nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất isoquinoline chalcone

Nhằm tìm ra nhóm hoạt chất mới có cấu trúc cơ bản dựa trên khung sườn isoquinoline có tiềm năng về hoạt tính sinh học, đề tài “Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất isoquinoline - chalcone” được

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Cần thơ, ngày tháng năm 2013

PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê

BỘ MÔN HÓA HỌC

- -

Hội đồng chấm luận văn đã phê duyệt luận văn với đề tài:

“NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT ISOQUINOLINE-CHALCONE”

Do sinh viên Phan Phú Bình, chuyên ngành Hóa Phân Tích – Khóa 36 thực hiện và báo cáo trước hội đồng vào ngày tháng năm 2013

Cần thơ, ngày tháng năm 2013

Chủ tịch Hội đồng

Xác nhận của Khoa Khoa học Tự nhiên

BỘ MÔN HÓA HỌC

- -

Luận văn tốt nghiệp đại học chuyên ngành Hóa Phân Tích với đề tài:

“NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT ISOQUINOLINE-CHALCONE”

Do sinh viên Phan Phú Bình thực hiện

Kính chuyển lên Hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp

Cần thơ, ngày tháng năm 2013

Cán bộ hướng dẫn

PGS TS Bùi Thị Bửu Huê

Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Khoa Khoa Học Tự Nhiên Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

Bộ môn: Hóa Học Cần Thơ, ngày tháng năm 2013

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

1 Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê

2 Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất isoquinoline - chalcone

3 Sinh viên thực hiện: Phan Phú Bình MSSV:2102229

Lớp Hóa Học – Khóa 36

4 Nội dung nhận xét:

a Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:

b Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:  Đánh giá nội dung thực hiện đề tài:

 Những vấn đề còn hạn chế:

c Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài:

d Kết luận, đề nghị và điểm:

Cần Thơ, ngày tháng năm 2013

Cán bộ hướng dẫn

Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Khoa Khoa Học Tự Nhiên Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

Bộ môn: Hóa Học Cần Thơ, ngày tháng năm 2013

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN

1 Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê

5 Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất isoquinoline - chalcone

2 Sinh viên thực hiện: Phan Phú Bình MSSV:2102229

Lớp Hóa Học – Khóa 36

3 Nội dung nhận xét:

a Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:

b Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:  Đánh giá nội dung thực hiện đề tài:

 Những vấn đề còn hạn chế:

c Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài:

d Kết luận, đề nghị và điểm:

Cần Thơ, ngày tháng năm 2013

Cán bộ phản biện

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của bản thân Các số liệu và kết quả trình bày trong luận văn tốt nghiệp là trung thực và chưa từng được ai công

bố trong bất kì công trình luận văn nào trước đây

Tác giả

Phan Phú Bình

LỜI CẢM ƠN

Qua quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp, tôi đã học hỏi được nhiều kiến thức, kinh nghiệm và kỹ năng chuyên môn rất bổ ích, thiết thực từ quý thầy cô và bạn bè Qua đây, tôi chân thành gửi lời cảm ơn sâu sắc đến:

- Cô PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê, bộ môn Hóa Học - Khoa Khoa Học

Tự Nhiên, trường Đại học Cần Thơ Cô đã hướng dẫn tận tình và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian nghiên cứu và thực hiện đề tài Cô đã dành thời gian quý báu, những kinh nghiệm quý giá cùng những tình cảm cao đẹp của mình để truyền đạt kiến thức và những phương pháp cần thiết để xử lý một vấn đề khoa học Bên cạnh đó cô luôn động viên, an ủi giúp tôi vượt qua mọi khó khăn Tôi xin tri ân tất cả những điều tốt đẹp nhất cô dành cho tôi trong suốt thời gian qua

- Quí Thầy, Cô, bộ môn Hóa Học - Khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường

Đại học Cần Thơ đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành tốt luận văn của mình

- Các anh chị và các bạn cùng thực hiện luận văn với tôi tại phòng thí

nghiệm hóa sinh 2, đặc biệt là anh Huỳnh Tiến Sĩ, chị Từ Thị Kim Cúc đã

giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình làm luận văn

- Cha mẹ, các thành viên trong gia đình - những người thân yêu nhất trong cuộc đời đã luôn sát cánh bên con trong những lúc khó khăn

