Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất mới của dị vòng 4(3h) quinazolinon có tác dụng sinh học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NGỌC VINH NGHIÊN CỨU TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT MỚI CỦA DỊ VÒNG 4(3H)-QUINAZOLINON CÓ TÁC DỤNG SINH HỌC LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯC HỌC TP HỒ CHÍ MINH – 2007 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NGỌC VINH NGHIÊN CỨU TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT MỚI CỦA DỊ VÒNG 4(3H)-QUINAZOLINON CÓ TÁC DỤNG SINH HỌC Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm Bào chế Mã số: 02 01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯC HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS TRƯƠNG THẾ KỶ TP HỒ CHÍ MINH – 2007 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết trình bày luận án trung thực chưa công bố công trình khác Người viết cam đoan NCS Nguyễn Ngọc Vinh ii MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan i Mục lục ii Danh mục ký hiệu từ viết tắt iv Danh mục bảng vi Danh mục sơ đồ ix MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Hóa học hợp chất 4(3H)-quinazolinon 1.2 Tác dụng sinh học hợp chất 4(3H)-quinazolinon 21 Chương ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.1 Đối tượng nghiên cứu 34 2.2 Nguyên liệu thiết bò 34 2.3 Tổng hợp dẫn chất 4(3H)-quinazolinon 37 2.3.1 Tổng hợp dẫn chất từ hydrazid acid (4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic 37 2.3.2 Tổng hợp dẫn chất từ hydrazid acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic 38 2.3.3 Tổng hợp dẫn chất 2-methyl-4(3H)-quinazolinon vò trí 39 2.3.4 Tổng hợp dẫn chất aryliden 3-amino-2-methyl-4(3H)-quinazolinon 40 2.3.5 Tổng hợp dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on 41 2.4 Phương pháp kiểm đònh sản phẩm 42 2.4.1 Đo nhiệt độ nóng chảy 42 2.4.2 Kiểm tra độ tinh khiết phương pháp SKLM 42 2.4.3 Phổ hồng ngoại (IR) 43 2.4.4 Phổ 1H NMR phổ 13C NMR 43 2.4.5 Phổ khối 43 iii 2.4.6 Xác đònh góc quay cực riêng 44 2.5 Phương pháp thử sàng lọc tác dụng sinh học 44 2.5.1 Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm 44 2.5.2 Thử tác dụng ức chế sản xuất PGE2 kích thích lipopolysaccharid (LPS) tế bào RAW 264,7 45 2.5.3 Thử tác dụng giảm đau theo phương pháp Koster cộng 45 2.5.4 Thử tác dụng an thần gây ngủ 47 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 3.1 Tổng hợp dẫn chất 4(3H)-quinazolinon 49 3.2 Thử sàng lọc tác dụng sinh học 102 Chương BÀN LUẬN 112 4.1 Tổng hợp dẫn chất 4(3H)-quinazolinon 112 4.2 Kết thử sàng lọc tác dụng sinh học 129 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 136 Danh mục công trình liên quan đến luận án Tài liệu tham khảo Danh mục phụ lục Phụ lục iv DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ TỪ VIẾT TẮT Ac Acetyl Ac2O Anhydrid acetic Ar Aryl Bu Butyl Cfu Colony form unit (khuẩn lạc) COX-2 Cyclooxygenase-2 Dm Dung môi DMF Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid EC50 Nồng độ thuốc huyết tương thu 50% hiệu lực tối đa in vivo ED50 Liều thuốc có tác dụng dược lý 50% dân số có đáp ứng với thuốc Et Ethyl h Giờ H Hiệu suất iNOS Inducible nitric oxide synthase (men cảm ứng tổng hợp nitric oxid) KLPT Khối lượng phân tử LPS Lipopolysaccharid M+ Molecular ion (ion phân tử) Me Methyl MH+ Protonated molecules (phân tử bò proton hóa) MIC Nồng độ ức chế tối thiểu NO Nitric oxid PGE2 Prostaglandin E2 v Ph Phenyl Phổ 13C NMR Phổ cộng hûng từ hạt nhân carbon 13 (13C) DEPT Distortionless enhancement by polarisation transfer HMBC Heteronuclear multiple bond correlation HMQC Heteronuclear multiple quantum coherence HSQC Heteronuclear single quantum coherence Phổ 1H NMR Phổ cộng hưởng từ proton (1H) s Đỉnh đơn d Đỉnh đôi dd Đỉnh đôi đỉnh đôi t Đỉnh tam q Đỉnh tứ m Đỉnh bội COSY Phổ IR Correlated spectroscopy Phổ hồng ngoại w Yếu m Trung bình s Mạnh PPA Acid polyphosphoric Pr Propyl Quin Quinazolin SKLM Sắc ký lớp mỏng Thia Thiazol vi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 2.1 Nhóm aryl hợp chất 132a-g 38 