Đang tải... (xem toàn văn)
Tóm tắt những kết luận mới của luận án: 1. Đã xây dựng được phương pháp tinh chế terazosin bằng sắc ký cột làm nguyên liệu thiết lập chuẩn phù hợp với quy mô sản xuất nguyên liệu thiết lập chuẩn. 2. Đã xây dựng được các quy trình tổng hợp mới với các tạp chất A, B, C của terazosin làm nguyên liệu thiết lập tạp chuẩn. Lần đầu tiên các tạp chất A, B, C của terazosin được tổng hợp tại Việt Nam với hiệu suất và quy mô phù hợp với mục đích thiết lập chuẩn. 3. Lần đầu tiên các chỉ tiêu chất lượng cho các nguyên liệu thiết lập chuẩn gồm TEZ, IAT, IBT và ICT được xây dựng tại Việt Nam trong đó các phương pháp kiểm nghiệm IAT, IBT, ICT như định tính bằng TLC, định tính, định lượng, xác định tạp chất liên quan bằng HPLC là các phương pháp phân tích mới chưa được công bố trong tài liệu nào. 4. Lần đầu tiên chất chuẩn TEZ và các tạp chuẩn IAT, IBT, ICT được thiết lập tại Việt Nam và đã được theo dõi độ ổn định trong điều kiện bảo quản 2 - 8 C, trên tất cả các chỉ tiêu chất lượng với chu kỳ 3 tháng 1 lần. 5. Các sản phẩm chất chuẩn, tạp chuẩn đã được ứng dụng để kiểm tra các chỉ tiêu chất lượng của các nguyên liệu TEZ và thành phẩm TEZ, đặc biệt là chỉ tiêu giới 1 hạn tạp chất liên quan mà trước đó chưa thể tiến hành tại Việt Nam vì thiếu các tạp chuẩn A, B, C của terazosin.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI • • • • ĐỖ THỊ THANH THUỶ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, THIÉT LẬP CHẤT CHUẨN VÀ TẠP CHUẨN DÙNG TRONG KIỂM NGHIỆM TERAZOSIN LUẬN ÁN TIÉN SĨ DƯỢC HỌC • • • HÀ NỘI, NĂM 2019 • MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN .I LỜI CẢM ƠN II MỤC LỤC III DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT T Ắ T VII DANH MỤC CÁC BẢNG, B IỂ U IX DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ T H Ị .XIII ĐẶT VẤN Đ Ề .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ TERAZOSIN 1.1.1 Đặc điểm cấu tạo terazosin .3 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Các tạp chất terazo sin .3 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chỉ định, liều dùng 1.1.6 Tác dụng không mong muốn 1.1.7 Các sản phẩm chứa terazosin lưu hành thị trường 1.1.8 Một số phương pháp tổng hợp terazosin 1.1.9 Tình hình thiết lập chất chuẩn terazosin giới 10 1.2 TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT A CỦA TERAZOSIN 11 1.2.1 Thông tin chung tạp chất A terazosin theo USP 11 1.2.2 Quy định giới hạn tạp chất A terazosin số dược điển .11 1.2.3 Một số phương pháp tổng hợp tạp chất Acủa terazosin chất có cấu trúc tương tự 12 1.2.4 Tình hình thiết lập tạp chuẩn A terazosin giới 14 1.3 TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT B CỦA TERAZOSIN THEO USP 15 1.3.1 Một số thông tin chung tạp chất B terazosin 15 1.3.2 Quy định giới hạn tạp chất B terazosin số dược điển 15 1.3.3 Một số phương pháp tổng hợp chất cócấu trúc tương tự tạp chất B terazosin 15 1.3.4 Tình hình thiết lập tạp chuẩn B terazosin giớ i 17 1.4 TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT C CỦA TERAZOSIN THEO USP 18 1.4.1 Một số thông tin chung tạp chất C terazosin 18 1.4.2 Quy định giới hạn tạp chất C terazosin số dược iii điển 19 1.4.3 