1. Trang chủ
  2. » Luận Văn - Báo Cáo

“Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất của sesquitecpenoit thiên nhiên parthenin và thăm dòhoạt tính sinh học của chúng

110 731 0

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Thông tin cơ bản

Định dạng
Số trang 110
Dung lượng 2,15 MB

Nội dung

1 MỞ ĐẦU Nghiên cứu, tìm kiếm các hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên như sesquitecpen lacton có hoạt tính sinh học cao để ứng dụng trong y học, nông nghiệp và các mục đích khác trong đời sống con người là một trong những nhiệm vụ quan trọng đã và đang được các nhà khoa học trong và ngoài nước hết sức quan tâm. Với sự phát hiện ra nhiều chất có hoạt tính sinh học có giá trị từ thiên nhiên, các nhà khoa học đã có những đóng góp đáng kể trong việc tạo ra các loại thuốc điều trị những bệnh nhiệt đới và bệnh hiểm nghèo như: penicillin (1941); artemisinin (những năm 1970); , để kéo dài tuổi thọ và nâng cao chất lượng cuộc sống của con người. Sesquitecpen lacton thiên nhiên không chỉ là nguồn nguyên liệu cung cấp các hoạt chất quý hiếm để tạo ra các biệt dược mà còn cung cấp các chất dẫn đường để tổng hợp ra các loại thuốc mới. Từ những tiền chất được phân lập từ sesquitecpen lacton thiên nhiên, các nhà khoa học đã chuyển hoá chúng thành những hoạt chất có khả năng trị bệnh rất cao. Sesquitecpen lacton được biết đến như một nhóm lớn các sản phẩm tự nhiên được phân lập chủ yếu từ họ Asteraceae, Artemisia… Lớp chất này có cấu trúc và hoạt tính sinh học rất đa dạng và phong phú. Một trong số sesquitecpen lacton thiên nhiên được quan tâm nghiên cứu là hợp chất parthenin. Cây Parthenium hysterophorus với hoạt chất chính là parthenin thuộc khung pseudoguainolide đã được biết đến với các hoạt tính sinh học như kháng lỵ amit, chống sốt rét, kháng ung thư. Do đó, chúng tôi chọn parthenin làm nguyên liệu đầu để nghiên cứu chuyển hóa một số dẫn xuất của nó nhằm tìm kiếm những hoạt tính sinh học của các dẫn xuất tổng hợp. Những nội dung chính nghiên cứu của luận án: 2 1. Nghiên cứu chiết tách, xác định cấu trúc của parthenin; 2. Tổng hợp các dẫn xuất của parthenin; 3. Xác định cấu trúc hoá học của các dẫn xuất chuyển hóa được; 4. Thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất chuyển hóa được. Từ những mục tiêu trên chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất của sesquitecpenoit thiên nhiên parthenin và thăm dò hoạt tính sinh học của chúng”. 3 Chương I TỔNG QUAN 1.1. Vài nét về sesquitecpen lacton: Sesquitecpen lacton được biết đến như một nhóm lớn các sản phẩm tự nhiên được phân lập chủ yếu từ họ Asteracea, Artemisia, Acanthaceae, Anacardiaceae, Apiaceae, Euphorbiaceae, Lauraceae, Magnoliaceae, Menispermaceae, Rutaceae, Winteraceae và Hepatideae Lớp chất này có cấu trúc và hoạt tính sinh học rất đa dạng [1]. Tuy nhiên, các hợp chất sesquitecpen lacton được tìm thấy nhiều nhất trong họ Asteraceae với hơn 3000 cấu trúc đã được công bố [2]. O O O O O O O O Khung Pseudoguainolid Khung Guaianolid O O O O O O O O Khung Germacronolid O O O O O OO O O Khung Hypocretenolid Khung Eudesmanolid Khung Heliangolid Hình 1.1: Các khung sesquitecpen lacton cơ bản 4 Các hợp chất sesquitecpen lacton được phân thành 4 nhóm chất chính germacranolid (có vòng 10 cạnh); guaianilid (chứa 2 vòng sáu cạnh gắn kết với nhau); eudesmanolid và pseudoguainolid (có chứa 2 vòng 5 cạnh và 7 cạnh gắn kết với nhau) [3] và hai khung heliangolid, hypocretenolid (Hình 1.1). O HO O Costunolide (1) O O HO OH O O Tagitinin A (2) O O O O Tagitinin C (3) OH O HO H H O Cynaropicrin (4) O O CH 2 OH O O Eupatoriopicrin (5) O O CH 2 OH OH O O O HO Parthenin (6) O O O HO Helenalin (7) O O O O O Artemisinin (8) O O H OH O O OH OMeO Vernodal (9) Hình 1.2: Một số hợp chất sesquitecpen lacton điển hình Một đặc tính quan trọng của sesquiterpen lacton là sự hiện