Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid

Đặt vấn đề Bỏng là một loại chấn thương đối với da hoặc thịt do bị t động bởi nhiệt, điện, hóa chất, ma sát, hay bức xạ 12. Trên toàn c u trong năm 2004 tỷ lệ bỏng nặng c n phải hăm só tế là g n 11 triệu người và được xếp hạng thứ tư trong tất cả thương tí h. May mắn thay, ph n lớn các ca bỏng không gây tử vong. 90% các ca tử vong xảy ra ở nước có thu nhập thấp và trung nh nơi mà hương trình phòng ngừa bỏng không phổ biến và việc cấp cứu bỏng không phù hợp 17. Ở Việt Nam trong năm 2008 ó hơn 5000 ệnh nhân đượ điều trị tại Viện bỏng Quốc gia 1. Nhiễm trùng bỏng là biến chứng thường gặp trong bệnh bỏng, là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong ở bệnh nhân bỏng 10. Hiện nay có rất nhiều loại thuốc được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn bỏng trong đó ó mafenid. Mafenid được sử dụng để giảm nhiễm khuẩn vết thương ỏng và làm vết bỏng mau lành. Tuy nhiên, hiện nay ở Việt Nam, nguyên liệu mafenid để sản xuất thuố điều trị bỏng đều có nguồn gốc nhập khẩu và ũng hư ó nghiên ứu nào tiến xa trong việc tổng hợp mafenid. Do vậ để góp ph n hoàn thiện quy trình tổng hợp mafenid, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu phƣơng pháp mới tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid” với mụ tiêu như s u:  Xây dựng quy trình tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid.

B Y T I HC HÀ NI NGUYN CHÍNH KHOA NGHIÊN CU I TNG HP MAFENID ACETAT QUA TRUNG GIAN SUCCINIMID VÀ SUCCINAMID KHÓA LUN TT NGHI HÀ NI  2015 B Y T I HC HÀ NI NGUYN CHÍNH KHOA NGHIÊN CU I TNG HP MAFENID ACETAT QUA TRUNG GIAN SUCCINIMID VÀ SUCCINAMID KHÓA LUN TT NGHI ng dn: Th.S Nguyễn Văn Giang c hin: Bộ môn Công nghiệp dược Trường đại học Dược Hà Nội HÀ NI  2015 LI C Sau mt thi gian làm vic kh  c s  tn tình c  thành khóa lun tNghiên cu i tng hp mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid Vi tt c s kính trc tiên tôi xin bày t lòng bin thy giáo ThS. Nguy ng dn, ch bo tn tình và to mu ki tôi nghiên cu thc hin khóa lun này. i li ci PGS.TS. Nguyn - ng B môn Công nghi c, TS. Nguy  i và CN. Phan Tin Thành ca Phòng thí nghim Tng hc - B môn Công nghi ng d và to mu kin tt nht cho tôi trong sut thi gian thc hin khóa lun va qua. c gi li cn tt c thy, cô thuc B môn Công nghii hc c Hà Nu kin thun li cho tôi hoàn thành khóa lun tt nghiy bo tôi tn tình trong suc. Cui cùng, tôi xin gi li bic bit là b m tôi và li cn bn bè tôi, là ngung lc không th thiu, luôn  tôi sut thc và trong sut quá trình thc hin khóa lun tt nghip. Hà N Sinh viên Nguyn Chính Khoa Mc lc Danh mc các ký hiu, các ch vit tt Danh mc các bng Danh mc các hình v t v 1  TNG QUAN 2 1.1. Khái quát chung v mafenid acetat 2 1.1.1. Cu trúc hóa hc 2 1.1.2. Tính cht vt lý, hóa hc 2 1.1.3. nh tính 2 1.1.4. ng 4 1.1.5. Tác dng 4 1.1.6. Bic cha mafenid 6 1.2. ng hp mafenid 7 1.2.1. Tng hp mafenid t N-benzylacetamid 7 1.2.2. Tng hp mafenid qua trung gian phthalimid 