Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD

Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD

BỘ Y TẾTRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

HOÀNG THI LAN ANH

NGHIÊN CỨU KỸ THUẬT BÀO CHÊ PELLET KALI CLORID TDKD

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC sĩ ĐẠI HỌC KHOÁ 2000-2005)

Người hướng dẫn : PGS.TS Phạm Ngọc Bùng

THS Võ Quốc Ánh Nơi thực hiện : Bộ môn Bào Chế

Bộ môn Vật lý — Toán — Hoá Lý Trường Đại Học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện : 212005 - 512005

HÀ NỘI, THÁNG 5 NÃM 2005

LỜ I C Ả M ()N

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xỉn bày tỏ lời cảm ơn

PGS.TS PHẠM NGỌC BÙNG THS V ỏ QUỐC ÁNH

đã tận tình hướng dẫn em hoàn thành kHoá luận tốt nghiệp này

Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo đã tận tình dạy bảo, các phòng ban đã giúp đỡ em trong những năm học qua.

Cuối cùng em xin phép được gửi lòng biết ơỉĩ tới gia đình, lòng cảm ơn tới hạn hè, những người đã giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập.

Hà Nội, ngày 30 tháng 5 nấm 2005

Sinh viên

H o à n g T h ị L a n A n h

M ỤC LỤC

ĐẶT VẤN Đ Ể 1

PHẦN 1: TỔNG QUAN - 2

1.1 Một số dạng thuốc TDKD dùng theo đường uống 2

1.1.1 Thuốc TDKD giải phóng được chất theo cơ chê khuyếch tá n 2

1.1.2 Thuốc TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan 5

1.1.3 Thuốc TDKD có chất mang là nhựa trao đổi ioii 5

1.1.4 Thuốc TDKD theo cơ chế bofm thẩm thấu 5

1.2 Kỹ thuật bào chế pellet 5

1.2.1 Khái niệm 5

1.2.2 Các phương pháp bào chê pellet 5

1.2.3 Kiểm tra chất lượng pellet 6

1.2.4 Bao màng pellet 7

1.2.5 Vai trò của Avicel đối với sự hình thành pellet 8

1.3 Tổng quan về Kali clorid 9

1.3.1 Công thức 9

1.3.2 Tính chất lí ho á 9

1.3.3 Kali - vai trò sinh lý và sự giảm kali máu 10

1.3.4 Dược động học 10

1.3.5 Chỉ đ ịn h 10

1.3.6 Chống chỉ định 10

1.3.7 Thận trọng khi sử dụng 10

1.3.8 Tác dụng không mong muốn 11

1.3.9 Liều lượng và cách dùng 11

1.4 Một sô công trình nghiên cứu về Kali clorid TDKD 11

PHẨN 2: THỤC NGHIỆM VÀ KẾT QUA 15

2.1 Nguyên liệu, phương tiện và phưoTig pháp nghiên cứu 15

2.1.1 Nguyên liệu và phưoTig tiện nghiên c ứ u 15

2.1.2 Phương pháp nghiên cứ u 16

2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận x ét 19

2.2.1.Nghiên cứu bào chế pellet kali chlorid 19

2.2.2 Nghiên cứu bào chê pellet Kali clorid TDKD 23

2.2.3.Thiết kế dạng bào chế viên nang kali chloric! TDKD 37

2.2.4 Thử độ ổn định của viên nang KCl TDKD 38

2.3 Bàn luận 40

PHẦN 3: KẾT L U Ậ N 42

BẢNG CHỮ VIẾT TẮT

AC: Alcol cetylic

DBP; Dibutyl phatlat

CT: Công thức

EC: Ethyl cellulose

HPMC: Hydroxy propyl methyl cellulosePEG: Polyethylen glycol

ĐẶT VẤN ĐỂ

Các dạng thuốc qui ước có khả năng giải phóng và hấp thu nhanh dược chất nhưng cũng thải trừ rất nhanh, do đó phải dùng nhiều lần trong ngày Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là một thành tựu lớn của công nghệ bào chế nói riêng và của công nghiệp dược nói chung Thuốc TDKD ra đời làm tăng giá trị các dược chất cổ điển

Kali clorid là thuốc bổ sung Kali máu được sử dụng từ rất lâu Hiện nay

có nhiều dạng muối của Kali được sử dụng để bào chế các dạng thuốc bổ sung Kali nhưng dạng muối Clorid của Kali vẫn là dược chất chủ yếu dùng cho các thuốc bổ sung Kali theo đường uống do có khả năng hấp thu tốt qua đường tiêu hoá

