Quan hệ về tính chất antioxidant của alpha lipoic acid

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI egsoegsoegsocssoEocs HOÀNG VÃN GIANG TỔNG QUAN VỂ TÍNH CHAT ANTIOXIDANT CỦA ALPHA LIPOIC ACID (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC 2002 - 2007) Ngưòi hướng dẫn : Ths. Nguyễn Thị Hiền TS. Vũ Thị Trâm Nơi thực hiện : Bộ môn Dược lực Thòi gian thực hiện : 9/2006 - 5/2007 Hà Nội, 6-2007 ĐẶT VÂN ĐỂ MỤC LỤC 1 PHẦN 1. TỔNG QUAN 2 1. Một số khái niệm về gốc tự do và chất chống oxy hoá 2 1.1. Gốc tự do 2 1.1.1. Khái niệm về gốc tự do 2 1.1.2. Một số quan niệm về sự hình thành gốc tự do trong cơ thể 2 1.1.2.1. Gốc tự do bền và không bền 2 1.1.2.1. Sự hình thành các gốc tự do của oxy trong cơ thể 4 1.2. Một số quan niệm về chất chống oxy hoá và hệ thống chống oxy hoá trong cơ thể 9 2. Một số thông tin chung về Alpha Lipoic Acid (ALA) 12 2.1. Một số nét về lịch sử phát hiện ra ALA 12 2.2. Công thức, tên gọi, tính chất hoá học . 13 2.3. Tác dụng sinh học 14 3. Tính chất chống oxy hoá của ALA và vai trò của nó trong dự phòng và điều trị bệnh 20 3.1. Một số thông tin gần đây về mạng các chất chống oxy hoá 20 3.2. Tính chất chống oxy hoá của ALA 22 3.3. Vai trò của ALA trong phòng và điều trị bệnh 22 3.3.1. ALA và quá trình lão hoá 23 3.3.1.1. Gốc tự do và quá trình lão hoá 23 3.3.1.2. Vai trò của ALA trong quá trình lão hoá 24 3.3.2. ALA và bệnh lý tim mạch . 25 3.3.2.1. Hậu quả của gốc tự do trong bệnh lý tim mạch 25 3.3.2.2. ALA và bệnh lý tim mạch 26 3.3.3. ALA và bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) 27 3.3.3.1. Gốc tự do trong bệnh đái tháo đường 27 3.3.3.2. ALA và bệnh ĐTĐ 29 3.3.4. Vai trò của ALA đối với các bệnh về gan . 32 3.3.4.1. Các gốc tự do và gan 32 3.3.4.2. ALA và bệnh gan 33 3.3.5. ALA với vấn đề ung thư . 35 3.3.5.1. Gốc tự do trong ung thư 35 3.3.5.2. Vai trò của ALA trong bệnh ung thư 36 3.3.6. ALA với các bệnh lý khác 38 3.3.6.1. ALA và hội chứng rộp miệng (BMS) 38 3.3.6.2. ALA trong bệnh đa xơ cứng 39 3.3.Ó.3. ALA và bệnh Alzheimer (AD) 39 3.3.6.4. ALA và bệnh Parkinson (PD) 40 3.3.6.5. ALA và Suy giảm chức năng vị giác 40 3.3.6.6. ALA và Suy giảm chức năng khứu giác . 41 3.3.Ó.7. ALA có thể cải thiện trí nhớ 41 3.3.6.8. ALA hỗ trợ cho bệnh nhân HIV 41 PHẦN 2. BÀN L UẬN 42 PHẦN 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 45 3.1. Kết luận 45 3.2. Đề xuất 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÚ THÍCH CHỮ VIẾT TẮT DHEA : Dehydroepiandosteron ĐTĐ : Đái tháo đường FAD : Flavin adenine dinucleotid FMN : Flavin mono nucleotide HHTB : Hô hấp tế bào LDL : Lipoprotein tỷ trọng thấp (low density lipoprotein) NAD : Nicotinamid adenine dinucleotid XVĐM : Xơ vữa động mạch LỜI CẢM ƠN ^Jữểrẩ/i ế / / / i /ir U ể/t ư t à ể i / i A s ỉ/t /ểẩ íĩ ểt iUĨẩt f f ) í ể ể ự / i/Ịf iý t ó / 3eìểi e / t à ể t £ fià s i/ề / u / ể / f d /à ể i ự A / e ỉ r / ế t á i ĩ í / l Ẩ e i i f j i íW ' /f O ĩ ế / / / ự ê / i Q / i i 7 ổf' ề/f Ổc£ <7Jf7 GF/i/ Qivũễi tẨ ỉà ẩ ể / ề í ĩìtợ ể ềựể/r) / f / i ư ự đ a f ậ / i fểểề/ề / / ư r í ĩ ể ợ ế / ẫ f i £ â / f/ểựf r / i / ê ế i / uỉếể /fiựfể itâ s t y /ể^í/ựếĩíể í t a / e/í& ểắ /. ể i / i f ĩ í i ự Ẩ ũ / t/t n ợ / í / é / ì t ạ ư ự Áếíư , ế ĩ í ĩ / t e ể / ê ị i ợ / i ĩ p f ề / e d íTể/'ffứ e đ / ểỉ/ểí/i / u / í ) ế / i ể á f lUÌ ể ề t á / ể ề i ẻ / ư ử i i?ề> c T Ĩ / p / ia eẨỈ/p rtể í' cTỈe/ế/- ể ề i â / ế/ ì õÍ { ' / i / ìế i ợ r/r^rí/ /ffJếể íTr/íềự ếT/ĩ f/ứ e / ể ứ ự ể i / t / ề i / fr/ý/iợ ự ế/ếdcte A&e. 0 ớ / a e i f i ở / i ã ề i Ư i à ể i A ứ ả s ề t r/ểi. e ấ e ể / i ư ự e Ạ Ểề&ềiạ. Q / ư ể í ũ ê / t f ể v / ' f f ế t ợ & ự / / m e Í7 ổ à f ? ỉ ậ ỉ / í ế ĩ £a& đ ỉ ẻ ế t / í / i / ề ợ / i ỉ / Ị i f # ffj/ SểrMiự ự ũ / í i £ /u i'e / ể / i ể i đ ê /ế}/. @f/SÍ eừể iự, f â / ứ / ĩ i i ợ e / t à / t ỉ / ể à í ể / t ứếỉểềi r//f ự/W đ t ể i / t ý A ạềt â è í ù ì ểiỢf/'ế)'ế' f/ífỉ/ể í T í ĩ ợiểế iể i ểếĩểềt, ếĩrh ểự ểt/ êểi ạ / ể í p , ế ỉ r ĩ f à / đ ề / w ủ ể i Ỉ Â à ếiA â ẩ ể t / i / í ĩ í i íUĨểi ếTể/ểi// f/ỉf)ý /ểựểể. Jôà Qlội, tlu íỉiy 5 ễiãtn 2007 cSỉễt/t iXÌêễi ^ỗíìànụ ^Oủii ^ J u tig ĐẶT VẤN ĐỀ Đầu những năm chín mươi của thế kỷ qua, gốc tự do của oxy- các dạng oxy hoạt động, các chất chống oxy hoá được đề cập nhiều trong các ngành y sinh dược học. Gốc tự do của oxy thực sự tham gia vào nhiều quá trình sinh hoá học bình thường. Và mặt trái của nó là tăng lên quá mức, khi cơ thể bị các tác nhân gây bệnh xâm nhập. Chất chống oxy hoá (có khi còn được gọi là chất dọn rác) là những chất có thể phản ứng trực tiếp loại bỏ các gốc tự do của oxy; hoặc vào cơ thể làm tăng vai trò hoạt động của các chất chống oxy hoá khác. Cho tới nay, vai trò của gốc tự do trong các quá trình bình thường và bệnh lý ngày càng được nghiên cứu sâu rộng. Gốc tự do có liên quan tới các quá trình hoạt động của bạch cầu- các đại thực bào, sự hoạt hoá và kết dính, kết tụ của tiểu cầu, sự dẫn truyền các xung động thần kinh, Đặc biệt, khi bị các tác nhân bất lợi bên ngoài tác động, gốc tự do sinh ra quá mức, từ đó sinh ra các quá trình viêm, các bệnh tim mạch, bệnh ung thư và bệnh tuổi già, Các chất chống oxy hoá ngày càng được nghiên cứu sử dụng làm thuốc dự phòng và điều trị bệnh tật, góp phần bảo vệ sức khoẻ, kéo dài tuổi thọ con người. Theo xu hướng này, ngày càng có nhiều chất chống oxy hoá mới được phát hiện và nghiên cứu. Những năm gần đây, chất alpha lipoic acid (ALA) được