8 1.2.3. Tng hp mafenid t phenylacetamid 9 1.2.4. Tng hp mafenid t p-toluensulfonamid 10 1.2.5. Tng hp mafenid t p-cyanobenzensulfonamid 10 1.2.6. Tng hp mafenid t p-toluensulfonylclorid 12 1.3. Phân ng tng hi. 12   NGHIÊN CU 14 2.1. Nguyên liu, thit b và dng c nghiên cu 14 2.1.1. Nguyên liu, dung môi và hóa cht 14 2.1.2. Các thit b, máy móc và dng c nghiên cu 15 2.2. Ni dung nghiên cu 16 2.3. u 17 2.3.1. Tin hành các phn ng hóa h tng hp các cht trung gian ng tng hp mafenid 17 2.3.2.  tinh khit các sn phm ca phn ng 18 2.3.3.  các sn phm to thành 18 2.3.4.  18  THC NGHIM, KT QU VÀ BÀN LUN 20 3.1. Thc nghim và kt qu. 20 3.1.1. Tng hp mafenid qua trung gian succinimid 20 3.1.2. Tng hp mafenid qua trung gian succinamid 25 3.2. nh cu trúc các cht bng pháp ph 30 3.2.1. Ph hng ngoi (IR) 30 3.2.2. Ph khi (MS) 31 3.2.3. Ph cng t ht nhân (NMR) 32 3.3. Bàn lun 35 3.3.1. Bàn lun v các phn ng hóa hc 36 3.3.2. Bàn lun v kt qu phân tích ph 40 Kt lun và kin ngh 43 Tài liu tham kho Ph lc Danh mc các ký hiu, các ch vit tt 13 C-NMR Ph c ng t ht nhân carbon (Carbon-13-Nuclear magnetic resonance spectroscopy) COX-2 Cyclooxygenase-2 DMSO Dimethyl sulfoxid 1 H-NMR Ph c ng t ht nhân proton (Proton Nuclear magnetic resonance spectroscopy) FTIR Ph hng ngoi bi i chui Fourier (Fourier transform infrared spectroscopy) MeOD  cng t ht nhân MS Ph khng phân t (Mass spectroscopy) PABA Acid-4-aminobenzoic R f Retention factor)   dch chuyn hóa hc Danh mc các bng Bng 1.1.3: Các dung dch chunh tính mafenid 3 Bng 2.1.1: Nguyên liu và hóa cht nghiên cu 14 Bng 2.1.2: Các thit b, máy móc và dng c nghiên cu 15 Bng 3.1.1: T l tác nhân n phn ng N-alkyl hóa 22 Bng 3.2.1: Kt qu phân tích ph hng ngoi 30 Bng 3.2.2: Kt qu phân tích ph khi 31 Bng 3.2.3a: Kt qu phân tích ph cng t ( 1 H-NMR) 32 Bng 3.2.3b: Kt qu phân tích ph cng t ( 13 C-NMR) 34 Danh mc các hình v Hình 1.1.5: S  v cu trúc gia sulfonamid và PABA 5  1.2.1a: Tng hp mafenid t N-benzylacetamid 7 1.2.1b: Tng hp N-benzylacetamid 7  1.2.2: Tng hp mafenid qua trung gian phthalimid 8  1.2.3: Tng hp mafenid t phenylacetamid 9  1.2.4: Tng hp mafenid t p-toluensulfonamid 10  1.2.5a: Tng hp p-cyanobenzensulfonamid t acid p-sulfoaminbenzoic 10  1.2.5b: Tng hp p-cyanobenzensulfonamid t p-iodobenzensulfonylclorid 11  1.2.5c: Kh hóa p-cyanobenzensulfonamid bng H 2 11  1.2.5d: Phn n phân hp cht nitril 11  1.2.6: Tng hp mafenid t p-toluensulfonamid 12  2.2b: Tng hp mafenid qua trung gian succinamid 17  phn ng sulfocloro hóa 37  phn ng amid hóa vi amoniac 38  phn ng thng kim 39  phn ng thng acid 40 1 t v Bng là mt loi chi vi da hoc tht do b ng bi nhit, n, hóa cht, ma sát, hay bc x [12]. Trên toàn c l bng nng cn ph là gn 11 tric xp hng th t c  May mn thay, phn ln các ca bng không gây t vong. 90% các ca t vong xy ra  c có thu nhp th trình phòng nga bng không ph bin và vic cp cu bng không phù hp [17].  