Có nhiều nguyên nhân làm giảm Kali máu nhưng phần lớn là do bệnh nhân phải dùng thuốc lợi tiểu thải Kali Trong trường hợp thiếu Kali máu, bệnh nhân phải được bổ sung Kali liên tục Thiếu Kali gây ra mệt mỏi, nhược

cơ, rối loạn nhịp tim, rối loạn điện tim

Kali clorid có thời gian bán thải ngắn, phải dùng nhiều lần trong ngày Hơn nữa, sự khu trú nồng độ cao của Kali tại một điểm trong niêm mạc đường tiêu hoá có thể gây ra những tai biến nguy hiểm Dạng thuốc Kali clorid TDKD ra đời nhằm khắc phục các nhược điểm này Hiện nay, trên thị trường đã có một

số biệt dược Kali clorid TDKD được bào chế dạng viên nén kiểm soát giải phóng bằng cốt khuyếch tán Dạng pellet kiểm soát giải phóng dược chất bằng màng bao khuếch tán có nhiều ưu điểm hơn về mô hình giải phóng và tính an

toàn so với các viên nén dạng cốt Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài "Nghiên cứu kỹ thuật bào chếpellet Kali clorid TDKD" với các ưiục tiêu sau;

1 Bào chế pellet TDKD bằng phương pháp phối hợp cốt khuếch tán và màng bao kiểm soát giải phóng

2 Xây dtmg cônơ thức bào chế viên nang Kali clorid TOKD

PHẦN 1: TỔNG QUAN

1 l.T huốc TDKD dùng theo đường uống [1]

1.1,1 Thuốc TDKD giải phóng dược chất theo cơ chếkhuyếch tán

- Thuốc TDKD có màng bao khuyếch tán

Gồm một nhân thuốc (bể chứa) được bao bởi một màng polymer không tan trong dịch tiêu hóa Nước từ môi trường ngoài thấm vào màng, màng hút nước và trương nở, kết hợp với sự có mặt của một số tá dược tan trong nước có trong thành phần màng tạo nên những kênh dẫn nước, đưa nước vào hoà tan dược chất trong hệ Cuối cùng dược chất trong hệ được khuếch tán

ra môi trường ngoài

Dược chat trong hệ

Dược chất được giải phóng

Màng khuếch tán Hình 1: Mô hình hệ màng bao khuếch tán

Tốc độ khuếch tán dược chất tìr hệ ra ngoài môi trường tuân theo định luật Fick:

dQ/dt =D/e.S.(Ci -Q )Trong đó: dQ/dt là tốc độ khuếch tán của dược chất qua màng, D là hệ số khuếch tán, s là diện tích bề mặt khuếch tán, e là bề dày màng bao, Cj là nồng

độ dược chất trong màng, (^ là nồng độ dược chất ngoài màng

Như vậy, tốc độ giải phóng dược chất khỏi hệ phụ thuộc vào bán chấl của dược chất, bản chất của màng bao, diện tích bề mặt khuếch tán và bề dày màng bao.

Thuốc TDKD có màng bao khuếch tán có thể đạt được sự giải phóng dược chất theo động học bậc 0 (tốc độ giải phóng dược chất hằng định theo thời gian) Bằng cách thay đổi thành phần và bề dày màng bao, có thể thay đổi tốc độ giải phóng dược chất

Tuy nhiên, thuốc TDKD có màng bao khuếch tán khó áp dụng với các dược chất có phân tử lượng lớn, dược chất ít tan và với dược chất có tác dụng mạnh, phạm vi điều trị hẹp, nếu có khiếm khuyết về mặt bào chế (màng bị thủng, rách) có thể gây nguy hiểm cho người bệnh

Hệ màng bao khuếch tán được bào chế bằng kỹ thuật vi nang và bao film.Một số dược chất đã được chế dưới dạng màng khuếch tán:TheophylIin, Indomethacin, Nitroglycerin, Aspirin

- Thuốc TDKD có cấu trúc cốt khuếch tán

Dược chất được phân tán đồng nhất trong cốt polymer xốp không tan trong đường tiêu hóa, đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc Thuốc được giải phóng ra khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa sau đó cốt được thải nguyên vẹn ra ngoài

Dược chất phân tán, trong hệ polymer

Hình 2 : Hệ cốt khuếch tán

Trons quá trình giải phóng, tổng diện tích bề mặt khuếch tán giám, chiều dài khuếch tán tăng dần từ ngoài vào trong lòng cốt, nên sự giải phóng dược chất phụ thuộc vào hình dạng của hệ và khó đạt được tốc độ hằng định.