Cần Thơ, ngày 01 tháng 11 năm 2013

Phan Phú Bình

TÓM TẮT

Phương pháp tổng hợp hai bước bao gồm ngưng tụ Stobbe-ghép vòng đã được áp dụng thành công để tổng hợp cấu trúc khung quinoline và quinolizinone từ tác chất ban đầu tương ứng là 3-pyridinecarbaldehyde và 2-pyridinecarbaldehyde Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, khi sử dụng tác chất ban đầu là 4-pyridinecarbaldehyde, trải qua quá trình ngưng tụ Stobbe-ghép vòng, tiếp theo là khử nhóm ethyl ester thành alcohol và oxy hoá nhóm

alcohol thành aldehyde, sản phẩm thu được là

(Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal với hiệu suất toàn bộ quy trình là 17,86 % Kết quả này cho thấy dường như sự hiện diện của dị nguyên tố nitrogen trong vòng pyridine cũng ảnh hưởng nhất định đến tính chọn lọc lập thể của phản ứng ngưng tụ Stobbe:

đồng phân (Z)-olefine được tạo thành thay vì đồng phân (E) Điều này dẫn đến

sự ghép vòng tạo khung isoquinoline không thành công và thay vào đó là quá

trình decarboxyl hóa Cấu trúc của sản phẩm

(Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal được xác nhận dựa trên các dữ liệu phổ nghiệm hiện đại bao gồm 1NMR, 13C-NMR, COSY, DEPT, HMBC và HSQC

H-Từ khóa: Phản ứng Stobbe, isoquinoline, decarboxyl hóa.

ABSTRACT

A two steps synthesis methodology (Stobbe condensation then cyclization) was successfully used to prepare quinolone and quinolizinone structures starting from 3-pyridinecarbaldehyde and 2-pyridinecarbaldehyde, respectively However, in this study, when 4-pyridinecarbaldehyde was used, through Stobbe condensation-cyclization sequence, then reduction of ethyl

ester to alcohol and oxidation of alcohol to aldehyde,

(Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal was obtained with a yield of 17.86% after all This result shows that the presence of nitrogen atom in pyridine ring may influence to the

stereoselectivity of the stobbe condensation: (Z)-olefine isomer was obtained instead of (E) isomer This lead to the unsuccessful cyclization to fome the

isoquinoline but the decarboxylation was observed Structure of compound

(Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal was identified based on analysis of