2.2 Nhóm aryl hợp chất 138a-m 39 2.3 Nhóm hợp chất 139a,b 140a-d 40 2.4 Nhóm aryl hợp chất 144a-g 40 2.5 Nhóm hợp chất 151a-h 41 3.6 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 130 50 3.7 Dữ liệu phổ 1H NMR hợp chất 132a 52 3.8 Dữ liệu phổ 1H NMR hợp chất 132b 53 3.9 Dữ liệu Phổ 1H NMR hợp chất 132c 54 3.10 Dữ liệu phổ 1H NMR hợp chất 132d 55 3.11 Dữ liệu phổ 1H NMR hợp chất 132e 56 3.12 Dữ liệu phổ 1H NMR hợp chất 132f 57 3.13 Dữ liệu phổ 1H NMR hợp chất 132g 58 3.14 Cấu trúc, hiệu suất điều kiện phản ứng tổng hợp dẫn chất từ hydrazid acid (4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic Trò số Rf x 100 dẫn chất từ hydrazid acid (4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic 58 3.16 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR chất 135 62 3.17 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR chất 137 64 3.18 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138a 65 3.19 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138b 66 3.20 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138c 67 3.21 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138d 68 3.22 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138e 69 3.15 59 vii Bảng Tên bảng Trang 3.23 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138f 70 3.24 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138g 71 3.25 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138h 72 3.26 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138i 73 3.27 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138j 74 3.28 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138k 75 3.29 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138l 76 3.30 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR hợp chất 138m 77 3.31 Cấu trúc, hiệu suất điều kiện phản ứng tổng hợp dẫn chất hydrazid acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic 78 3.32 Trò số Rf x 100 dẫn chất trung gian dẫn chất từ hydrazid acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic 80 3.33 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR chất 139a 81 3.34 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR chất 139b 82 3.35 Cấu trúc, hiệu suất điều kiện phản ứng tổng hợp dẫn chất 2-methyl-4(3H)-quinazolinon vò trí 86 3.36 Trò số Rf x 100 dẫn chất 2-methyl-4(3H)-quinazolinon vò trí 87 3.37 Cấu trúc, hiệu suất điều kiện phản ứng tổng hợp dẫn chất aryliden 3-amino-2-methyl-4(3H)-quinazolinon 92 3.38 Trò số Rf x 100 dẫn chất aryliden 3-amino-2-methyl-4(3H)-quinazolinon 93 3.39 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR chất 151f 98 3.40 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR chất 151g 99 3.41 Dữ liệu phổ 1H NMR phổ 13C NMR chất 151h 100 3.42 Cấu trúc, hiệu suất điều kiện phản ứng tổng hợp dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on 100 3.43 Trò số Rf x 100 dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on 102 viii Bảng Tên bảng Trang 3.44 Kết thử tác dụng kháng khuẩn kháng nấm dẫn chất hydrazid acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic 104 3.45 Kết thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on 105 3.46 Kết thử tác dụng kháng khuẩn chất 151f 105 3.47 Tác dụng ức chế sản xuất PGE2 xúc tác COX-2 NO xúc tác iNOS tế bào RAW 264,7 xử lý với LPS 106 3.48 Tiềm thời số đau 30 phút chuột nhắt uống hợp chất 136, 138k, 138l 138m 108 3.49 Tiềm thời số đau 30 phút chuột nhắt uống hợp chất 139a, 139b, 140a, 140b, 140c 108 3.50 Tiềm thời số đau 30 phút chuột nhắt uống hợp chất 151a, 151b, 151c, 151d, 151e 109 3.51 Kết thử nghiệm tác dụng gây ngủ hợp chất 140d đối chiếu với methaqualon 111 O Ph N N S H PL-123 Phổ 13C NMR 3-phenyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (148) O N N S CH3 H PL-124 Phổ 1H NMR 3-o-tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151a) O N N S CH3 H PL-125 Phổ 1H NMR mở rộng 3-o-tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151a) O N N S CH3 H PL-126 Phổ 13C NMR 3-o-tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151a) O Cl N N S CH3 