nhắc nhiều trong nghiên cứu y dược. Nhiều tài liệu cho rằng đây là chất chống oxy hoá tuyệt vời, quan trọng nhất. Để góp phần cho việc hiểu biết nhiều hơn về chất chống oxy hoá này, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng quan về tính chất antioxidant của alpha lipoic acid” với những mục tiêu cụ thể sau: - Tóm tắt cơ sở lý thuyết gốc tự do và chất chống oxỵ hoá - Tập hợp một số thông tin về tính chất chống oxy hoá của ALA 1 PHẦN 1. TỔNG QUAN 1. MỘT SỐ KHÁI NIỆM VỂ Gốc Tự DO VÀ CHẤT • • • CHỐNG OXIHOÁ 1.1. Gốc tự do 1.1.1. Khái niệm vê gốc tự do [3,4] Gốc tự do (Free Radical) là những mảnh phân tử, phân tử hay những nguyên tử tự do, những ion (anion hoặc cation) có một hay nhiều điện tử không ghép đôi. Ví dụ: Phân tử (NO*2 , NO*, mảnh phân tử (C'H3, 'OH, ); nguyên tử(Cl-, *0\ ); ion (0 2*-, ). Dấu (•) chỉ điện tử độc thân, đặt ở tâm gốc. Về khía cạnh hoá học, phần nhỏ nhất của vật thể gọi là nguyên tử. Mỗi nguyên tử có một nhân với một số chẵn điện tử xoay chung quanh, giống như các hành tinh quay chung quanh mặt trời. Phân tử gồm một số nguyên tử dính với nhau do tác dụng của các đôi điện tử. Trong các phản ứng hoá học, khi một điện tử bị tách rời khỏi nhóm, phân tử đó hình thành một gốc tự do, với số lẻ điện tử. Những gốc tự do đó luôn tìm cách chiếm đoạt điện tử mà nó thiếu từ các phân tử khác, và lần lượt tạo ra một chuỗi những gốc tự do mới, gây rối loạn cho sinh hoạt bình thường của tế bào. 1.1.2. Một số quan niệm về sự hình thành gốc tự do trong cơ thể 1.1.2.1. Gốc tự do bền và không bền [4,8] Do chứa các điện tử độc thân nên khả năng phản ứng của gốc tự do thường cao hơn các phân tử tương ứng. 2 Nhưng do cấu tạo của bản thân gốc hay vị trí của điện tử độc thân ấy nằm ở cấu trúc dễ dàng liên kết hay khó khăn hơn mà người ta thấy có gốc phản ứng rất nhanh, có gốc phản ứng rất chậm. Gốc phản ứng rất chậm ấy thường do electron độc thân bị che khuất (hiệu ứng không gian). Ví dụ như gốc triphenyl metyl (C6H5)3C’ rất bền nhưng vẫn có khả năng phản ứng mạnh hơn phân tử triphenyl metan (C6H5)3CH. Còn những gốc như gốc semiquinon (gốc của vitamin E, Co Q, vitamin c , ) thì điện tử độc thân của oxy ở trạng thái gốc đã liên hợp vào hệ điện tử của nhân benzen nên khả năng phản ứng cao nhưng cũng thường tồn tại trong cơ thể khoảng phần triệu của giây (10 6 s). Còn những gốc tự do của oxy như gốc 0 2 ‘OH, thì điện tử độc thân chỉ liên kết với nguyên tử oxy nhỏ bé. Vì thế rất dễ dàng liên kết thêm với các electron của các phân tử bên cạnh, cho nên khả năng phản ứng rất cao, nghĩa là thời gian tồn tại từ khi sinh ra cho tới khi mất đi rất ngắn. Ví dụ: 0 2*-, 'OH thường dưới phần triệu giây. Đó là một số lý do để có khái