modern spectroscopy data including 1H-NMR, 13C-NMR, COSY, DEPT, HMBC and HSQC

Keywords: Stobbe condesation, isoquinoline, decarboxylation

MỤC LỤC

Trang

LỜI CẢM ƠN i

TÓM TẮT ii

ABSTRACT iii

MỤC LỤC iv

DANH MỤC CÁC BẢNG vi

DANH MỤC CÁC HÌNH vii

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT viii

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC x

1 Chương 1: GIỚI THIỆU 1

2 Chương 2: TÔNG QUAN TÀI LIỆU 3

2.1 Dẫn xuất isoquinoline 3

2.1.1 Giới thiệu chung 3

2.1.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp isoquinoline 4

2.1.3 Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất isoquinoline 6

2.2 Dẫn xuất chalcone 10

2.2.1 Giới thiệu chung 10

2.2.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất chalcone 10

2.2.3 Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất chalcone 11

2.3 Phản ứng ngưng tụ Stobbe 13

2.4 Phản ứng khử ester bằng tác nhân hydride 16

2.4.1 Khử bằng tác nhân lithium aluminium hydride (LiAlH4) 16

2.4.2 Khử bằng tác nhân sodium borohydride 16

2.5 Phản ứng oxy hóa alcohol 17

2.5.1 Giới thiệu phản ứng oxy hóa bằng tác nhân PCC 17

2.5.2 Giới thiệu phản ứng oxy hóa bằng tác nhân manganese (IV) oxide 19

2.6 Phản ứng ngưng tụ aldol 20

2.6.1 Giới thiệu 20

2.6.2 Cơ chế phản ứng aldol 21

3 CHƯƠNG 3: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

3.1 Phương pháp nghiên cứu 22

3.2 Phương tiện nghiên cứu 22

3.2.1 Dụng cụ và thiết bị 22

3.2.2 Hóa chất 23

3.2.3 Tinh chế một số hóa chất 23

3.3 Tổng hợp 24

3.3.1 Tổng hợp diethyl succinate 24

3.3.2 Tổng hợp (Z)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-4-yl)but-3-enoic (2’) 24

3.3.3 Tổng hợp (Z)-ethyl 2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2-enoate (3’) 24

3.3.4 Tổng hợp (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2-enol (4’) 25

3.3.5 Tổng hợp (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal (5’) 25

5.2 Kiến nghị 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO 42 PHỤ LỤC 46

DANH MỤC CÁC BẢNG

-  -

Trang Bảng 2.1: Hiệu suất tông hợp dẫn xuất isoquinoline theo Zhen Yang 6

Bảng 2.2: Các dẫn xuất isoquinoline và hoạt tính sinh hoc 7

Bảng 2.3: Các dẫn xuất chalcone và hoạt tính sinh học 12

Bảng 2.4: Các hợp chất bị khử bởi lithium aluminium hydride 16

Bảng 4.1: Dữ liệu phổ 1 H-NMR của chất (3’) (R=0,56; PE:EtOAc=1:4) 31

Bảng 4.2: Dữ liệu phổ 1H-NMR của chất (4’) (R= 0,3; PE : EtOAc = 1 : 4) 33 Bảng 4.3: Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của chất (4’) (R= 0,3; PE : EtOAc = 1 : 4) 33

Bảng 4.4: Dữ liệu phổ 1 H-NMR của sản phẩm (5’) (R= 0,5; PE:EtOAc=1:4) 36

Bảng 4.5: Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của sản phẩm (5’) (R = 0,5 PE:EtOAc = 1:4) 36

Bảng 4.6: Dữ liệu phổ COSY, HMBC, HSQC của sản phẩm (5’) (R= 0,5 PE:EtOAc = 1:4) 37

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

Hình 1.1: Tổng hợp dẫn xuất isoquinoline 2

Hình 2.1: Quinoline và isoquinoline 3

Hình 2.2: Phản ứng tổng hợp 1-butyl-2-methoxy-phenanthridine-3-carbonitrile 4

Hình 2.3: Phản ứng tổng hợp isoquinoline-4 fluoroalkylate 5

Hình 2.4: Tổng hợp dẫn xuất isoquinoline theo Zhen Yang 5

Hình 2.5: Tổng hợp các dẫn xuất chalcone từ các aryl methyl ketone dùng xúc tác BF3.Et2O 10

Hình 2.6: Tổng hợp 3,4-dimethoxy-2'-hydroxy-5'-methyl chalcone 11

Hình 2.7: Tổng hợp (2Z)-1-(1-benzofuran-2-yl)-3-phenylpropenone 11

Hình 2.8: Phản ứng ngưng tụ Stobbe 14

Hình 2.9: Cơ chế phản ứng ngưng tụ Stobbe 14

Hình 2.10: Hiệu ứng “overlap control” tạo đồng phân E 15

Hình 2.11: Cơ chế phản ứng khử ester bằng tác nhân NaBH4 17

Hình 2.12: Oxy hóa (3,3-dimethyl-2-methylene-cyclohexyl)-methanol bằng PCC 18

Hình 2.13: Oxy hóa 3-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propan-1-ol bằng PCC 18

Hình 2.13: Cơ chế phản ứng oxy hóa alcohol bậc 1° bằng PCC 19

Hình 2.14: Cơ chế phản ứng oxy hóa rượu bằng MnO2 theo Pratt và Van de Castle 20

Hình 2.15: Cơ chế phản ứng oxy hóa rượu bằng MnO2 theo Goldman 20

Hình 2.16: Cơ chế phản ứng oxy hóa rượu bằng MnO2 theo Kwart và George 20

Hình 2.17: Cơ chế phản ứng cộng aldol trong môi trường kiềm 21

Hình 2.18: Cơ chế sự ngưng tụ aldol trong môi trường base và acid 21

Hình 4.1: Quy trình tổng hợp dẫn xuất 8-acetoxyquinoline-6-carboxylate (3b) và 4-oxo-4H-quinolizine-2-carboxylate (3c) 27

Hình 4.2: Quy trình tổng hợp cấu trúc khung isoquinoline 28

Hình 4.3: Sắc ký lớp mỏng thu được sau phản ứng ngưng tụ Stobbe (PE : EtOAc = 1 : 4) 28

Hình 4.4: Sản phẩm thu được sau phản ứng ngưng tụ Stobb 29

Hình 4.5: Sắc ký bản mỏng thu hỗn hợp được sau phản ứng ghép vòng có R=0,56 (3’) (PE : EtOAc = 1 : 4) 29

Hình 4.6: Sản phẩm (3’) 30

Hình 4.7: Sắc ký lớp mỏng tổng hợp (4’) (PE : EtOAc = 1 : 4) 31

Hình 4.8: Sản phẩm (4’) 32

Hình 4.10: Sản phẩm (5’) 34

Hình 4.4: Cơ chế phản ứng decarboxyl hóa 39

Hình 4.11: Quy trình tổng hợp (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal 40

