẾ CÁC NGUYÊN LIỆU THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN, TẠP CHUẨN 120 4.1.1 Bàn luận chung quy trình tổng hợp, tinh chế nguyên liệu thiết lập chuẩn .120 4.1.2 Về quy trình tinh chế terazosin hydroclorid 121 4.1.3 Về quy trình tổng hợp tạp A .122 4.1.4 Về quy trình tổng hợp tạp B 125 4.1.5 Về quy trình tổng hợp tạp C 126 4.2 VỀ CẤU TRÚC CỦA CÁC SẢN PHẨM .127 4.2.1 Về cấu trúc sản phẩm terazosin hydroclorid 127 4.2.2 Về cấu trúc sản phẩm tạp A 129 v 4.2.3 Về cấu trúc sản phẩm tạp B 131 4.2.4 Về cấu trúc sản phẩm tạp C 133 4.3 VỀ VIỆC XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO CÁC NGUYÊN LIỆU THIẾT LẬP CHUẨN 135 4.3.1 Về tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm 135 4.3.2 Bàn luận chung phương pháp phân tích sản phẩm IAT, IBT, ICT 136 4.3.3 Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp A 138 4.3.4 Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp B 139 4.3.5 Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp C 140 4.4 VỀ THIẾT LẬP CÁC CHẤT CHUẨN, TẠP CHUẨN 142 4.4.1 Về quy trình thiết lập chất chuẩn, tạp chuẩn 142 4.4.2 Về độ ổn định sản phẩm 144 4.5 VỀ ỨNG DỤNG CÁC SẢN PHẨM CHẤT CHUẨN, TẠP CHUẨN THIẾT LẬP ĐƯỢC TRONG KIỂM NGHIỆM 146 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 147 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 148 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC NHẬN XÉT CỦA CÁC THÀNH VIÊN HỘI ĐỒNG ĐÁNH GIÁ LUẬN ÁN NGHỊ QUYẾT CỦA HỘI ĐỒNG ĐÁNH GIÁ LUẬN ÁN BÁO CÁO SỬA CHỮA LUẬN ÁN vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ACDQ MeCN ACRS ALF BPRS BPH ButOH DCM DDQ DEA DMF DMSO DOX đvC EP EPRS ESI FIL Ethyl acetat GC HH HL HPLC HPTLC IAM IAT IBT ICRS 4-amino-2-cloro-6,7- dimethoxyquinazolin Acetonitril Asean reference standard (Chuẩn Asean) Alfuzosin Chuẩn Dược điển Anh Benign Prostate Hyperplasia (Phì đại lành tính tiền liệt tuyến) n-Butanol Dicloromethan 2,3 dicloro-5,6-dicyano-p-benzoquinon Diethylamin Dimethylformamid Dimethylsulfoxid Doxazosin Đơn vị carbon European pharmacopoeia (Dược điển châu Âu) European pharmacopoeia reference standard (Chuẩn Dược điển châu Âu) Electrospray ionization (Ion hóa tia điện) Finasterid AcOEt Gas chromatography (Sắc ký khí) Hỗn hợp Hàm lượng High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) High performance thin layer chromatography (Sắc ký lớp mỏng hiệu cao) Alcol isoamylic Impurity A of terazosin (Tạp chất A terazosin dạng muối dihydroclorid) Impurity B of terazosin (Tạp chất B terazosin) International pharmacopoeia reference standard (Chuẩn Dược điển quốc tế) vii ICT IR KNV Ko PH KP KTN LOD LOQ MeOH NT PRA PTN RS RSD TB TCVN TCNSX TEA TEZ THF TLCC-CĐC THFA TFCP TGA TLC TLTK TQKT TQ TTKNVP tR USP USPRS VKNTPHCM VKNTTƯ Impurity C of terazosin (Tạp chất C terazosin dạng muối dihydroclorid) Infrared (Hồng ngoại) Kiểm nghiệm viên Không phát Korean pharmacopoeia (Dược điển Hàn Quốc) Khoa thử nghiệm Limit of detection (Giới hạn phát hiện) Limit of qualification (Giới hạn định lượng) Methanol Ngun trạng Prazosin Phịng thí nghiệm Reference Standards (Chất chuẩn đối chiếu) Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) Trung bình Tiêu chuẩn Việt Nam Tiêu chuẩn nhà sản xuất Triethylamin Terazosin hydroclorid Tetrahydrofuran Thiết lập chất chuẩn, chất đối chiếu Tetrahydro-2-furancarboxylic acid 1-[(tetrahydro-2-furanyl) carbonyl] piperazin Thermogravimetry (Phân tích nhiệt trọng lượng) Thin layer chromatography (Sắc ký lớp mỏng) Tài liệu tham khảo Thường quy kỹ thuật Trung Quốc Trung tâm Kiểm nghiệm Vĩnh Phúc Time retention (Thời gian lưu) United States pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) United States pharmacopoeia reference standard (Chất chuẩn Hội đồng Dược điển Mỹ) Viện Kiểm nghiệm thuốc thành phố Hồ Chí Minh Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương viii ... cần đến chất chuẩn tạp chuẩn số lượng chất chuẩn đặc biệt tạp chuẩn thiết lập Việt Nam hạn chế [114], [115] Trong số vài trăm chất chuẩn thiết lập Việt Nam có gần chục tạp chuẩn, nghiên cứu đóng... 99 Thiết lập tạp chuẩn A 102 Thiết lập tạp chuẩn B 106 3.3.5 Thiết lập tạp chuẩn C 110 3.3.6 Đánh giá độ ổn định sản phẩm chất chuẩn, tạp chuẩn thiết lập ……………………………………………………………………………………113... tạp chất ICT 97 Hình 3.44 Chất chuẩn terazosin hydroclorid thiết lập 102 Hình 3.45 Tạp chuẩn A thiết lập 106 Hình 3.46 Tạp chuẩn B thiết lập 109 Hình 3.47 Tạp chuẩn C thiết lập