Theo Higuchi [1], lượng dược chất được giải phóng trên một đơn vị diện tích từ cốt có hình trụ dẹt được mô tả theo phương trình sau:

M = V C ,D „ (2 C „ -C ).t

Trong đó: M là lượng dược chất được giải phóng trên một đơn vị diện tích, Cs là lượng thuốc có trong một đcfn vị thể tích của cốt, Co là nồng độ bãohòa của dược chất, Dm là hệ số khuếch tán của dược chất trong cốt

Tốc độ giải phóng dược chất của hệ, chủ yếu phụ thuộc vào hệ số khuếch tán của dược chất trong cốt tức là phụ thuộc vào bản chất của dược chất và bản chất của cốt

Với một hệ cốt có sẩn, các yếu tố Dm, Cs, Co không thay đổi do đó phương trình trên có thể viết dưới dạng:

Trong đó: K là hằng số khuếch tán của hệ

Đây là sự phụ thuộc không tuyến tính, không tuân theo động học bậc 0

ưu điểm: Kĩ thuật bào chế đơn giản hơn các hệ TDKD khác, quá trình giải

phóng dược chất ít ảnh hưởng bởi yếu tố ngoại môi

Nhươc điểm: Không đạt được sự giải phóng dược chất hằng định theo thời

gian và không giải phóng hết hoàn toàn dược chất

Một số dược chất đã được chế dưới dạng cốt khuếch tán: Theophyllin, Diaphyllin, Amphetamin, sắt sunfat

1.1.2 Thuốc TDKD giải phóng dược chát theo cơ chế hòa tan.

- Thuốc TDKD có màng bao hòa tan.

Nhân thuốc chứa dược chất được bao bằng màng bao chậm tan hoặc ãn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc

- Thuốc TDKD có cấu trúc cốt hoà tan mòn dần

Phối hợp dược chất với một polymer thân nước hoặc với sáp hay chất béo đóng vai trò như một cốt mang thuốc Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan hoặc

ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất

1.1.3 Thuốc TDKD có chất mang là nhựa trao đổi ỉon.

Dược chất ở dạng ion được liên kết với nhựa trao đổi ion Sau khi uống, dược chất được giải phóng bằng cách trao đổi với các ion trong dịch tiêu hóa

1.1.4 Thuốc TDKD theo cơ chế bơm thẩm thấu

Dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên sau đó bao ngoài viên bằng một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất, Sau khi uống, nước

đi qua màng hòa tan dược chất tạo nên 1 áp suất thẩrn thấu đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra môi trường bên ngoài

1.2 Kỹ thuật bào chế pellet [1],[24|,[8],[9]

1.2.1.Khái niệm

Pellet là những hạt nhỏ có dạng hình cầu hoặc gần như hình cầu thường có đườiìg kính 0,25 - 1,5 mm được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau

Pellet chỉ là dạng bào chế trung gian phải đưa vào nang cứng hoặc dập thành viên nén

1.2.2 Các phương pháp hào chê peỉlet.

Pelỉet được sản XLiấl bằng nhiều phương pháp khác nhau Sau đây là các phương pháp phổ biến trong ngành dược:

- Phương pháp đùn ép tạo cầu

Sản xuất pellet theo phương pháp này gồm 5 giai đoạn kế tiếp nhau;

- Tạo hỗn hợp bột kép đồng nhất của dược chất và tá dược

- Tạo khối bột ẩm đủ dẻo để đùn sợi (Extrusible wetmass)

- Đùn thành sợi hình trụ (Extrusion)

- Cắt đoạn và tạo cầu (Spheronization)

- Làm khô pellet

ưu điểm: Tạo được pellet tròn, chắc, hiệu suất cao.

Nhươc điểm: Đòi hỏi trang thiết bị phức tạp.

- Phương pháp bồi dần

Các lớp dược chất và tá dược được bồi dần lên bề mặt các nhân có sẩn cho đến khi thu được pellet có kích thước mong muốn Nhân có sẵn thường sử dụng là pellet trơ hoặc cũng có thể là các tinh thể thô của dược ch ấ t

ưu điểm: pellet có độ đồng nhất về kích thước và tính chất bề mặt cao Nhươc điểm: Hiệu suất thấp

- Phương pháp phun sấy và phun đông tụ.

Pellet được hình thành trực tiếp từ pha lỏng thông qua sự bay hơi của dung môi khi phun vào trong buồng không khí nóng chuyển động hoặc sự đông tụ của dung dịch đang ở trạng thái nóng chảy khi được phun 'qua luồng không khí lạnh

ưu điểm: Nhanh, thời gian tiếp xúc với ẩm và nhiệt giảm

bỉhươc điểm: Cần thiết bị chuyên dụng Kích thước pellet nhỏ, không đều,

hiệu suất không cao

Ngoài ra còn có phương pháp tạo hạt compact, phương pháp ly tâm

1.23 Kiểm tra chất lượng pellet:

Pellet tạo ra phải đạt một số chỉ tiêu nhất định mới áp dụng được vào bào chế, sản xuất và phải ổn định về chất lượnơ giữa các lô mẻ Các chỉ tiêu chất lượng của pellet gồm có;

- Sự phân bố kích thước hạt.