COSY Correlation Spectroscopy

13 C-NMR Carbon (13) Nuclear Magnetic Resonance

1 H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance

HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence

HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation

2-METHYL-3-(PIRYDIN-4-YL)-PROP-2-H-NMR của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2-enol (4’)

49 Phụ lục 2.2: Phổ 1

H-NMR (dãn rộng) của

(Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2-enol (4’) 50

Phụ lục 2.3: Phổ 13C-NMR của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2-enol (4’)

50 Phụ lục 2.4: Phổ 13C-NMR (dãn rộng) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-

2-enol (4’) 52

Phụ lục 2.5: Phổ DEPT của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2-enol (4’) 53

Phụ lục 2.6: Phổ DEPT (dãn rộng) của

(Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2-enol (4’) 54

PHỤ LỤC 3: CÁC PHỔ CỦA 2-METHYL-3-(PIRYDIN-4-YL)-PROPENAL 55 Phụ lục 3.1: Phổ 1H-NMR của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal (5’) 55

Phụ lục 3.15: Phổ MS (negative) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal

(5’) 69

1 Chương 1 GIỚI THIỆU

Nhu cầu của con người về các loại thuốc kháng khuẩn, kháng viêm, kháng oxy hóa, kháng ung thư,… trên thế giới ngày càng tăng Vì vậy, các nhà khoa học trên thế giới không ngừng tìm kiếm các hoạt chất mới bằng con đường tổng hợp hoặc bán tổng hợp

Trong tự nhiên có nhiều hợp chất alkaloid với khung sườn isoquinoline như: cribrostatin, morphine, berberine, hydrastine, magnoflorine, có nhiều tiềm năng về hoạt tính sinh học và được sử dụng cho việc thiết kế tổng hợp nhiều hợp chất với các tính chất dược lý khác nhau Các hoạt tính sinh học đã được nghiên cứu và khẳng định bao gồm kháng khuẩn, kháng nấm, kháng oxy hóa và đặc biệt là kháng ung thư Vì vậy, các dẫn xuất từ isoquinoline đang ngày càng trở nên quan trọng trong lĩnh vực y học

Nhằm tìm ra nhóm hoạt chất mới có cấu trúc cơ bản dựa trên khung sườn

isoquinoline có tiềm năng về hoạt tính sinh học, đề tài “Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất isoquinoline - chalcone” được tiến hành

 Mục đích nghiên cứu của đề tài

Ứng dụng phản ứng ngưng tụ Stobbe tiếp theo là phản ứng ghép vòng cho trường hợp aldehyde dị vòng thơm chứa nitrogen để tổng hợp các cấu trúc chứa khung sườn isoquinoline nhằm tìm ra hướng mới tổng hợp các hợp chất

có tiềm năng về hoạt tính sinh học

 Nội dung nghiên cứu của đề tài

Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu tổng hợp ba dẫn xuất isoquinoline bao

gồm: 6-hydroxymethyl-isoquinolin-8-ol (4a), 6-formyl-isoquinolin-8-yl acetate (5a), acetic acid 6-(3-oxo-3-thiophen-2-yl-propenyl)-isoquinolin-8-yl ester (7a), acetic acid 6-(3-furan-2-yl-3-oxo-propenyl)-isoquinolin-8-yl ester (7b), acetic acid 6-[3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-isoquinolin-8-yl ester (7c) từ nguyên liệu đầu là 4-pyridinecarbaldehyde (1a)

Các chất sau khi được tổng hợp sẽ được kiểm tra hoạt tính sinh học như độc tính với tế bào, kháng khuẩn, kháng sốt rét, kháng oxy hóa, kháng ung thư,

Quy trình tổng hợp được tiến hành theo sơ đồ sau:

O

CH 3

N 4a OAc

NaOAc/Ac 2 O

N 3a

N

COOEt COOH

E

NaBH 4

OH MnO 2

N 5a

S O

CH 3

2-Acetylthiophene

N H

O

CH 3

2-Acetylpyrrole

O O

− Phù hợp với điều kiện nghiên cứu ở Việt Nam

Quy trình thực hiện: trước tiên là diester hóa succinic acid bằng ethanol, xúc tác H2SO4 thu được diethyl succinate Cho chất (1a) phản ứng với

diethyl succinate trong t-BuOK/t-BuOH thu được chất trung gian (2a) (phản

ứng ngưng tụ Stobbe) Chất (2a) tiến hành đóng vòng tạo dẫn xuất isoquinoline (3a) với tác nhân phản ứng là NaOAc/Ac2O Từ chất (3a) tiến