Một số phương pháp tổng hợp chất có cấu trúc tương tự tạp chất C terazosin 19 1.4.4 Tình hình thiết lập tạp chuẩn C terazosin giớ i 20 1.5 TỔNG QUAN VỀ KIỂM NGHIỆM TERAZOSIN VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH TẠP CHẤT A, B, C CỦA TERAZOSIN 21 1.5.1 Tổng quan kiểm nghiệm terazosin 21 1.5.2 Một số phương pháp phân tích tạp chất A terazosin 25 1.5.3 Một số phương pháp phân tích tạp chất B terazosin .27 1.5.4 Một số phương pháp phân tích tạp chất C terazosin .27 1.5.5 Nhận xét chung tình hình kiểm nghiệm terazosin phân tích tạp chất A, B, C terazosin giới 28 1.6 TỔNG QUAN VỀ CHẤT CHUẨN ĐỐI CHIẾU 29 1.6.1 Khái niệm chất chuẩn đối chiếu 29 1.6.2 Vai trò chất chuẩn đối chiếu 29 1.6.3 Phân loại chất chuẩn đối chiếu 30 1.6.4 Tình hình thiết lập chất chuẩn đốichiếu hóa học Việt Nam 31 1.6.5 Quy trình thiết lập chất chuẩn đốichiếu DĐVN 31 1.7 TỔNG QUAN VỀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH NGUN LIỆU HĨA DƯỢC 33 1.7.1 Độ đặc hiệu phép thử định lượng thử tạp chất 34 1.7.2 Độ tuyến tính .34 1.7.3 Độ (Accuracy) 35 1.7.4 Độ xác (Precision) 35 1.7.5 Khoảng xác định 36 1.7.6 Giới hạn phát (LOD) giới hạn định lượng (LOQ) 36 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1 NGUYÊN LIỆU 37 2.1.1 Chất chuẩn, tạp chuẩn 37 2.1.2 Nguyên liệu 37 2.1.3 Dung mơi, hóa chất 38 2.2 TRANG THIẾT B Ị 38 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.3.1 Phương pháp tổng hợ p 39 iv 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5 Phương pháp kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm tổng hợp 41 Phương pháp phân tích cấu trúc sản phẩm tổng hợp 41 Phương pháp kiểm nghiệm sản phẩm TEZ, IAT, IBT ICT 42 Các phương pháp kiểm nghiệm viên nén TEZ 43 2.3.6 Các phương pháp xử lý số liệu .44 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46 3.1 TỔNG HỢP TERAZOSIN VÀ CÁC TẠP CHẤT A, B, C 46 3.1.1 Tổng hợp terazosin hydroclorid 46 3.1.2 Tổng hợp tạp chất A terazosin .48 3.1.3 Tổng hợp tạp chất B terazosin .54 3.1.4 Tổng hợp tạp chất C terazosin .59 3.2 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO CÁC NGUYÊN LIỆU TỔNG HỢP ĐƯỢC 65 3.2.1 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu terazosin hydroclorid 65 3.2.2 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp A 65 3.2.3 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp B 75 3.2.4 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp C 88 3.3 THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN TERAZOSIN VÀ CÁC TẠP CHUẨN A, B, C CỦA TERAZOSIN 99 3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 Xây dựng thường qui kỹ thuật thiết lập chất chuẩn, tạp chuẩn 100 Thiết lập chất chuẩn terazosin hydroclorid 100 Thiết lập tạp chuẩn A 103 Thiết lập tạp chuẩn B 107 3.3.5 Thiết lập tạp chuẩn C 111 3.3.6 Đánh giá độ ổn định sản phẩm chất chuẩn, tạp chuẩn thiết lập 114 3.3.7 Sử dụng chất chuẩn, tạp chuẩn thiết lập kiểm nghiệm terazosin 118 CHƯƠNG BÀN LUẬN 121 4.1 VỀ TỔNG HỢP CÁC NGUYÊN LIỆU THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN, TẠP CHUẨN 121 4.1.1 Bàn luận chung quy trình tổng hợp nguyên liệu thiết lập chuẩn 121 4.1.2 quy trình tổng hợp terazosin hydroclorid 122 4.1.3 