nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất mới của dị vòng 4(3h) quinazolinon có tác dụng sinh học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NGỌC VINH NGHIÊN CỨU TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT MỚI CỦA DỊ VÒNG 4(3H)-QUINAZOLINON CÓ TÁC DỤNG SINH HỌC LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯC HỌC TP HỒ CHÍ MINH – 2007 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NGỌC VINH NGHIÊN CỨU TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT MỚI CỦA DỊ VÒNG 4(3H)-QUINAZOLINON CÓ TÁC DỤNG SINH HỌC Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm Bào chế Mã số: 02 01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯC HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS TRƯƠNG THẾ KỶ TP HỒ CHÍ MINH – 2007 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết trình bày luận án trung thực chưa công bố công trình khác Người viết cam đoan NCS Nguyễn Ngọc Vinh ii MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan i Mục lục ii Danh mục ký hiệu từ viết tắt iv Danh mục bảng vi Danh mục sơ đồ ix MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Hóa học hợp chất 4(3H)-quinazolinon 1.2 Tác dụng sinh học hợp chất 4(3H)-quinazolinon 21 Chương ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.1 Đối tượng nghiên cứu 34 2.2 Nguyên liệu thiết bị 34 2.3 Tổng hợp dẫn chất 4(3H)-quinazolinon 37 2.3.1 Tổng hợp dẫn chất từ hydrazid acid (4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic 37 2.3.2 Tổng hợp dẫn chất từ hydrazid acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic 38 2.3.3 Tổng hợp dẫn chất 2-methyl-4(3H)-quinazolinon vị trí 39 2.3.4 Tổng hợp dẫn chất aryliden 3-amino-2-methyl-4(3H)-quinazolinon 40 2.3.5 Tổng hợp dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on 41 2.4 Phương pháp kiểm định sản phẩm 42 2.4.1 Đo nhiệt độ nóng chảy 42 2.4.2 Kiểm tra độ tinh khiết phương pháp SKLM 42 2.4.3 Phổ hồng ngoại (IR) 43 2.4.4 Phổ 1H NMR phổ 13C NMR 43 2.4.5 Phổ khối 43 iii 2.4.6 Xác định góc quay cực riêng 44 2.5 Phương pháp thử sàng lọc tác dụng sinh học 44 2.5.1 Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm 44 2.5.2 Thử tác dụng ức chế sản xuất PGE2 kích thích lipopolysaccharid (LPS) tế bào RAW 264,7 45 2.5.3 Thử tác dụng giảm đau theo phương pháp Koster cộng 45 2.5.4 Thử tác dụng an thần gây ngủ 47 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 3.1 Tổng hợp dẫn chất 4(3H)-quinazolinon 49 3.2 Thử sàng lọc tác dụng sinh học 102 Chương BÀN LUẬN 112 4.1 Tổng hợp dẫn chất 4(3H)-quinazolinon 112 4.2 Kết thử sàng lọc tác dụng sinh học 129 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 136 Danh mục công trình liên quan đến luận án Tài liệu tham khảo Danh mục phụ lục Phụ lục iv DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ TỪ VIẾT TẮT Ac Acetyl Ac2O Anhydrid acetic Ar Aryl Bu Butyl Cfu Colony form unit (khuẩn lạc) COX-2 Cyclooxygenase-2 Dm Dung môi DMF Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid EC50 Nồng độ thuốc huyết tương thu 50% hiệu lực tối đa in vivo ED50 Liều thuốc có tác dụng dược lý 50% dân số có đáp ứng với thuốc Et Ethyl h Giờ H Hiệu suất iNOS Inducible nitric oxide synthase (men cảm ứng tổng hợp nitric oxid) KLPT Khối lượng phân tử LPS Lipopolysaccharid M+ Molecular ion (ion phân tử) Me Methyl MH+ Protonated molecules (phân tử bị proton hóa) MIC Nồng độ ức chế tối thiểu NO Nitric oxid PGE2 Prostaglandin E2 v Ph Phenyl Phoå 13C NMR Phổ cộng hûng từ hạt nhân carbon 13 (13C) DEPT Distortionless enhancement by polarisation transfer HMBC Heteronuclear multiple bond correlation HMQC Heteronuclear multiple quantum coherence HSQC Heteronuclear single quantum coherence Phổ 1H NMR Phổ cộng hưởng từ proton (1H) s Đỉnh đơn d Đỉnh đôi dd Đỉnh đôi đỉnh đôi t Đỉnh tam q Đỉnh tứ m Đỉnh bội COSY Phổ IR Correlated spectroscopy Phổ hồng ngoại w Yếu m Trung bình s Mạnh PPA Acid polyphosphoric Pr Propyl Quin Quinazolin SKLM Sắc ký lớp mỏng Thia Thiazol vi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 2.1 Nhóm aryl hợp chất 132a-g 38 2.2 Nhóm aryl hợp chất 138a-m 39 2.3 Nhóm hợp chất 139a,b 140a-d 40 2.4 Nhóm aryl hợp chất 144a-g 40 2.5 Nhóm hợp chất 151a-h 41 3.6 