hành khử và oxy hóa với tác nhân lần lượt là NaBH4 và MnO2 sẽ thu được hợp

chất (4a) và (5a) tương ứng

 Ý nghĩa khoa học của đề tài

Từ hợp chất 6-formyl-isoquinolin-8-yl acetate (5a) tạo tiền đề để tiếp tục

tổng hợp các dẫn xuất của isoquinoline có tiềm năng về hoạt tính sinh học

2 Chương 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Dẫn xuất isoquinoline

2.1.1 Giới thiệu chung

Quinoline, C9H7N, hợp chất dị vòng thơm chứa nitơ, được cô lập từ nhựa than đá và sản phẩm dầu mỏ Quinoline là một chất lỏng nhớt, không màu hoặc có màu vàng nhạt, thẫm màu dần khi tiếp xúc với không khí và ánh sáng,

có mùi đặc trưng; nhiệt độ sôi ts = 237°C Hợp chất này tan tốt trong ethanol, benzene, ether và các dung môi hữu cơ khác Quinoline được dùng làm nguyên liệu cho tổng hợp phẩm nhuộm xianin, dược phẩm như: atophan, enteroxepton 8-Hydroxyquinoline là một loại thuốc thử trong hoá phân tích Nhân quinoline là thành phần cấu tạo của nhiều alkaloid như quinine [1]

Isoquinoline, C9H7N, hợp chất hữu cơ thơm, dị vòng, là đồng phân cấu trúc của quinoline Isoquinoline là chất lỏng không màu, hút ẩm, ở nhiệt độ phòng có mùi khó chịu, ở dạng không tinh khiết, isoquinoline có thể xuất hiện màu nâu điển hình như các hợp chất dị vòng có nitơ khác Isoquinoline kết tinh hình tiểu cầu, độ hòa tan thấp trong nước nhưng tan tốt trong ethanol, acetone, diethyl ether, carbon disulfide và các dung môi hữu cơ phổ biến khác [2].

Về mặt cấu trúc, sự ngưng tụ một vòng pyridine ở các vị trí 2, 3 hay 3, 4 với vòng benzene dẫn tới sự tạo thành các hợp chất kiểu benzopyridine và được gọi tên thông thường là quinoline (benzo[b]pyridine) và isoquinoline (benzo[c]pyridine) tương ứng [3]

2.1.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp isoquinoline

Nhiều công trình nghiên cứu về tổng hợp các dẫn xuất có cấu trúc vòng isoquinoline đã được công bố trong thời gian gần đây

Năm 2003, James W Herndon đã tổng hợp dẫn xuất phenanthridine-3-carbonitrile thông qua việc ghép 2-alkynyl benzaldehyde và beta-cyano carbene bằng phản ứng Diels-Alder [4] Hiệu suất của phản ứng là 48% (Hình 2.2)

1-butyl-2-methoxy-C C Bu

CHO

O NC

CN Me

Cr(CO) 5 +

1-Butyl-2-methoxy-phenanthridine-3-carbonitrile 1-Butyl-2-methoxy-phenanthridine

Hình 2.2: Phản ứng tổng hợp 1-butyl-2-methoxy-phenanthridine-3-carbonitrile

Năm 2004, Zhen Yang và các cộng sự đã tổng hợp thành công hai loại dẫn xuất của isoquinoline bằng phản ứng Ugi bốn thành phần sau đó là phản ứng Heck với xúc tác là Pd(OAc)2 Sơ đồ tổng hợp được trình bày trong Hình 2.4 Hiệu suất của quá trình tổng hợp này là tương đối cao [5](Bảng 2.1)

Năm 2005, Jungha Chae đã tiến hành tổng hợp dẫn xuất của isoquinoline bằng phản ứng giữa alkynyl fluoride với dẫn xuất 2-iodobenzylidenamine có mặt xúc tác là Pd(PPh3)4 Sau phản ứng này người ta chỉ thu được một đồng phân duy nhất là isoquinolin-4 fluoroalkylate Tính chọn lọc vị trí cao là một thế mạnh của phản ứng này (Hình 2.3) [6]

F 3 C

N t-BuI

Pd(0), Na 2 CO 3 DMF, 100 o C 8-15 h

N

CF 3 O

HN O Cy I

R 3 P/Pd(OAc) 2 (cat) DMA, 100 o C, 16h

N

R O

HN O Cy

Bảng 2.1: Hiệu suất tông hợp dẫn xuất isoquinoline theo Zhen Yang

2.1.3 Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất isoquinoline

Tương tự như các dẫn xuất quinoline, dẫn xuất isoquinoline cũng có những hoạt tính sinh học cao, có khả năng kháng sốt rét, kháng HIV, làm chậm khả năng tăng trưởng của côn trùng, kháng ung thư, kháng virus, vi khuẩn và điều trị được bệnh Pakinson, Chính vì thế, dẫn xuất isoquinoline cũng được các nhà khoa học trên thế giới đầu tư nghiên cứu với nhiều phương pháp cổ điển và hiện đại Một số nghiên cứu trên thế giới đã được công bố về tổng hợp các dẫn xuất chứa nhân isoquinoline có hoạt tính sinh học được trình bày trong Bảng 2.2