quy trình tổng hợp tạp A 123 v 4.1.4 Về quy trình tổng hợp tạp B 125 4.1.5 Về quy trình tổng hợp tạp C 127 4.2 VỀ CẤU TRÚC CỦA CÁC SẢN PHẨM 128 4.2.1 Về cấu trúc sản phẩm terazosin hydroclorid 128 4.2.2 Về cấu trúc sản phẩm tạp A 130 4.2.3 Về cấu trúc sản phẩm tạp B 132 4.2.4 Về cấu trúc sản phẩm tạp C 134 4.3 VỀ VIỆC XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO CÁC NGUYÊN LIỆU THIẾT LẬP CHUẨN 136 4.3.1 Về tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm .136 4.3.2 Bàn luận chung phương pháp phân tích sản phẩm IAT, IBT, ICT 137 4.3.3 Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp A 138 4.3.4 Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp B 140 4.3.5 Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp C 141 4.4 VỀ THIẾT LẬP CÁC CHẤT CHUẨN, TẠP CHUẨN 143 4.4.1 Về quy trình thiết lập chất chuẩn, tạp chuẩn 143 4.4.2 Về độ ổn định sản phẩm 144 4.5 VỀ ỨNG DỤNG CÁC SẢN PHẨM CHẤT CHUẨN, TẠP CHUẨN THIẾT LẬP ĐƯỢC TRONG KIỂM NGHIỆM 146 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 147 KẾT LUẬN VÀ KIẾN N G H Ị 149 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ACDQ MeCN ACRS ALF BPRS BPH ButOH DCM DDQ DEA DMF DMSO DOX đvC EP EPRS ESI FIL Ethyl acetat GC HH HL HPLC HPTLC IAM IAT IBT ICRS 4-amino-2-cloro-6,7- dimethoxyquinazolin Acetonitril Asean reference Standard (Chuân Asean) Alfuzosin Chuân Dược điên Anh Benign Prostate Hyperplasia (Phì đại lành tính tiên liệt tuyên) «-Butanol Diclomethan 2,3 dicloro-5,6-dicyano-/>benzoquinon Diethylamin Dimethylformamid Dimethylsulfoxid Doxazosin Đơn vị carbon European pharmacopoeia (Dược điên châu Au) European pharmacopoeia reference Standard (Chuân Dược điên châu Âu) Electrospray ionization (lon hóa băng tia điện) Finasterid AcOEt Gas chromatography (Săc ký khí) Hơn họp Hàm lượng High performance liquid chromatography (Săc ký lỏng hiệu cao) High performance thin layer chromatography (Săc ký lóp mỏng hiệu cao) Alcol isoamylic Impurity A of terazosin (Tạp chât A terazosin dạng muôi dihydroclorid) Impurity B of terazosin (Tạp chât B terazosin) International pharmacopoeia reference Standard (Chuân Dược điển quốc tế) vii Impurity c of terazosin (Tạp chât c terazosin dạng muôi dihydroclorid) IR Infrared (Hông ngoại) Kiêm nghiệm viên KNV Khơng có Ko CĨ KP Korean pharmacopoeia (Dược điên Hàn Quôc) KTN Khoa thử nghiệm LOD Limit of detection (Giới hạn phát hiện) Limit of qualification (Giới hạn định lượng) LOQ MeOH Methanol Ngun trạng NT PRA Prazosin Phòng thí nghiệm PTN RS Reference Standards (Chât chuân đôi chiêu) RSD Relative Standard deviation (Độ lệch chn tương đơi) Trung bình TB TCVN Tiêu chuân Việt Nam TCNSX Tiêu chuân nhà sản xuât TEA Triethylamin TEZ Terazosin hydroclorid Tetrahydrofuran THF TLCC-CĐC Thiêt lập chât chuân, chât đôi chiêu THFA Tetrah ydr0-2-furan carb 0Xy1ic acid 1-[(tetrahydro-2-furanyl) carbonyl] piperazin TFCP TGA Thermogravimetry (Phân tích nhiệt trọng lượng) Thin layer chromatography (Săc ký lóp mỏng) TLC TLTK Tài liệu tham khảo TQKT Thường quy kỹ thuật TQ Trung Quôc Trung tâm Kiêm nghiệm Vĩnh Phúc TTKNVP Time retention (Thời gian lưu) ÍR USP United States pharmacopoeia (Dược điên Mỹ) USPRS United