diện của một vòng γ-lacton đóng vòng với C-6 hoặc C-8 và có chứa một nhóm α- metylen trong nhiều hợp chất. Phần lớn sesquiterpen lacton đã cho thấy hoạt tính gây độc tế bào (KB và P388 bệnh bạch cầu trong in vitro) và hoạt 5 tính chống lại bệnh bạch cầu P388 trong in vivo. Nghiên cứu cơ chế hoạt động cho thấy rằng sesquiterpen lacton gây độc tế bào bằng các phản ứng khác nhau với các thiol như cystein trong protein, phản ứng cộng nucleophin theo kiểu Michael nhờ hệ cacbonyl    liên hợp. Một số nghiên cứu xác định sesquiterpen lacton ức chế phát triển khối u theo cơ chế ankyl hóa chọn lọc trong sinh tổng hợp bởi các enzym chìa khóa, kiểm soát sự phân chia tế bào, ức chế và kiểm soát hoạt động của tế bào. 1.2. Hoạt tính sinh học của sesquitecpen lacton 1.2.1. Hoạt tính chống ung thư Trong những năm gần đây, các nghiên cứu trên thế giới đã thấy rằng sesquitecpen lacton có hoạt tính chống ung thư. Một số các hợp chất quan trọng của lớp này được liệt kê ở hình dưới đây: O O O O O H H O O O O OH O Parthenolide (10) Dehydrocostus lacton (11) Vernolid (12) O O HO O O Hanphyllin (13) Alantolacton (14) 6 O O O O O O O O Epoxy(4,5)-4,5-dihydrosantonin (15) (4,5)-epoxy-4,5-dihydrosantonin (16) O O O OH O O O NH 2 O Neurolenin B (17) O O OH O O O O Tagitinin C (3) O O O H OH O O OH OMeO Vernodal (18) O O O H O O O OH 11  , 13-dihydrovernodalin (19) O O HO H OAc Rupicolin A 8-axetat (20) O O HO OH Ridentin (21) Hình 1.3: Một số sesquitecpen lacton có hoạt tính chống ung thư Năm 1995, Chen. H.C và cộng sự [4] đã phân lập được costunolid (1) từ rễ của Saussurea lappa và phát hiện costunolid có hoạt tính chống ung thư [5], costunolid có khả năng ức chế phát triển tế bào bệnh bạch cầu [6], ức chế các tế bào nội mô hình thành mạch [7] và phá vỡ cấu trúc nhân trong các tế bào ung thư [8]. Parthenolid (10) là một sesquitecpen lacton được chiết tách từ Tanacetum parthenium là loài được dùng nhiều trong thảo dược truyền thống để điều trị chứng đau đầu, sốt, viêm khớp [9], [10] do có tác dụng ức chế mạnh hoạt động tế bào NF-kB [11, 13]. Hoạt tính chống ung thư đã được các nhà khoa học quan tâm, một số lượng lớn các công trình nghiên 7 cứu về cơ chế hoạt động của parthenolid trong các giai đoạn khác nhau của tế bào ung thư. Parthenolid gây chết tế bào dòng bạch cầu nguyên sinh, bao gồm cả tế bào nhiễm sắc thể hoán vị gen [12]. Parthenolid gây chết tế bào nguyên sinh nhanh chóng bởi quá trình mất nhân ADN và quá trình khử màng tế bào ở nồng độ khác nhau (5-100 M) [13]. Helenalin (7) được chiết tách từ loài Arnica có khả năng gây độc tế bào và hoạt tính chống ung thư [14] do có hoạt tính ức chế mạnh axit nucleic và sinh tổng hợp protein [15]. 1.2.2. Hoạt tính chống sốt rét Artemisinin (8) là một secquitecpen lacton, có cầu endoperoxit, được phân lập từ cây Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.). Các công trình nghiên cứu của các nhà khoa học Trung Quốc và Việt Nam đã chứng minh artemisinin có hoạt tính chống sốt rét [16] và đã chuyển hóa artemisinin thành các dẫn xuất ete theo sơ đồ sau. Sơ đồ 1.1: Sơ đồ chuyển hóa dẫn xuất ete của artemisinin 23a: 23b: 23c: 23d: 23e: (R) R 1 = -CH 2 C 2 H 5 (S) R 1 = -CH 2 C 6 H 5 (R) R 1 = -C 6 H 5 (S) R 1 = -COOC 2 H 5 (R) R 1 =-CH 3 R 2 = -CH 2 C 6 H 5 R 2 = -CH 2 C 2 H 5 R 2 = -COOC 2 H 5 R 1 = -C 6 H 5 R 2 = -C 6 H 4 -4-CF 3 22a: 22b: R= Me R= Et O O O O O O O O O OH O O O O O R 1 R 2 NaBH 4 8 22 23a-23e O O O O OR 22a-b 8 Lin và cộng sự [17] khi nghiên cứu tìm kiếm các dẫn xuất để khắc phục những nhược điểm của artemisinin như kém tan trong dầu, trong nước đã tổng hợp hàng loạt dẫn xuất mới bằng cách đưa vào đó những nhóm thế có khả năng hút hoặc đẩy điện tử rất mạnh, hoặc là gắn vào -metylen cacbon những nhóm thế có thể gây cản trở không gian lớn.Kết quả đã tổng hợp được các dẫn xuất 23a-23e có hoạt tính cao hơn