- Đặc tính bề mặt pellet

- Độ xốp

- Tỷ trọng của pellet: gồm có tỷ trọng biểu kiến, tỷ trọng thực

- Độ bền cơ học: Được đánh giá qua độ cứng và độ mài mòn

- Độ trơn chảy

- Diện tích bề mặt riêng

- Khả năng giải phóng dược chất In vitro

- Các chỉ tiêu khác: Hàm lượng dược chất, độ đồng đều hàm lượng

1.2.4 Bao màng pellet

Người ta biết đến peilet từ rất sớm, nhưng chỉ đến khi xuất hiện khái niệm thuốc TDKD với hệ đa tiểu phân thì pellet mới thực sự được quan tâm và đầu tư phát triển Thuốc TDKD dựa trên hệ đa tiểu phân hầu hết được bào chế bằng cách bao các tiểu phân với màng bao kiểm soát giải phóng

- Bao màng pellet làm tăng giá trị của dạng thuốc với các mục đích:

+ Bảo vệ và tăng cường sự ổn định của dược chất.

+ Che dấu mùi vị khó chịu của dược chất

+ Điều khiển quá trình giải phóng dược chất, bao tan ở ruột

- Thành phần màng bao gồm có:

+ Các polyme tạo màng: EC, HPMC, Eudragit

+ Chất hoá dẻo; DEP, DBP, PEG, dibutyl sebacat

+ Các chất rắn vô cơ không tan: Titan dioxyd, Talc, Mg stearat

+ Chất tăng khả năng thấm nước của màng: Tween, natri laurylsulfat + Các chất tạo màu

- Phương pháp bao:

+ Phân loại theo thiết bị: Bao bằng nồi bao và bằng thiết bị tầng sôi.+ Phân loại theo trạng thái polyme: Bao dung dịch và bao hỗn dịch

- Vcii nét về phương pháp bao tầng sôi:

Không khí nóng được nén áp lực đi qua một bộ phận có các lổ phân phối khí ở phần đáy của thiết bị, các pellet nằm trong vùng bao được luồng không

Khi đi qua vùng phun dịch, pellet nhận được các giọt dịch phun một cách ngẫu nhiên và tiếp tục bị đẩy lên khoang phía trên của thiết bị Tại đó, áp lực của khí nén giảm đột ngột (do thể tích của buồng bao tăng), dưới tác dụng của lực trọng trường các pellet sẽ rơi tự do từ trên xuống

Như vậy, dưới tác dụng của hai lực ngược chiều nhau, các pellet được chuyển động xáo trộn liên tục và được “treo” trong luồng không khí nóng

Do diện tích mặt thoáng rất lớn, dung môi bám dính trên bề mặt các pellet bay hơi rất nhanh và thoát ra ngoài cùng với luồng khí thải

Phương pháp bao tẩng sôi có ưu điểm là quá trình bao tiến hành nhanh, liên tục Dược chất tiếp xúc với ẩm và nhiệt trong thời gian ngắn

1.2.5 Vai trồ của Avicel đối với sự hình thành pellet [14], [23], [21]

Có hai mô hình nêu lên ảnh hưởng của avicel đến quá trình hình thành pellet với hai cơ chế khác nhau

Đó là mô hình “sponge” và mô hình “crystallite - gel” Cả hai mô hình này chỉ ra rằng: khi tăng lượng nước trong khối bột ẩm có chứa avicel thì khả năng biến dạng của các sợi đùn tăng lên và pellet cũng dễ được làm tròn hofn

+ Theo mô hinh “sponge”: giống như một tấm bọt xốp, Avicel có khả năng hút và giữ một lượng nước lớn vào các lỗ bên trong các sợi cellulose và vào khoảng trống giữa các sợi cellulose.Trong quá trình đùn, bọt xốp bị nén

ép và nước trong bọt xốp được đẩy ra ngoài có tác dụng làm trơn các sợi đùn Nhờ tác dụng làm trơn và giảm lực ma sát của hàm ẩm bề mặt này mà các sợi đùn dễ dàng biến dạng trong giai đoạn tạo cầu Sau đó khi được giải nén, thể tích bọt xốp lại tăng lên và như vậy các đặc tính của Avicel như hình dạng, kích thước, thể tích không bị thay đổi