H PL-127 Phổ 1H NMR 3-(3-clor-2-methylphenyl)-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151b) O N N Cl S CH3 H PL-128 Phổ 1H NMR mở rộng 3-(3-clor-2-methylphenyl)-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151b) O Cl N N S CH3 H PL-129 Phổ 13C NMR 3-(3-clor-2-methylphenyl)-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151b) O N N Cl S CH3 H PL-130 Phổ HSQC 3-(3-clor-2-methylphenyl)-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151b) O Cl N N H S CH3 PL-131 Phổ 1H NMR 6-clor-3-o-tolyl-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151c) O Cl N N H S CH3 PL-132 Phổ 1H NMR mở rộng 6-clor-3-o-tolyl-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151c) O Cl N N H S CH3 PL-133 Phổ 13C NMR 6-clor-3-o-tolyl-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151c) O Cl N N H S PL-134 Phổ HSQC 6-clor-3-o-tolyl-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151c) CH3 O N Cl S N H CH3 PL-135 Phổ 1H NMR 7-clor-3-o-tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151d) O N Cl N H S CH3 PL-136 Phổ 1H NMR mở rộng 7-clor-3-o-tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151d) O N Cl N H S CH3 PL-137 Phổ 13C NMR mở rộng 7-clor-3-o-tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151d) O N Cl N H S CH3 PL-138 Phổ HSQC 7-clor-3-o-tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151d) O HO N N S CH3 H PL-139 Phổ 1H NMR 6-hydroxy-3-o-tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151e) O HO N N S CH3 H PL-140 Phổ 1H NMR mở rộng 6-hydroxy-3-o-tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151e) O HO N N S CH3 H PL-141 Phổ 13C NMR 6-hydroxy-3-o-tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151e) O HO N N S CH3 H PL-142 Phổ HSQC 6-hydroxy-3-o-tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151e) CF3 O N N S H PL-143 Phổ 1H NMR 3-(3-(trifluoromethyl) phenyl)-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151f) CF3 O N N S H PL-144 Phổ 13C NMR 3-(3-(trifluoromethyl) phenyl)-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151f) CF3 O N N S H PL-145 Phổ 13C NMR mở rộng 3-(3-(trifluoromethyl) phenyl)-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151f) CF3 O N Cl N S H PL-146 Phổ 1H NMR 6-clor-3-(3-(trifluoromethyl) phenyl)-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151g) CF3 O N N Cl S H PL-147 Phổ 13C NMR 6-clor-3-(3-(trifluoromethyl) phenyl)-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151g) CF3 O N Cl N S H PL-148 Phổ 13C NMR mở rộng 6-clor-3-(3-(trifluoromethyl) phenyl)-thioxoquinazolin-4(3H)on (151g) CF3 O N N S H PL-149 Phổ 1H NMR 3-(4-(trifluoromethyl) phenyl)-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151h) CF3 O N N S H PL-150 Phổ 13C NMR 3-(4-(trifluoromethyl) phenyl)-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151h) O N N N N CF3 O N N S H PL-151 Phổ (151h) 13 C NMR mở rộng 3-(4-(trifluoromethyl) phenyl)-thioxoquinazolin-4(3H)-on CF3 O N N S H PL-152 Phổ HSQC 3-(4-(trifluoromethyl) phenyl)-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151h) [...]... nhân 4(3H)- quinazolinon, đồng thời thử sàng lọc tác dụng sinh học của các phân tử mới tổng hợp được với hy vọng sẽ tìm kiếm được những phân tử 4(3H)- quinazolinon mới có tác dụng sinh học Xuất phát từ các điểm trình bày nêu trên, với đề tài Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất mới của dò vòng 4(3H)- quinazolinon có tác dụng sinh học chúng tôi nhằm đạt ba mục tiêu sau: 1- Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất 4(3H)- quinazolinon. .. hóa học, trong những năm gần đây có nhiều công trình nghiên cứu về các hợp chất 4(3H)- quinazolinon Đặc biệt là những nghiên cứu cải tiến các phản ứng tạo dò vòng 4(3H)- quinazolinon, tìm hiểu cơ chế, khả năng phản ứng và nghiên cứu các đặc tính lý hóa của các dẫn chất mới tạo ra Về tác dụng sinh học, các nghiên cứu tập trung chủ yếu vào việc tổng hợp và thử sàng lọc tác dụng sinh học của các phân tử 4(3H)- quinazolinon. .. MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ Tên sơ đồ Trang 2.1 Tổng