so với metylete (22a), etylete (22b) và axit arterlinic (sơ đồ 1.1). Cũng tương tự như trong công trình nêu trên, với mục đích tìm kiếm các dẫn xuất có khả năng tan tốt trong nước, Lin và cộng sự đã tổng hợp hai dẫn xuất (24) và (25) có tính chất vượt trội so với artelinat, khi nghiên cứu invivo trên chuột thực nghiệm bị nhiễm P. berghei, qua con đường uống, đặc biệt là dẫn xuất (24). O O COOH Cl O O O O COOH Br O O 24 25 Hình 1.4: Dẫn xuất ete chứa vòng thơm và halogen của artemisinin Trong công trình tiếp theo, Lin và các cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất có chứa liên kết amin ở cacbon C-12. Các dẫn xuất chứa các amin thơm ở cacbon C-12 (Sơ đồ 1.2) [18] có thể tạo muối tan trong nước với các axit vô cơ nên làm tăng tính tan của các dẫn xuất trong nước. Ngoài ra, do không chứa liên kết kiểu ete ở cacbon C- 12 nên không bị enzym P-450 phân huỷ. Các dẫn xuất 28a-28f nhận được có hoạt tính chống sốt rét và độ bền cao. Trong công trình nghiên cứu [19] nhằm tạo ra dẫn xuất ít chịu tác dụng của enzym P450 để tạo thành 9 dihydroartemisinin trong quá trình chuyển hoá, O’neill và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất có chứa liên kết phenoxy ở cacbon C-12. O O O O OH 22 O O O O 26 O O O O 27 O O O O 28a-28f Br Br HN R Br 2 Br N S F N N N N Br a, b, c, d, e, f, R= R= R= R= R= R= Sơ đồ 1.2: Sơ đồ chuyển hóa dẫn xuất chứa liên kết amin ở các bon C-12 Các dẫn xuất này dễ dàng được điều chế từ DHA sau một bước phản ứng. Các dẫn xuất này có hoạt tính cao hơn hẳn so với artesunat và metylete (Sơ đồ 1.3). a) R = b) R = c) R = F CF 3 COOH O O O O OH 22 O O O O OR 29a-29c Sơ đồ 1.3: Sơ đồ chuyển hóa dẫn xuất có chứa liên kết phenoxy của dihydroartemisinin 10 Dẫn xuất 29a và 29b bền dưới tác dụng của P450. Hợp chất 29c có độ tan trong nước được cải thiện một cách đáng kể. Hiện nay, những nghiên cứu invivo của hợp chất này đang được tiến hành. Một hướng nghiên cứu tạo ra các dẫn xuất không phải là “prodrug” của DHA, nghĩa là thay đổi liên kết C-12 oxygen bằng liên kết C-12 cacbon-cacbon (giả thiết rằng kiểu chất như vậy sẽ ít bị ảnh hưởng bởi tác dụng của enzym P-450) nên sẽ có thời gian bán huỷ trong plasma dài hơn và sẽ có hoạt tính cao nên có thể sử dụng để chữa bệnh sốt rét tái phát. Dựa trên ý tưởng như vậy, từ năm 1997, Nguyễn Văn Tuyến và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp hàng loạt các dẫn xuất mới của artemisinin có chứa liên kết C-C ở vị trí các bon C-12. Có khoảng 50 dẫn xuất loại này đã được tổng hợp (Sơ đồ 1.4) và các kết quả nghiên cứu invitro cho thấy hầu hết các dẫn xuất nhận được đều có hoạt tính cao hơn so với artemisinin [20, 21, 22, 23]. Một số các dẫn xuất loại này được lựa chọn để nghiên cứu sâu hơn về hoạt tính và độc tố trường diễn trên chuột… O O O O O 8 O O O O N HO R 2 R 1 30 Sơ đồ 1.4 Tổng hợp dẫn xuất mới của artemisinin có chứa liên kết C-C ở vị trí các bon C-12 Tiếp theo là nghiên cứu gắn kết trực tiếp artemisinin với vòng thơm tại cacbon C-12 dựa trên phản ứng chuyển vị kiểu Priss. Trên cơ sở phương pháp này tác giả Nguyễn Văn Tuyến và cộng sự [24] đã tổng hợp được hàng loạt các dẫn xuất mới (31) có hoạt tính cao hơn nhiều so với artemisinin (Sơ đồ 1.5). . mục tiêu trên chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất của sesquitecpenoit thiên nhiên parthenin và thăm dò hoạt tính sinh học của chúng . 3 Chương I TỔNG QUAN 1.1. Vài nét về sesquitecpen. xác định cấu trúc của parthenin; 2. Tổng hợp các dẫn xuất của parthenin; 3. Xác định cấu trúc hoá học của các dẫn xuất chuyển hóa được; 4. Thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất chuyển hóa. tính chống ung thư [63, 64]. Năm 2004, C. Ramesh và cộng sự [65] đã nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của parthenin và thử hoạt tính kháng khuẩn của chúng. Kết quả đã tổng hợp được một số dẫn