+Theo mô hình “crystallite - gel”: có sự hình thành mạng gel trong

quá trình đùn tạo cầu Dưới tác động của lực cắt, ép (trong giai đoạn nhào bột

ẩm và đùn) và sự có mặt của nước, một phần Avicel bị gãy thành các đơn tinh thể Những đơn tinh thể này có khả năng tạo nêq một mạng lưới giống như mạng gel và cố định nước nhờ việc hình thành các liên kết hydro ở khoảng không gian giữa các tiểu phân Avicel Độ nhớt của mạng gel phụ thuộc vào lượng nước trong công thức và mức độ liên kết hydro Khi tăng lượng nước, sự gãy đứt của Avicel trong mạng gel giảm và khả năng biến dạng tăng lên Khi sấy khô pellet, các tinh thể Avicel di chuyển lại gần nhau, hình thành nên các liên kết ổn định (hiệu ứng Autohésion) Như vậy, sau quá trình tạo pellet, cấu trúc ban đầu của Avicel đã bị thay đổi

Hình 3: a Mô hình “sponge” ; b Mô hình “crystallite - gel”

1.3 Tổng quan về Kali do rid [4],[5],[10],[16],[20]

1.3.1 Công thức:

Công thức phân tử KCl

Khối lượng phân tử : 74,55

Tên kỉioa học ; Kali Clorid

13.2 Tính chất lí hoá :

Tinh thể trắns, không màu hoặc bột kết tinh trắng, không mùi

Tí trọng : 1,98 g/cm"

Nhiệt độ nóng chảy : lllP C

Độ tan: KCl tan tốt trong nướciglycerin, tan trong EtOH 95°

1.3.3 Kali-vai trò sinh lý và sự giảm kali máu

Kali là chất điện giải cần thiết của cơ thể, tập trung chủ yếu ở bên trong tế bào (dưới dạng với vai trò:

+ Đảm bảo hiệu điện thế màng, tính chịu kích thích của thần kinh cơ

+ làm giảm lực co bóp, giảm tữứi chịu kích thích và giảm dẫn truyền cơ tim + Duy trì chức năng thận bình thưòỉng Điều hoà cân bằng kiềm-toan

Nồng độ K'*' trong máu bình thường: 3,5 - 5 mEq/1 Giảm kali máu thường

do dùng thuốc lợi tiểu thải Kali (loại Thiazid)

- Giảm Kali máu thường gây ra: mệt mỏi, nhược cơ, chuột rút, buồn nôn, nôn Trên cơ tim có loạn nhịp tim, rối loạn điện tâm đồ

1.3.4 Dược động học

- Hấp thu : Dạng muối clorid hấp thu nhanh và tốt hơn các muối Kali khác

- Phản b ố : Sau khi được hấp thu, đi vào dịch ngoại bào và được vậnchuyển tích cực vào trong tế bào Lượng K'^ bên trong tế bào gấp khoảng 40lần so với ngoài tế bào

- Chuyển hoá: Không chuyển hoá, có thời gian bán thải ngắn

- Thải tr ừ : Kali được thải trừ chủ yếu ở thận (90%), lọc ở cầu thận, tái hấp thu ở ống lượn gần, bài tiết ở ống lượn xa và khoảng 1 0% bài tiết qua phân, da nhưng phần lớn lượng Kali bài tiết qua đường ruột sẽ được hấp thu lại

13.8 Tác dụng không mong muốn

Tăng Kali máu; nhịp tim không đều dẫn đến thay đổi điện tâm đồ

Kali clorid có thể gây kích ứng mạnh đường tiêu hoá dẫn đến các tai biến ở

dạ dày ruột: xuất huyết, loét, thủng Các tai biến này thường gặp khi Kali khu trú với nồng độ cao tại một vị trí

Dạng bao tan ở ruột gây tổn thương ruột với tỷ lệ cao hơn nhiều so với viên bao đưòfng dạng cốt sáp ( Kaon-Cl, Slow-K)

Các dạng Kali clorid TDKD được sử dụng để thay thế dạng thuốc lỏng, viên sủi bọt, viên bao tan ở ruột do tránh được hiện tượng tập trung nồng độ cao của Kali clorid tại một điểm trên đường tiêu hoá

13.9 Liều lượng và cách dùng :

Liều được điều chỉnh theo giá trị Kali máu định lượng được trước và trong thời gian điều trị

Phòng ngừa giảm Kali máu : 1500 mg/ ngày, chia 2-3 lần

Điều trị giảm Kali máu : 3g-30g/ngày chia 2- 3 lần

1.4, Một sỏ công trình nghiên cứu về Kali clorid TDKD

KCl được sử dụng để điều trị giảm Kali hoặc mất Kali do nhiều nguyên nhân nhưng có thể gây tai biến trên đường tiêu hoá Do vậy, đã có nhiều nghiên cứu về các dạng KCl TDKD nhằm tránh hoặc tối thiểu hoá tác dụng phụ này