States pharmacopoeia reference Standard (Chât chuân Hội đồng Dược điển Mỹ) VKNTTPHCM Viện Kiêm nghiệm thc thành phơ Hơ Chí Minh Viện Kiêm nghiệm thuôc Trung ương VKNTTƯ ICT viii DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 1.1 Tạp chất terazosin theo số dược điển Bảng 1.2 Một số viên nén chứa terazosin giới Bảng 1.3 Thông tin chất chuẩn terazosin giới 10 Bảng Bảng Bảng Bảng Bảng Bảng Bảng Bảng 1.4 Quy định giới hạn tạp chất A terazosin số dược điển 12 1.5 Thông tin tạp chuẩn A terazosin giớ i 14 1.6 Quy định giới hạn tạp chất B terazosin số dược điển 15 1.7 Thông tin tạp chuẩn B terazosin giới 18 1.8 Quy định giới hạn tạp chất C terazosin số dược điển 19 1.9 Thông tin tạp chuẩn C terazosin giới 21 1.10 Một số phương pháp kiểm nghiệm nguyên liệu TEZ 22 1.11 Một số phương pháp kiểm nghiệm viên TEZ 23 Bảng 1.12 Một số phương pháp định lượng đồng thời TEZ thuốc ức chế a1adrenergic .24 Bảng 1.13 Một số phương pháp định lượng TEZ dịch sinh học 25 Bảng 1.14 Một số phương pháp phân tích tạpchất A terazosin .26 Bảng 1.15 Một số phương pháp phân tích tạpchất B terazosin .27 Bảng 1.16 Một số phương pháp phân tích tạpchất C terazosin .28 Bảng 1.17 Qui định tiêu cần thẩm định theo qui trình phân tích 33 Bảng 2.1 Các hóa chất, dung mơi sử dụng nghiên cứu đề tài 38 Bảng 2.2 Một số thông số thống kê sử dụng nguyên cứu đề tà i 44 Bảng 3.1 Kết kiểm tra số tiêu chất lượng TEZ thô theo U SP 46 Bảng 3.2 Hiệu suất tổng hợp IAT khảo sát nhiệt độ phản ứng giai đoạn 49 Bảng 3.3 Hiệu suất tổng hợp IAT thay đổi tỷ lệ mol chất phản ứng 50 Bảng 3.4 Hiệu suất tổng hợp IAT thay đổi thời gian phản ứng 51 Bảng 3.5 Hiệu suất tổng hợp IBT thay đổi tỷ lệ mol H2 SO4 .55 Bảng 3.6 Hiệu suất tổng hợp IBT thay đổi tỷ lệ mol NaNO2 55 Bảng 3.7 Hiệu suất tổng hợp IBT thay đổi nhiệt độ thủy phân 55 Bảng 3.8 Hiệu suất tổng hợp IBT thay đổi thời gian phản ứng 56 Bảng 3.9 Hiệu suất tổng hợp ICT thay đổi tỷ lệ mol chất phản ứng .60 Bảng 3.10 Hiệu suất tổng hợp ICT thay đổi thời gian phản ứng .61 Bảng 3.11 Kết xác định tỷ lệ mol HCl kết hợp sản phẩm IC T .64 Bảng 3.12 Các tiêu chất lượng cho nguyên liệu terazosin tổng hợp .65 ix Bảng 3.13 Kết khảo sát tính thích hợp hệ thống sắc ký định lượng IAT 68 Bảng 3.14 Kết khảo sát độ tuyến tính phương pháp định lượng IAT .70 Bảng 3.15 Kết độ lặp lại độ xác trung gian phương pháp định lượng IAT 71 Bảng 3.16 Kết thẩm định độ phương pháp định lượng IA T 71 Bảng 3.17 Kết khảo sát độ ổn định chất phân tích định lượng IAT 72 Bảng 3.18 Kết khảo sát tính thích hợp hệ thống sắc ký phân tích tạp chất IAT 73 Bảng 3.19 Số liệu phân tích dung dịch thử IAT dung dịch IAT phân hủy 74 Bảng 3.20 Các tiêu chất lượng cho nguyên liệu IA T .75 Bảng 3.21 Kết khảo sát tính thích hợp hệ thống sắc ký định lượng IBT 78 Bảng 3.22 Kết độ lặp lại độ xác trung gian phương pháp định lượng IB T 80 Bảng 3.23 Kết khảo sát độ tuyến tính phương pháp định lượng IBT .80 Bảng 3.24 Kết khảo sát độ phương pháp định lượng IB T .81 Bảng 3.25 Số liệu độ ổn định chất phân tích định lượng IB T 82 Bảng 3.26 Tóm tắt kết khảo sát độ thích hợp hệ thống sắc ký phân tích tạp chất IB T 83 Bảng 3.27 Số liệu phân tích dung dịch thử IBT dung dịch