R1 Hiệu suất giai đoạn 1 (%) Hiệu suất giai đoạn 2 (%)

Bảng 2.2: Các dẫn xuất isoquinoline và hoạt tính sinh hoc

N NH

O

1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxyisoquinoline [8]

Thuốc giãn mạch

N

O O

O O

9,10-Dimethoxy-5,6-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquino[3,2-a]isoquinolin-7-ylium

(Berberine) [9]

Chống nhiễm trùng

O O

O O O

O O

O EtO

7-Ethoxy-2,6-dimethyl-3-methylene-2,3-dihydro-isoquinoline-5,8-dione [11]

Kháng ung thư

N O

O

N H

O O

7-Ethoxy-2,6-dimethyl-3-methylene-2,3-dihydro-isoquinoline-5,8-dione [11]

Kháng ung thư

N N O

O O

O O

N O

HO HO O

H

1,11-Dihydroxy-2,10-dimethoxy-6,6-dimethyl-Kháng HIV

2.2 Dẫn xuất chalcone

2.2.1 Giới thiệu chung

Hiện nay, các hợp chất chứa khung sườn chalcone đã được nghiên cứu chuyên sâu trên khắp thế giới, tập trung vào việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học

Tên gọi “Chalcone” được gọi bởi Kostanecki và Tambor [15] Chalcone được tạo bởi sự liên kết của hai vòng thơm thông qua ba carbon bất bão hòa

O

chalcone

2.2.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất chalcone

Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu về tổng hợp dẫn xuất chalcone đã được công bố

Năm 2007, Narender và K Papi Reddy tổng hợp các chalcone từ các aryl methyl ketone sử dụng xúc tác boron triflouride-etherate (BF3.Et2O) [16] (Hình 2.5)

O R

R

Hình 2.5: Tổng hợp các dẫn xuất chalcone từ các aryl methyl ketone dùng xúc

tác BF3.Et2O Năm 2009, Archi Naqvi và các cộng sự đã tổng hợp 3,4-dimethoxy-2'-hydroxy-5'-methyl chalcone từ 2-hydroxy-5-methyl acetophenone và 3,4-dimethoxy benzaldehyde với xúc tác NaOH Hiệu suất phản ứng 85,36% [17] (Hình 2.6)

OH

O

O O OHC

O

O O

Hình 2.6: Tổng hợp 3,4-dimethoxy-2'-hydroxy-5'-methyl chalcone

Năm 2010, RK Sahu đã tổng hợp

(2Z)-1-(1-benzofuran-2-yl)-3-phenylpropenone từ salicylaldehyde Hiệu suất phản ứng 67% (Hình 2.7) [18]

OH H O +

O Cl

O O

O O

K 2 CO 3 , acetone khan

Ethanol (95%) KOH (10%)

O

24 25

Hình 2.7: Tổng hợp (2Z)-1-(1-benzofuran-2-yl)-3-phenylpropenone

2.2.3 Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất chalcone

Nhiều công trình nghiên cứu về dẫn xuất chalcone chứng minh chúng có những hoạt tính sinh học đáng quí như khả năng kháng khuẩn, kháng sốt rét, kháng viêm, kháng ung thư,… Các nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất chalcone trên thế giới đã được công bố có hoạt tính sinh học được trình bày trong Bảng 2.3

Bảng 2.3: Các dẫn xuất chalcone và hoạt tính sinh học

O OH

1-(2-Hydroxyphenyl)-3-phenyl-propenone[22]

Kháng ung thư

O O

R 2

H +

R 1 COOEt

R 2

COO

R 1 COOEt

R 2

COOH

Hình 2.8: Phản ứng ngưng tụ Stobbe

Cơ chế phản ứng ngưng tụ Stobbe được trình bày như trong Hình 2.9

COOEt OEt O

COOEt OEt

O

t-BuO

(Z)

H +

Hình 2.9: Cơ chế phản ứng ngưng tụ Stobbe

Bước đầu tiên là deproton hóa C-α của diethyl succinate để tạo thành một enolate ester Tiếp theo, enolate này sẽ ngưng tụ với hợp chất carbonyl để hình thành một β-alkoxy ester trung gian Sự thế acyl nội phân tử sinh ra một