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 130 50 3.7 Dữ liệu phổ 1H NMR hợp chất 132a 52 3.8 Dữ liệu phổ 1H NMR hợp chất 132b 53 3.9 Dữ liệu Phổ 1H NMR hợp chất 132c 54 3.10 Dữ liệu phổ 1H NMR hợp chất 132d 55 3.11 Dữ liệu phổ 1H NMR hợp chất 132e 56 3.12 Dữ liệu phổ 1H NMR hợp chất 132f 57 3.13 Dữ liệu phổ 1H NMR hợp chất 132g 58 3.14 Cấu trúc, hiệu suất điều kiện phản ứng tổng hợp dẫn chất từ hydrazid acid (4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic Trị số Rf x 100 dẫn chất từ hydrazid acid (4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic 58 3.16 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR chất 135 62 3.17 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR chất 137 64 3.18 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138a 65 3.19 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138b 66 3.20 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138c 67 3.21 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138d 68 3.22 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138e 69 3.15 59 vii Bảng Tên bảng Trang 3.23 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138f 70 3.24 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138g 71 3.25 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138h 72 3.26 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138i 73 3.27 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138j 74 3.28 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138k 75 3.29 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138l 76 3.30 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138m 77 3.31 Cấu trúc, hiệu suất điều kiện phản ứng tổng hợp dẫn chất hydrazid acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic 78 3.32 Trị số Rf x 100 dẫn chất trung gian dẫn chất từ hydrazid acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic 80 3.33 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR chất 139a 81 3.34 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR chất 139b 82 3.35 Cấu trúc, hiệu suất điều kiện phản ứng tổng hợp dẫn chất 2-methyl-4(3H)-quinazolinon vị trí 86 3.36 Trị số Rf x 100 dẫn chất 2-methyl-4(3H)-quinazolinon vị trí 87 3.37 Cấu trúc, hiệu suất điều kiện phản ứng tổng hợp dẫn chất aryliden 3-amino-2-methyl-4(3H)-quinazolinon 92 3.38 Trị số Rf x 100 dẫn chất aryliden 3-amino-2-methyl-4(3H)-quinazolinon 93 3.39 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR chất 151f 98 3.40 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR chất 151g 99 3.41 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR chất 151h 100 3.42 Cấu trúc, hiệu suất điều kiện phản ứng tổng hợp dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on 100 3.43 Trị số Rf x 100 dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on 102 viii Bảng Tên bảng Trang 3.44 Kết thử tác dụng kháng khuẩn kháng nấm dẫn chất hydrazid acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic 104 3.45 Kết thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on 105 3.46 Kết thử tác dụng kháng khuẩn chất 151f 105 3.47 Tác dụng ức chế sản xuất PGE2 xúc tác COX-2 NO xúc tác iNOS tế bào RAW 264,7 xử lý với LPS 106 3.48 Tiềm thời số đau 30 phút chuột nhắt uống hợp chất 136, 138k, 138l 138m 108 3.49 Tiềm thời số đau 30 phút chuột nhắt uống hợp chất 139a, 139b, 140a, 140b, 140c 108 3.50 Tiềm thời số đau 30 phút chuột nhắt uống hợp chất 151a, 151b, 151c, 151d, 151e 109 3.51 Kết thử nghiệm tác dụng gây ngủ hợp chất 140d đối chiếu với methaqualon 111 ... tổng hợp với hy vọng tìm kiếm phân tử 4(3H)- quinazolinon có tác dụng sinh học Xuất phát từ điểm trình bày nêu trên, với đề tài ? ?Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất dị vòng 4(3H)- quinazolinon có tác dụng. .. Thử tác dụng an thần gây ngủ 47 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 3.1 Tổng hợp dẫn chất 4(3H)- quinazolinon 49 3.2 Thử sàng lọc tác dụng sinh học 102 Chương BÀN LUẬN 112 4.1 Tổng hợp dẫn chất 4(3H)- quinazolinon. .. trình nghiên cứu hợp chất 4(3H)- quinazolinon Đặc biệt nghiên cứu cải tiến phản ứng tạo dị vòng 4(3H)- quinazolinon, tìm hiểu chế, khả phản ứng nghiên cứu đặc tính lý hóa dẫn chất tạo Về tác dụng sinh