K Lehmman và cộng sự (1989) [18] đã nghiên cứu và đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng KCl của tá dược tạo cốt khuếch tán là Eudragit NE 30D dạng hỗn dịch 30% lên viên nén được bào chế với 2 phương pháp khác nhau Công Ihức 1 bào chế bằng phương pháp xát hạt ưứt với Eudragit, công thức 2 được bào chế bằng phương pháp dập thẳng các tinh thể KCl đã được bao bằng Eudragit NE 30D Đánh giá khả năng giải phóng dược chất cho thấy;

- Khi tăng lượng polymer, lốc độ giải phóng thuốc giảm

- Tá dược có độ tan lớn làm tăng khả năng giải phóng KCl

Tốc độ giải phóng KCl từ viên bào chế theo công thức 2 giảm rõ rệt so với viên bào chế theo công 1

Thời gian (giờ)

% Giải phóng thuốc ở công thức 1

% Giải phóng thuốc ở công thức 2

H Hashim và A Li Wan Polymer (1987) [15] nghiên cứu tìm cách cải thiện đặc tính giải phóng của dược chất dễ tan từ viên nén sử dụng polymer thân nước làm cốt Theo hai tác giả: khi cho vào công thức một lượng nhỏ tá dược sủi bọt thì quá trình giải phóng KCl dễ tuân theo động học bậc 0

Pao-.Chu Wu và cộng sự (2002) [27] đã sử dụng Gelucire (gồm toàn bộ hoặc một phần glycerid và Polyethylene glycol mono và dieste) để bào chế K ơ

hệ bán rắn, đánh giá ảnh hưởng của loại và lượng Gelucừe đến quá trình giải phóng KQ in vitro và in vivo, sử dụng viên Slow-K làm mẫu đối chiếu (thông qua chỉ số fj để so sánh)

Tác giả đã tìm được hai công thức có mô hình giải phóng KCl in vitro tương tự như viên slow -K

Tác giả sử dụng hai môi trường pH=l,2 và pH=6 , 8 để đánh giá khả năng hoà tan Kali clorid từ hai mẫu bào chế, kết quả tương tự khi thử trong môi trường nước cất Từ đó tác giả kết luận rằng pH môi trường ít ảnh hưởng đên quá trình giải phóng KCl

Kết quả cho thấy quá trình giải phóng KCl từ hệ bán rắn phù hợp với mô hình của Higuchi (dược chất giải phóng theo cơ chế khuyếch tán)

Bộ môn công nghiệp dược - trường Đại học Dược Hà Hội (năm 2002, năm 2003) [4], [5] đã nghiên cứu ảnh hưởng của cốt và màng bao tới khả năng giải phóng viên Kali clorid và đã nghiên cứu chế thử viên KCl TDKD Các tác giả

đã nghiên cứu ảnh hưởng của thành phần cốt và màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất Các tác giả đã công bố bào chế được viên Kali clorid TDKD

có tốc độ giải phóng dược chất giống viên Kaleorid LP ổOOmg

Năm 2003 Pao-Chu Wu và cộng sự [28] đã bào chế vi cầu KCl sử dụng EC làm tá dược tạo cốt khuyếch tán Vi cầu được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi Khảo sát tốc độ giải phóng KCl của các mẫu bào chế được và

so sánh với mô hình giải phóng của viên Slow-K Tác giả đã công bố tìm được công thức vi cầu có tốc độ giải phóng gần giống viên slow - K

Sau đó Pao-Chu Wu và cộng sự (8/2003) [26] tiếp tục nghiên cứu bào chế

vi cầu KCl từ tá dược tạo cốt là Eudragit ( Eudragit RS và / hoặc Eudragit RL) bằng phưcfng pháp bốc hơi dung môi Tác giả cũng đã công bố tìm được hai công thức có mô hình giải phóng phù hợp với viên Slow-K

Theo tác giả, quá trình giải phóng KCl từ vi cầu được bào chế với EC và Eudragit phù hợp với công thức Higuchi

Để đánh giá ảnh hưởng của chất hoá dẻo đến độ ổn định của pellet bao màng bằng hỗn dịch polymer trong nước, E.Balogh và cộng sự [11] đã tiến hành bao màng pellet KCl từ hỗn dịch Eudragit RL có chất hoá dẻo là TEC với các tỷ lệ khác nhau Sử dụng máy bao tầng sôi (loại có vòi phun từ đáy lên) để bao màng pellet Các mẫu pellet đã bao được bảo quản ở các nhiệt độ

và thời gian khác nhau Xác định khả năng hoà tan in vitro với mẫu đối chiếu

là mẫu pellet KCl chưa bao

Từ kết quả thu được, tác aia kết luận khi tăng lượng TEC thì độ ổn định của pellet KCl tăng ; khi bảo quản ở 40*^0 và 60"C trong 4 tuần thì tốc độ hoà tan của các mẫu ít thay đổi.