-lactone trung gian Chất trung gian này sẽ xảy ra sự mở vòng và liên kết đôi được tạo thành khi deproton hóa -lactone bởi ion alkoxide

Những ưu điểm của phản ứng ngưng tụ Stobbe:

Ưu điểm của phản ứng ngưng tụ Stobbe là có tính chọn lọc lập thể cao [26-27].Trong quá trình phản ứng do tạo hợp chất trung gian vòng lactone

nên khi mở vòng cho ra hỗn hợp đồng phân E và Z đối với các aldehyde hoặc ketone bất đối Đặc điểm nhận dạng cấu hình E hay Z của các hợp chất này

dựa trên phổ 1

H-NMR như sau: cấu hình E thì proton olefin xuất hiện khoảng 7.5 ppm ở vùng downfield so với cấu hình Z từ 0.5-1 ppm Sự thay đổi này do

sự giảm chắn gây ra bởi nhóm carbonyl

J Liu bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đã chứng minh rằng phản ứng ngưng tụ Stobbe giữa diphenylmethylenesuccinate với các aldehyde vòng

thơm hoàn toàn tạo ra đồng phân E và vị trí của các nhóm thế trên vòng thơm

của các benzaldehyde không ảnh hưởng đến sự chọn lọc lập thể của phản ứng

Theo Zimmerman, sản phẩm của phản ứng chỉ thu được các đồng phân E

là do ảnh hưởng của hiệu ứng “overlap control”, tương tự phản ứng khử E2

Cơ chế của hiệu ứng là sự bền vững điện tích âm trên carbon tứ cấp do sự tách

proton bởi t-BuO-, điều này dẫn đến một trạng thái chuyển tiếp song song ngược chiều, thuận lợi cho sự xen phủ tối đa của các orbital để tạo hệ π liên hợp bền vững [28] Cơ chế của hiệu ứng “overlap control” được mô tả theo sơ

đồ sau:

O O

O O Ph

O O

O O Ph

O O Ph H EtO 2 C

EtO 2 C CO 2 H

Ph

Hình 2.10: Hiệu ứng “overlap control” tạo đồng phân E

2.4 Phản ứng khử ester bằng tác nhân hydride

2.4.1 Khử bằng tác nhân lithium aluminium hydride (LiAlH 4 )

Lithium aluminium hydride, thường được viết tắt là LAH, là một hợp chất vô cơ với công thức hóa học LiAlH4 Hợp chất này được tìm ra bởi Finholt, Bond và Schlesinger vào năm 1947 Hợp chất này được sử dụng làm tác nhân khử trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là khử ester, carboxylic acid và amide [29]

Lithium aluminium hydride là một tác nhân khử rất mạnh, có thể cháy khi phản ứng xảy ra Phản ứng khử nhóm carbonyl bằng lithium aluminium hydride thường được thực hiện ở nhiệt độ thường, trong các dung môi phân cực không chứa proton như tetrahydrofuran (THF), diethyl ether (Et2O),

Bảng 2.4: Các hợp chất bị khử bởi lithium aluminium hydride [30,31]

Carboxylic acid Alcohol 1° Dễ dàng

Muối carboxylate Alcohol 1° Dễ dàng

2.4.2 Khử bằng tác nhân sodium borohydride

Sodium borohydride là một hợp chất vô cơ có công thức hóa học NaBH4

Ở nhiệt độ phòng, NaBH4 là chất rắn màu trắng Hợp chất này được xem như một tác nhân khử chuyên dụng trong tổng hợp hữu cơ cũng như trong sản xuất dược phẩm [32]

Từ lâu, sodium borohydride được biết đến như một tác nhân hiệu quả để khử aldehyde và ketone, nhưng không khử được carboxylic ester Tuy nhiên,

có nhiều công trình nghiên cứu gần đây cho thấy, các ester dị vòng, ester có vòng thơm,… vẫn có thể bị khử bằng một lượng dư NaBH4 trong môi trường methanol [33]

Cơ chế của phản ứng khử ester bằng sodium borohydride được trình bày theo sơ đồ sau:

O H

H

B H H H

R 1

O H H

H O H

R 1

OH H H

Hình 2.11: Cơ chế phản ứng khử ester bằng tác nhân NaBH4

Khi thực hiện phản ứng khử ester bằng NaBH4 có nhiều ưu điểm hơn so với khử ester bằng LiAlH4 Những ưu điểm đó bao gồm:

 NaBH4 có giá thành thấp hơn so với LiAlH4

 Tiến trình phản ứng khử với tác nhân là NaBH4 xảy ra rất êm dịu

vì vậy rất an toàn trong quá trình sử dụng

 Dễ dàng loại bỏ lượng dư sau phản ứng

 Dung môi thường được sử dụng trong phản ứng khử với tác nhân NaBH4 là nước, methanol hoặc ethanol,… trong khi đó, phản ứng khử với tác nhân LiAlH4 phải được thực hiện trong các loại dung môi khan, tính độc hại cao hơn

2.5 Phản ứng oxy hóa alcohol

2.5.1 Giới thiệu phản ứng oxy hóa bằng tác nhân PCC

Năm 1899, PCC được điều chế lần đầu tiên bằng cách cho CrO3 phản

PCC mới bắt đầu được sử dụng như một tác nhân oxy hóa alcohol bởi Corey-Suggs Hỗn hợp PCC trong dichloromethane có thể oxy hóa hầu hết các rượu thành aldehyde và ketone tương ứng với hiệu suất tương đối cao ở điều kiện nhiệt độ phòng Sau đây là một số ví dụ về phản ứng oxy hóa alcohol bằng tác nhân PCC

OH

O OH

O O

PCC, NaOAc

3-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-propan-1-ol 80%

Hình 2.13: Oxy hóa 3-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propan-1-ol bằng PCC [36]

Cơ chế của phản ứng oxy hóa alcohol bậc 1° được mô tả qua sơ đồ sau:[37]

R OH

Cr O O

Cr

O O Cl

N H Cr

O O Cl OH

N H

Cr

O OH O

H H

Cl

R CHO +

Cr O

N

+

Hình 2.13: Cơ chế phản ứng oxy hóa alcohol bậc 1° bằng PCC

Bước 1: Oxygen của alcohol tấn công vào tâm thân điện tử chromium Bước 2: Proton của nhóm –OH được chuyển sang cho oxygen trên chromium

Bước 3: Tách ion chloride và hình thành liên kết đôi chromium với oxygen

Bước 4: Proton của carbon liên kết với nhóm –OH được lấy đi và liên kết của chromium với oxygen của nhóm –OH bị đứt ra để hình thành aldehyde

2.5.2 Giới thiệu phản ứng oxy hóa bằng tác nhân manganese (IV) oxide

Manganese (IV) oxide được biết đến như một tác nhân oxy hóa hiệu quả cho việc chuyển hóa rượu allylic và benzylic thành aldehyde và ketone tương ứng [38] Phản ứng oxy hóa các rượu allylic và và bezylic xảy ra rất êm dịu trong điều kiện nhiệt độ phòng Mặt khác, việc loại bỏ lượng MnO2 còn dư sau phản ứng đơn giản chỉ là loại bỏ chất rắn lơ lửng và dung môi phản ứng

Một đặc điểm quan trọng nhất của MnO2 là tính chọn lọc rất cao cho quá trình oxy hóa của các allylic và benzylic so với rượu bão hòa Mặc dù MnO2

có thể oxy hóa rượu bão hòa,[39] phản ứng này cần thực hiện trong thời gian dài và cần gia nhiệt, trong khi quá trình oxy hóa của rượu allylic và benzylic thường được tiến hành trong một thời gian ngắn ở nhiệt độ phòng

Pratt và Van de Castle đề nghị một cơ chế gốc tự do được trình bày như

O IV

OH

OH III

Mn OH

OH II

Hình 2.15: Cơ chế phản ứng oxy hóa rượu bằng MnO2 theo Goldman [42]

Ngoài ra, Kwart và George còn đề nghị cơ chế phản ứng như sau:

OH IV

Mn OH

OH II

hoặc β-hydroxyketone Các β-hydroxyaldehyde hoặc β-hydroxyketone trong phản ứng aldol dễ dàng bị mất nước để tạo thành các enol liên hợp (tiếp cách) Quá trình mất nước có thể xảy ra trong môi trường acid hoặc base và thường cần có sự gia nhiệt

2.6.2 Cơ chế phản ứng aldol

Phản ứng cộng aldol trong môi trường kiềm xảy ra theo cơ chế sau:

H C

O

C O

C

C R

O

C O

H 2 O

CH

C R

O

C OH

+ H 2 O

Hình 2.17: Cơ chế phản ứng cộng aldol trong môi trường kiềm

Cơ chế của giai đoạn tách nước để tạo thành sản phẩm ngưng tụ aldol được trình bày trong sơ đồ sau:

O

C

C R

O

C

C R