thử IBT phân hủy 84 Bảng 3.28 Kết độ lặp lại độ xác trung gian tạp IAT IBT 85 Bảng 3.29 Kết độ lặp lại độ xác trung gian tạp TEZ IBT 85 Bảng 3.30 Kết khảo sát độ tuyến tính phương pháp định lượng tạp IAT IB T 86 Bảng 3.31 Kết khảo sát độ tuyến tính phương pháp định lượng tạp TEZ IBT 86 Bảng 3.32 Kết khảo sát độ phương pháp định lượng tạp IAT TEZ nguyên liệu IBT 87 Bảng 3.33 Các tiêu chất lượng cho nguyên liệu IBT 88 Bảng 3.34 Chương trình gradient dung mơi pha động định tính, định lượng ICT 92 Bảng 3.35 Kết khảo sát tính thích hợp hệ thống sắc ký định lượng ICT 92 Bảng 3.36 Kết khảo sát độ tuyến tính phương pháp định lượng ICT .94 Bảng 3.37 Kết độ lặp lại độ xác trung gian phương pháp định lượng IC T 95 x Bảng 3.38 Kết khảo sátđộ phươngpháp phương pháp định lượng IC T 96 Bảng 3.39 Số liệu độ ổn định chất phân tích định lượng IC T 96 Bảng 3.40 Kết khảo sát độ thích hợp hệ thống sắc ký phân tích tạp chất ICT 97 Bảng 3.41 Số liệu phân tích dung dịch thử ICT dung dịch ICT phân hủy 98 Bảng 3.42 Các tiêu chất lượng cho nguyên liệu ICT 99 Bảng 3.43 Kết kiểm tra chất lượng nguyên liệu TEZ 100 Bảng 3.44 Kết đánh giá độ đồng hàm lượng chất chuẩn TEZ 101 Bảng 3.45 Kết kiểm tra chất lượng sản phẩm chất chuẩn TEZ 102 Bảng 3.46 Số liệu so sánh phương sai giá trị hàm lượng TEZ 102 Bảng 3.47 Số liệu so sánh giá trị hàm lượng chuẩn TEZ khoa thử nghiệm 102 Bảng 3.48 Tập hợp kết hàm lượng chuẩn TEZ khoa thử nghiệm 103 Bảng 3.49 Kết kiểm tra chất lượng nguyên liệu IA T 104 Bảng 3.50 Kết đánh giá độ đồng hàm lượng tạpchuẩn IAT 105 Bảng 3.51 Kết kiểm tra chất lượng sản phẩm tạp chuẩn IAT 105 Bảng 3.52 Số liệu so sánh phương sai giá trị hàm lượng IAT 106 Bảng 3.53 Số liệu so sánh giá trị hàm lượng tạp chuẩn IAT khoa thử nghiệm 106 Bảng 3.54 Tập hợp kết hàm lượng tạp chuẩn IAT khoa thử nghiệm 106 Bảng 3.55 Kết kiểm tra chất lượng nguyên liệu IBT 107 Bảng 3.56 Kết đánh giá độ đồng hàm lượng tạp chuẩn IB T 108 Bảng 3.57 Kết kiểm tra chất lượng sản phẩm tạp chuẩn IBT 109 Bảng 3.58 Số liệu so sánh phương sai giá trị hàm lượng IBT 109 Bảng 3.59 Số liệu so sánh giá trị hàm lượng tạp chuẩn IBT khoa thử nghiệm 110 Bảng 3.60 Tập hợp kếtquả hàm lượng tạpchuẩn IBT khoa thử nghiệm 110 Bảng 3.61 Kết kiểm tra nguyên liệu ICT 111 Bảng 3.62 Kết đánh giá độ đồng hàm lượng tạp chuẩn IC T 112 Bảng 3.63 Kết đánh giá chất lượng sản phẩm tạp chuẩn IC T 112 Bảng 3.64 Số liệu so sánh phương sai giá trị hàm lượng IC T 113 Bảng 3.65 Số liệu so sánh giá trị hàm lượng tạp chuẩn ICT khoa thử nghiệm 113 Bảng 3.66 Tập hợp kếtquả hàm lượng tạpchuẩn ICT khoa thử nghiệm 113 xi ... cần đến chất chuẩn tạp chuẩn số lượng chất chuẩn đặc biệt tạp chuẩn thiết lập Việt Nam hạn chế [ 112], [113] Trong số vài trăm chất chuẩn thiết lập Việt Nam có gần chục tạp chuẩn, nghiên cứu đóng... thêm chất chuẩn, tạp chuẩn cho quỹ chuẩn nước tạo thuận lợi cho việc kiểm nghiệm terazosin thúc đẩy nghiên cứu phát triển phương pháp kiểm nghiệm terazosin Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp, thiết lập. .. 100 Thiết lập tạp chuẩn A 103 Thiết lập tạp chuẩn B 107 3.3.5 Thiết lập tạp chuẩn C 111 3.3.6 Đánh giá độ ổn định sản phẩm chất chuẩn, tạp chuẩn thiết lập