TT Biệt dược Dạng trình bày

Hàmlượng

óOOmg750mg

Tinh thể KCl được bao bằng một màng bán thấm

3 Kaldyum Nang giải phóng

Cốt wax

PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1 Nguyên liệu, phương tiện và phương pháp nghiên cứu

2.1.1 Nguyên liệu và phương tiện nghiên cítii

a Nguyên liệu

b Phương tiện nghiên cứu

Hộp trộn lập phương ERWEKA

Máy nhào sigma ERWEKA

Máy đùn EXT-65

Máy tạo cầu SPH-250

Bộ rây phân tích kích thước hạt ERWEKA (Đức)

Máy đo tốc độ trơn chảy của hạt và bột ERWEKA GWF (Đức)

Máy đo thể tích biểu kiến của hạt và bột ERWEKA SVM (Đức) Máy xác định độ mài mòn ERWEKA TA 10 (Đức)

Cân xác định độ ẩm của hạt và bột Sartorius MA 30 (Đức)

Máy đo thế Metrohm 744 Điện cực Ag/AgCÌ: điện cực Calomen

Máy khuấy từ

Hộ thống thử độ hoà tan tự động Vankel-Varian (úc)

Máy bao tầng sôi Wurster

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

2.1.2.1 Bào ch ế Pellet KCl.

Pellet KCl được bao chế bằng phương pháp đùn tạo cầu gồm 5 giai đoạn :

- Tạo hỗn hợp bột kép: Bột được trộn theo nguyên tắc đồng lượng trong hộp trộn iập phương (hoặc trong cối sứ khi làm với mẻ nhỏ)

- Nhào ẩm: Bột kép được cho vào máy nhào ẩm, thêm từ từ tá dược dính, cho máy quay trong 5 phút Hỗn hợp bột ẩm được ủ trong khoảng 2h

- Đùn và cắt đoạn; Khối ẩm được đùn và cắt đoạn với tốc độ 60 vòng/phút

- Làm tròn: Các sợi đùn được chuyển sang máy tạo cầu với tốc độ quay

600 vòng/phút và quay trong thời gian 1 0 phút để tạo thành pellet

- Sấy khô: Sấy pellet ở 50°c trong 12h Rây loại pellet khô để chọn pellet

b) Đo tỷ trọng biểu kiến :

Tiến hành trên máy đo ERWEKA SVM Khối lượng riêng biểu kiến đượctính theo công thức ;

d= m/v d; Tỷ trọng biểu kiến (g/rnl)

m: Khối lượng pellet (g)v: Thể tích biểu kiến của peilet (ml)

c) Xác định độ mài mòn (Áp dụng cho pellet chưa bao)

Tiến hành trên máy ERWEKA TA 10 Kết quả được tính theo công thức ;

X (%) = 100%.(m| - nij)/ m,

X là độ mài mònm| Khối lượng pellet trước khi bị mài mòn

m2: Khối lượng pellet sau khi bị mài mòn

d) Xác định độ ẩm :

Tiến hành trên cân xác định độ ẩm Sartorius MA 300

Nghiền pellet thànỉĩ bột mịn, cân 5g pellet, đặt vào cân xác định độ ẩm, đặt nhiệt độ 105°c Độ ẩm được tính ra %

e) Đinh lượng KCl trong pellet

Dựa trên sự phụ thuộc của thế điện cực Ag/AgCl vào nồng độ Clo trong dung dịch Xác định điểm tưcfng đương dựa trên sự thay đổi của thế điện cực

- Tiến hành: Nghiền mịn pellet Cân chính xác khoảng 0,16 g bột cho vào

bình định mức lOOml Thêm 50 ml nước và lắc siêu âm ở 50°c trong 2 giờ Làm lạnh Thêm nước cho vừa đủ lOOml

HÚI 5 ml dung dịch vào một cốc có mỏ, thêm Iml dung dịch HNO3 25%, pha loãng với 50 ml nước sau đó chuẩn độ bằng dung dịch AgN0 3 0,0 IM theo phương pháp chuẩn độ đo thế