Ngày đăng: 19/05/2015, 16:38

Nguồn tham khảo

Tài liệu tham khảo Loại Chi tiết
[1] Mehrdad Iranshahi, Seyed Ahmad Emami, Meysam Mahmoud Soltani, Detection of Sesquiterpene Lactones in Ten Artemisia Species Population of Khorasan Provinces, Iranian Journal of Basic Medical Science, 2007, 10, 3, 183-188 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Iranian Journal of Basic Medical Science", 2007,"10
[2] Modzelewska, A., Sur, S., Kumar, S.K., Khan, S.R, Sesquiterpenes:natural products that decrease cancer growth, Curr. Med. Chem.Anticancer Agents, 2005, 5, 477 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Curr. Med. Chem.AnticancerAgents", 2005,"5
[3] Picman, A. K, Biological activities of sesquiterpene lactones, Biochem.Syst. Ecol, 1986, 14, 255-258 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Biochem."Syst. Ecol",1986, "14
[4] Chen, H.C., Chou, C.K., Lee, S.D., Wang, J.C., Yeh, S.F, Active compounds from Saussurea lappa Clarks that suppress hepatitis B virus surface antigen gene expression in human hepatoma cells, Antiviral Res., 1995, 27, 99 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Antiviral Res.",1995,"27
[5] Ohhini, M., Yoshimi, N., Kawamori, T., Ino, N., Hirose, Y., Tanaka, T., Yamahara, J., Miyata, H., Mori, H, Inhibitory effects of dietary protocatechuic acid and costunolide on 7,12-dimethylbenz[a]anthracene-induced hamster cheek pouch carcinogenesis, Jpn J. Cancer Res., 1997, 88, 111 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Jpn J. Cancer Res.," 1997, "88
[6] Choi, J.H., Seo, B.R., Seo, S.H., Lee, K.T., Park, J.H., Park, H.J., Choi, J.W.,Itoh, Y., Miyamoto, K. Costunolide induces differentiation of human leukemia HL-60 cells, Arch. Pharm. Res., 2002, 25, 480 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Arch. Pharm. Res".,2002, "25
[8] Bocca, C., Gabriel, L., Bozzo, F., Miglietta, A, A novel anti-cancer sesquiterpene lactone, Chem. Biol. Interact., 2004, 147, 79 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Chem. Biol. Interact".,2004,"147
[9] Knoght D.W, Feverfew: Chemistry and biological activity, Nat. Prod.Rep., 1995, 12, 271 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nat. Prod."Rep".,1995, "12
[10] Hepinstall S, Awang DV, Dawson BA, Kindack D, Knight DW, May J, Pathenolide content and bioactivity of feverfew (Tanacetum parthenium L), J Pharm Pharmacol, 1992, 44, 391-395 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Tanacetum partheniumL),J Pharm Pharmacol",1992,"44
[11] Garcia-Pineres, A.J., Castro, V., Mora, G., Schmidt, T.J., Strunck, E., Pahl, H.L., Merfort, I, Cysteine 38 in p65/NF-kappaB plays a crucial role in DNA binding inhibition by sesquiterpene lactones, J. Biol. Chem., 2001, 276, 39713 Sách, tạp chí