niệm gốc tự do rất bền, gốc bền và rất không bền. . Một vài mốc cơ bản về sự xuất hiện gốc tự do: Danh từ gốc tự do đã có từ nhiều năm đầu của thế kỷ 20 khi Gomber. M. (1910) đã phát hiện ra gốc triphenyl metyl có điện tử độc thân ở nguyên tử cacbon rất bền, và dần sau đó những gốc hữu cơ như metyl, etyl, được phát hiện nhiều trong các phản ứng hữu cơ như khoảng những năm 1948 trở đi, Michaelis đã phát hiện ra một số chất có cấu trúc hydroquinon và quinon có trạng thái trung gian là gốc tự do semiquinon cũng khá bền trong một số phản ứng sinh hoá học. Đặc biệt, khoảng những năm 80 trở lại đây, thì khái niệm gốc tự do của oxy là những sản phẩm trung gian khi oxy trao đổi electron ở trong cơ thể có khả năng phản ứng rất cao và thực sự liên quan nhiều tới các trao đổi sinh học bình thường. 3 Chúng thường bao gồm một số gốc như: gốc superoxid (0 2‘-), gốc hydroxyl (‘OH), gốc peroxydlipid (LO*), Các gốc này gia tăng do ảnh hưởng của các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể hoặc cơ thể phải phơi nhiễm với nhiều chất độc hại, các yếu tố bất lợi từ môi trường. Gốc tự do của oxy thực sự đã liên quan tới nhiều quá trình phát sinh bệnh tật (như các quá trình viêm, bệnh tim mạch, ung thư, lão hoá, ). 1.1.2.2. Sự hình thành các gốc tự do của oxy trong cơ thể [3, 4, 7, 8, 10] Cho tới nay, khi nói tới các gốc tự do của oxy là bao gồm những gốc 0 2 *OH, LOO\ Sự hình thành ra các gốc tự do của oxy ở trong cơ thể đã được bàn luận và nghiên cứu khá nhiều từ những năm tám mươi tới nay. Thông thường, người ta cho rằng khi oxy được các cơ quan hô hấp đưa vào máu rồi tới tận tế bào thì oxy tham gia khá nhiều các phản ứng oxy hoá khử trong sinh học. Khi nhận một electron đầu tiên thì tạo ra ngay gốc 0 2 ‘- : O2 + 1 c * O2 "- Trong các chuyển hoá sinh học thì các phản ứng chuyển hoá trong chuỗi HHTB là quan trọng nhất. Ở mắt xích cuối cùng của chuỗi hô hấp tê bào nhận từng electron một. úng với mỗi lần nhận một electron thì tạo ra một sản phẩm trung gian như gốc 0 2’-, H20 2, ‘OH, 10 2, Do bản chất các gốc này là những gốc rất không bền- nghĩa là có khả năng phản ứng rất cao với các phân tử bên cạnh nơi nó xuất hiện. Vì thế, rất có khả năng các gốc này tương tác hoàn toàn ngẫu nhiên với các phân tử trong cấu trúc màng tê bào, như các phân tử lipid gây ra quá trình peroxyd hoá lipid; tương tác với các phân tử protein gây ra sai lệch; tương tác với các phân tử ADN có khả năng đột biến. 4 Điều đáng chú ý là các quá trình peroxyd hoá lipid (POL) xảy ra khi có thêm các kim loại chuyển tiếp như Fe, Cu, thì phản ứng gốc tự do càng xảy ra mãnh liệt. * Sơ đồ tóm tắt cho chuỗi vận chuyển hydro và electron (trong HHTB) 4 Ferocytocrom +4H+ +02 =4 Fericytocrom +2H20 (Fe2+) (Fe3+) Xúc tác bởi: Các enzym vận chuyển hydro (Dehydrogenase) với NAD, FAD, FMN là coenzym. Các enzym vận chuyển electron (5 cytocrom là phức Fe2+, Fe3+) (còn có: catalase; peroxydase; glutathion, vitamin c ). Phân tử 30 2 nhận từng electron: (không nhận một lúc 4e vì đó là phản ứng bậc cao không xảy ra) 30*2 + e = 0 - 2 (1) Gốc anion superoxyd 0 2 + e + 2H+ =H20 2 (2) Hydroperoxyd H20 2 + e + H+ = H2ơ + *OH (3) Gốc hydroxyl •OH +e + H+ = H20 (4) Phản ứng tổng: 0 2 +4e +4H+ = 2H20 + Năng lượng Do rò rỉ, thẩm thấu, tự huỷ giữa các gốc: 0-2 +0*~2 +2H+ =H20 2 + '0 2 (5) Oxy đơn bội 0 2 + H20 2 =0H- +-OH + '0 2 (6) 5 [...]... tên gọi, tính chất hoá học [15,18] Công thức: c 8 14 2o 2 h s o Tên gọi: ALA có các loại tên khác nhau Ngoài hai tên đang được biết nhiều như alpha- lipoic acid và acid thioctic, nó có một số tên khác là acid lipoic; l,2-dithiolane-3-pentanoic acid; l,2-ditholane-3-valeric acid; 6,8-thiotic acid; hoặc 5-[3-(l,2-dithiolaryl)]-pentanoic acid; hoặc là delta-[3-(l,2dithiacyclopentyl)] pentanoic acid; tác... thuốc nội khoa, người ta khuyên nên sử dụng R -Alpha Lipoic Acid với chất lượng tốt nhất R-ALA có nhiều hiệu lực (~ 2 lần) so với các dạng lipoic acid tổng hợp được bán thông thường mà chứa cả hai 18 dạng R và s của lipoic acid Dạng s không có ích lợi nhiều cho điều trị bệnh Vì vậy sử dụng ALA tự nhiên tốt hơn dạng tổng hợp * Chế phẩm : R- Alpha Lipoic Acid - Viên nhộng 50 mg Đây là chế phẩm thông dụng... hoá của acid pyruvic (như pyruvat) bởi enzyme pyruvat dehydrogenase và sự oxy hoá của alphaketoglutarate bởi enzyme alpha- ketoglutarate dehydrogenase Nó cũng là một yếu tố tham gia vào sự oxy hoá của chuỗi các acid amino phân nhánh (leucin, isoleucin và valin) nhờ qua enzym alpha- keto acid dehydrogenase [ 18 ] Mọi nguồn thức ăn như carbonhydrat, chất béo và protein đều bị phân giải thành các chất. .. trùng, tăng cường tính miễn dịch, làm dễ dàng cho sự truyền đạt tín hiệu thần kinh, co bóp cơ thể 1.2 Một sô quan niệm về chất chống oxy hoá và hệ thống chống oxy hoá trong cơ thể Chất chống oxy hoá (antioxidant) là những chất có khả năng loại bỏ các gốc tự do của oxy hoặc khi vào cơ thể làm giảm các dạng oxy hoạt động, làm tăng các chất chống oxy hoá khác Trong cơ thể, có nhiều chất chống oxy hoá... tới một chất chống oxy hoá mói là alpha lipoic acid mà các tài liệu giảng dạy, nghiên cứu những năm trước đây ít thấy được đề cập Đó là lý do chúng tôi muốn tìm hiểu và tập hợp các thông tin V chất này trong những phần tiếp theo dưới C đây 2 MỘT SỐ THÔNG TIN CHƯNG VỂ ALPHA LIPOIC ACID (ALA) 2.1 Một số nét về lịch sử phát hiện ra ALA [11] Từ những năm 1930, ALA được phát hiện ra như