1 ml AgNƠ3 0,01 M tương đương với 0,7455 mg KCl

^ , , ' • 1 V X 0,01 X 74,55 X 20 X f

% khối lương KCl = • ^ ~ Khối lượng pellet đã cân1 ^ „ n 7 ^ ^ 100%

V : Thể tích dung dịch AgN0 3 đã chuẩn độ (ml)0,01 : nồng độ AgNOj

f : Hệ số hiệu chuẩn AgN0 3 (bằng NaCỈ 0,1M)74,55 : Khối lượng phân tử của KCl

20 ; Hệ số pha loãng

f Phương pháp thử độ hoà tan của pellet KCl

Dùng hệ thống thử độ hoà tan tự động Vankel-Varian

+ Môi trường hoà tan: 900 ml nước cất

+ Nhiệt độ môi trường: 37° c ± 0,5° c

Mẫu pellet đem thử tương đưofng với 600 mg KCi

Thời điểm lấy mẫu : Ih, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h

Thể tích mẫu lấy sau Ih, 2h, 3h: lOml; sau 4h, 5h, 6h: 5ml

Hoà EC, TEC trong EtOH 96 0

Nghiền mịn talc, rây qua rây 0,100mm Sau đó cho một phần dung dịch trên vào nghiền kĩ thành bột nhão

Cho từ từ phần dung dịch còn lại vào, được hỗn dịch bao L,ọc qua rây

0 ,1 0 0mm

Khuấy kĩ hỗn dịch trên bằng khuấy từ trong 2 giờ

Bao màng pellet bằng máy bao tầng sôi Wurster

lOOg Pellet có kích thước 1-1,25 mm được cho vào buồng bao của máy, các thông số của máy.

Nhiệt độ khívào55°C±_5°C

Độ mở cửa thông k h í: nghiêng 70° ,

Áp suất phun: 1,5 bar Đường kính vòi phun: 1 mm Tốc độ phun dịch: 25 ml/phút Thời gian giũ: 60 s/lẩn Mỗi lần 0.5s Sau khi phun hết dịch bao tiếp tục cho máy hoạt động với các thông

số như trên trong khoảng 15 phút rồi lấy pellet đã bao ra Sấy Pellet ở 50°c

trong 6h để ổn định màng bao

2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận xét

2.2.1.Nghiên cứu bào chếpellet kali chlorid

Pellet được bào chế theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.1

Hàm lượng dược chất trong viên KCl là rất lớn, nên chúng tôi dự kiến chỉ thêm vào công thức lượng tối thiểu tá dược tạo cầu để tạo ra các pellet KCl có khả năng kéo dài giải phóng đồng thời đóng được vào nang

Thành phần tá dược bào chế pellet KCl gồm có;

+Avicel: tá dược tạo cầu

+Magne stearat; tá dược trcm

+Ethyl cellulose: tá dược dính

EC là polyme không tan nước, do vậy khi có mặt trong thành phần của pellet sẽ có tác dụng tạo cốt khuếch tán, làm chậm giải phóng dược chất Tuy nhiên EC chỉ tan trong một số dung môi hữu cơ, do vậy việc làm tròn pellet rấtkhó khãn Nước đóng vai trò rất quan trọng trong khả năng làm tròn pellet.Chúng tôi chọn ethanol làm dung dịch hoà tan EC

Để chọn được ethanol có nồng độ thích hợp bào chế pellet, chúng tôi đã khảo sát ảnh hưởng của nồng độ ethanol đến khả năng làm tròn pellet, kết quả thu được thể hiện ở bảng.

Công thức bào chế pellet:

KCl

Avicel

Magnesi stearat

2 0 0g60g3gDung dịch EC 10% trong ethanol

B ảngl: ảnh hưởng của nồng độ ethanol đến khả năng tạo cầu pellet

Lượng 'ID dính Không

hoà tan được EC

Hình dạng pellet cầu cầu gậy, tròn hai đầu hình gậy, dài

-Nhân xét:

Với nồng độ ethanol < 70°, không hoà tan được EC để tạo dung dịch tá dược dính trong đùn tạo cầu Với nồng độ ethanol lớn hơn 96°, giai đoạn tạo cầu không thực hiện được do tá dược dính bay hơi rất nhanh làm cho các sợi đùn nhanh chóng rắn chắc và không có khả năng bẻ gãy để tạo cầu Nồng độ ethanol 80° và 90° rất thích hợp cho việc tạo cầu Nếu so sánh về hiệu suất, khi dùng ethanol 80° thì hiệu suất của quá trình đùn tạo cầu cao hơn, các pellet được tạo ra tròn và đều hơn khi dùng ethanol 90° Vì vậy chúng tôi chọn dung dịch EC trong ethanol 80° làm tá dược dính cho quá trình đùn tạo cầu

* Để chọn được lượng tối thiểu tá dược tạo cầu và nồng độ thích hợp của

EC trong ethanol 80° làm tá dược dính trong quá trình đùn tạo - cầu, chúng tôi

đã khảo sát ảnh hưỏfng của tỷ lệ Avicel và nồng độ EC đến khả năng tạo cầu pellet Kết quả thu được thể hiện ở bảng 2