Tiêu đề: J. Biol. Chem.", 2001,"276
[12] Zunino, S.J., Ducore, J.M., Storms, D.H, Parthenolide induces significant apoptosis and production of reactive oxygen species in high-risk pre-B leukemia cells, Cancer Lett., 2007, 254, 119 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Cancer Lett.," 2007,"254
[13] Bedoya, L.M., Abad, M.J., Bermejo, P, Cell context-dependent activities of parthenolide in primary and metastatic melanoma cells, Curr.Signal Transd. Ther., 2008, 3, 82 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Curr."Signal Transd. Ther.,"2008, "3
[14] Hall, I.H., Grippo, A.A., Lee, K.H., Chaney, S.G., Holbrook, D.J, Effect of helenalin and bis(helenalinyl)malonate on nucleic acid and protein synthesis in human KB carcinoma cells, Pharm. Res.,1987, 4, 509 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Pharm. Res.,"1987,"4
[15] Williams, W.L., Hall, I.H., Grippo, A.A., Oswald, C.B., Lee, K.H., Holbrook, D.J., Chaney, S.G, Inhibition of nucleic acid synthesis in P-388 lymphocytic leukemia tumor cells by helenalin and bis(helenalinyl)malonate in vivo, J. Pharm. Sci., 1988, 77, 178 Sách, tạp chí
Tiêu đề: J. Pharm. Sci.",1988,"77
[17] Lin. A.J, Miller RE, Antimalarial activity of new dihydroartemisinin derivatives, J. Med. Chem. 1995, 38, 764-770 Sách, tạp chí
Tiêu đề: J. Med. Chem". 1995,"38
[18] Lin AJ, Li LQ, Klayman DL, George CF, Flippen-Anderson JL., Antimalarial activity of new water-soluble dihydroartemisinin derivatives, J. Med. Chem. 1990, 33, 2610 Sách, tạp chí
Tiêu đề: J. Med. Chem".1990, "33
[19] O’Neill PM,MillerA,Bishop LPD, Hindley S,Maggs JL,Ward SA, Roberts SM, Scheinmann F, Stachulski AV, Posner GH, Park BK, Synthesis, antimalarial activity, biomimetic iron(II) chemistry, and in vivo metabolism of novel, potent C-10-phenoxy derivatives of dihydroartemisinin, J. Med. Chem. 2001, 44, 58-68 Sách, tạp chí
Tiêu đề: J. Med. Chem".2001,"44
[20] Phan Đình Châu, Trần khắc Vũ, Nguyễn Văn Tuyến, Hồ Đức Cường, Nguyễn Đức Vinh, Nghiên cứu chuyển hoá artemisinin thành một số dẫn chất 11-azaartemisinin, Collection of Report of Institute of Chemistry, NCST, 2003, 61-66 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Collection of Report of Institute of Chemistry,NCST
[21] Nguyen Van Tuyen et al, Synthesis of some new derivatives of artemisinine containing a carbon-carbon bond at position 12. J. of Chem.(Vietnamese), 1997, 1, 11-13 Sách, tạp chí
Tiêu đề: J. of Chem."(Vietnamese),"1997, "1
[22] Nguyễn Văn Tuyến, Trần Khắc Vũ, Trần Văn Sung, Phạm Văn Cường, Discovery of the anti-malarial activity of new derivatives of artemisinin J. of Chem (Vietnamese) 2002, 2, 124-126 Sách, tạp chí
Tiêu đề: J. of Chem"(Vietnamese) 2002,"2
w