là một chất hoá... 50-100 3 TÍNH CHẤT CHỐNG OXY HOÁ CỦA ALA VÀ VAI TRÒ CỦA NÓ TRONG D ự PHÒNG VÀ ĐIỂU TRỊ BỆNH 3.1 Một số thông tin gần đây về mạng các chất chống oxy hoá [2,11,12] Hiện nay người ta thấy rằng có năm chất chống oxy hoá rất quan trọng là: ALA, vitamin E, vitamin c, Coenzym Q10, GSH Các chất này tạo thành một mạng lưới vững chắc bảo vệ cơ thể chống lại các tác nhân oxy hoá Trong số đó, ALA được xếp là quan. .. [11] 14 - ALA là chất chuyển hoá trong chuỗi hô hấp tế bào ALA và dạng oxy hoá DHLA gần như được coi là cặp oxy hoá khử quan trọng trong chuỗi hô hấp tế bào Dihydrolipoic acid (acid lipoic dạng khử: DHLA) có công thức là CgHịéSịOỊ và tên khoa học: 6,8- disulfanyloctanoic acid Sau khi ALA thực hiện công việc của mình, nó chuyển thành DHLA Phân tử DHLA là dạng khử (thêm các điện tử) của ALA, nó cũng... thương [11] ALA được coi như một coenzym Chất này tham gia vào phản ứng khử hydro của acid pyruvic và một số ít phản ứng cùng loại ALA gắn chặt vào phân tử enzym bằng liên kết amid giữa nhóm carboxyl của nó và nhóm amin tận cùng của lysin của enzym Phần hoạt động của coenzym này là một liên kết disulfur (-S.S-) Liên kết này có thể mở ra hoặc kết hợp với các phân tử của một phân tử hữu cơ, một nguyên tử... sự phát triển của vi khuẩn Tới năm 1951 nó được tách biệt ra từ mô gan bởi nhà sinh vật học, Lesten Reed, ông đã tinh chê được một lượng rất nhỏ tinh thể ALA màu vàng từ một lượng gan rất lớn (tới hơn 90 kg) Ông cũng phân lập ra một chất có liên hệ từ gan, là acid beta lipoic ( BLA ) Theo ông, BLA có hoạt tính sinh học kém hơn ALA Vì ALA có thể hoà tan trong lipid nên có tên là lipoic acid Các nhà khoa... các gốc tự do của oxy [7] Một họ các hợp chất có nguồn gốc từ thực vật có tính chất chống oxy hoá khá mạnh là các hợp chất ílavonoid Tác dụng chống oxy hoá của iìavonoid được nhắc nhiều khi nghiên cứu các thuốc chống viêm, thuốc bảo vệ gan và thuốc bảo vệ thành mạch, Và ngày càng được sử dụng nhiều lần làm thuốc dự phòng và điều trị [1] Nhìn chung, chất chống oxy hoá đang ngày càng được quan tâm nhiều . hơn về chất chống oxy hoá này, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng quan về tính chất antioxidant của alpha lipoic acid với những mục tiêu cụ thể sau: - Tóm tắt cơ sở lý thuyết gốc tự do và chất. do của oxy trong cơ thể 4 1.2. Một số quan niệm về chất chống oxy hoá và hệ thống chống oxy hoá trong cơ thể 9 2. Một số thông tin chung về Alpha Lipoic Acid (ALA) 12 2.1. Một số nét về. được biết nhiều như alpha- lipoic acid và acid thioctic, nó có một số tên khác là acid lipoic; l,2-dithiolane-3-pentanoic acid; l,2-ditholane-3-valeric acid; 6,8-thiotic acid; hoặc 5-[3-(l,2-dithiolaryl)]-pentanoic