hợp các dẫn chất từ hydrazid của acid (4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic 37 2.2 Tổng hợp các dẫn chất từ hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic 38 2.3 Tổng hợp các dẫn chất 2-methyl -4(3H)- quinazolinon thế ở vò trí 3 39 2.4 Tổng hợp các dẫn chất aryliden-3-amino-2-methyl4(3H) -quinazolinon 40 2.5 Tổng hợp các dẫn chất 2-thioxoquinazolin -4(3H)- on... 1.2.4 Tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm Có nhiều công trình nghiên cứu về tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của các hợp chất 4(3H)- quinazolinon, chúng tôi chỉ đề cập đến các nghiên cứu trong thời gian gần đây Spirkova K và cộng sự đã tổng hợp các dẫn chất thế ở vò trí số 2 của dò vòng 4(3H)- quinazolinon (83) (nhóm I-III) và các nghiên cứu đặc tính sinh học cho thấy chúng có hoạt tính kháng khuẩn và có tác. .. được sử dụng như là các tác nhân liên kết trong các polymer bền với nhiệt và cũng thể hiện tiềm năng có hoạt tính sinh học [123] Đây cũng là nhóm hợp chất có khả năng phản ứng cao và là nguyên 10 liệu đầu quan trọng để tổng hợp các dẫn chất 4(3H)- quinazolinon Các dẫn chất 4H-3,1-benzoxazin-4-on có thể được tổng hợp theo một số con đường chính sau: Tổng hợp từ các acid anthranilic Dẫn chất 29 có thể... khuẩn, tác dụng kháng nấm, tác dụng ức chế sản xuất PGE 2 và NO trên tế bào RAW 264,7, tác dụng giảm đau và tác dụng gây ngủ của các dẫn chất 4(3H)- quinazolinon tổng hợp được 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 HÓA HỌC CÁC HP CHẤT 4(3H)- QUINAZOLINON 1.1.1 Lòch sử phát hiện, danh pháp các hợp chất quinazolin và 4(3H )quinazolinon Tên quinazolin (tiếng Đức là chinazolin) ngày nay được dùng để chỉ hệ dò vòng. .. kiếm các thuốc có nhân quinazolinon, nhiều dẫn chất quinazolinon đã được tổng hợp Methaqualon đã được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1951 và là thuốc mang nhân quinazolinon được biết đến nhiều nhất với tác dụng an thần gây ngủ [13],[71] Sự phát minh ra phân tử thuốc này đã mở ra các hướng nghiên cứu như chiết xuất, tổng hợp và nghiên cứu các đặc tính dược lý của các quinazolinon cũng như các hợp chất. .. 2-Alkyl-3-aryl -4(3H)- quinazolinon Mặc dù methaqualon có nhiều tác dụng phụ, vẫn có nhiều nghiên cứu tiếp theo để tìm kiếm thuốc có tác dụng an thần, gây ngủ tương tự như methaqualon nhưng 22 độc tính thấp hơn, chủ yếu là các nghiên cứu tổng hợp và thử sàng lọc tác dụng an thần gây ngủ của các hợp chất 2-alkyl-3-aryl -4(3H)- quinazolinon (74) [47] Mecloqualon (2-methyl-3-[o-clorophenyl] -4(3H)- quinazolinon) (75) về tác. .. 4(3H)- quinazolinon mới trên cơ sở biến đổi cấu trúc mà chủ yếu là gắn các nhóm thế khác nhau vào vòng benzen, biến đổi cấu trúc ở vò trí số 2 và số 3 của phần dò vòng pyrimidin Hiện nay các dẫn chất quinazolinon vẫn được nhiều nhà nghiên cứu trên thế giới quan tâm do chúng có các tác dụng sinh học phong phú như: tác dụng an thần gây ngủ, tác dụng giảm đau, tác dụng chống động kinh, tác dụng làm mềm cơ, tác. .. sóng cho các dẫn chất 4(3H)- quinazolinon (22) thế ở vò trí 2 và 3 với hiệu suất cao [73] O COOH R N  R'COOH RNH2 NH2 N 11 R' 22 1.1.3.2 Tổng hợp từ các dẫn chất 4H-3,1-benzoxazin-4-on Các dẫn chất 4H-3,1-benzoxazin-4-on là một nhóm hợp chất đã được biết đến từ hơn một thế kỷ Dẫn chất phenyl (23) được tổng hợp vào năm 1883 và mười bảy năm sau dẫn chất methyl (24) được tổng hợp [52] Các dẫn chất thuộc ... Thử tác dụng an thần gây ngủ 47 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 3.1 Tổng hợp dẫn chất 4(3H)-quinazolinon 49 3.2 Thử sàng lọc tác dụng sinh học 102 Chương BÀN LUẬN 112 4.1 Tổng hợp dẫn chất 4(3H)-quinazolinon. .. tổng hợp với hy vọng tìm kiếm phân tử 4(3H)-quinazolinon có tác dụng sinh học Xuất phát từ điểm trình bày nêu trên, với đề tài Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất dò vòng 4(3H)-quinazolinon có tác dụng. .. Trong nghiên cứu gần dẫn chất 4(3H)-quinazolinon có tác dụng giảm đau kháng viêm đáng ý công trình nghiên cứu Akgul Y cộng [12] Các tác giả tổng hợp sàng lọc tác dụng kháng viêm giảm đau dẫn chất