Vit Na         u tr ti Vin bng Quc gia [1]. Nhim trùng bng là bin ch ng gp trong bnh bng, là nguyên nhân chính dn t vong  bnh nhân bng [10]. Hin nay có rt nhiu loi thuc c s d u tr nhim khun b mafenid. Mafenid c s d gim nhim khun vng và làm vt bng mau lành. Tuy nhiên, hin nay  Vit Nam, nguyên liu mafenid  sn xut thuu tr bng u có ngun gc nhp khu u nào tin xa trong vic tng hp mafenid. Do v góp phn hoàn thin quy trình tng hp mafenid, chúng tôi thc hin  tài: Nghiên cu   i tng hp mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid vi m  Xây dng quy trình tng hp mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid. 2  TNG QUAN 1.1. Khái quát chung v mafenid acetat Mafenid acetat là dng mui acetat ca mafenid, n cht ca mafenid c s dng rng rãi nhc thuu tr bng. 1.1.1. Cu trúc hóa hc  Công thc hóa hc: C 7 H 10 N 2 O 2 S.C 2 H 4 O 2  Tên khoa hc: 4- (aminomethyl) - benzenesulfonamid monoacetat α-Amino- p -toluenesulfonamid monoacetat  Khng phân t: 246,29   Thành phn nguyên t: C 43,89%, H 5,73%, N 11,37%, O 25,98%, S 13,02% [16]. 1.1.2. Tính cht vt lý, hóa hc  Cm quan: tinh th màu trng.   tan: tan tt trc, methanol.  Nhi nóng chy: 164-166 o C  Tính acid: yu, pH t n 6,8 trong dung dch 1/10.  Có kh p thu IR cho ph  [16,23]. 1.1.3. nh tính Dung dch chun: Hòa tan mafenid acetat  c dung dch chun A có n 500 µg/ml, hòa tan 4-formylbenzenesulfonamid trong methanol, tr c dung dch chun D có mt n 500 µg/ml. Pha loãng mt phn ca các dung dch này v  c dung dch chun có các nng   [...]... Đức Trung Quốc 16 2.2 Nội dung nghiên cứu Qua việc tìm hiểu phương ph p tổng hợp khác nhau, kết hợp với điều kiên cụ thể ở Việt Nam, chúng tôi tiến hành phương ph p mới tổng hợp mafenid qua hợp chất trung gian là succinimid và succinamid  Tổng hợp qua trung gian succinimid Sơ đồ 2.2a: Tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid 17  Tổng hợp qua trung gian succinamid Sơ đồ 2.2b: Tổng hợp mafenid qua trung. .. được muối mafenid hydroclorid Tuy hiệu suất các phản ứng đều kh o nhưng thời gian của quy trình quá dài 1.3 Phân tích định hƣớng tổng hợp mafenid theo phƣơng pháp mới Với mụ đí h t m một phương ph p mới để tổng hợp mafenid húng t i định hướng tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid dự trên ơ sở phương ph p qu trung gian phthalimid của Masao Kusami [27] và phương ph p mới qua trung gian 13 succinamid. .. phân hợp chất sulfonamid để thu được mafenid thực hiện trong m i trường natri hydroxid nên có khả năng thủy phân cả nhóm sulfonamid 8 1.2.2 Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid Phương ph p nà được đề cập đến trong nghiên cứu của R Manske năm 1932 [14] và nghiên cứu của Masao Kusami [27], theo đó mafenid được tổng hợp qua trung gian phth limid theo sơ đồ sau: Sơ đồ 1.2.2: Tổng hợp mafenid qua trung. .. (UDL Laboratoties.Inc), M f nil B er) … 7 1.2 Phƣơng pháp tổng hợp mafenid 1.2.1 Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid Phương ph p nà được Frank H Bergeim và cộng sự công bố vào năm 1942 [8], theo đó mafenid được tổng hợp từ N- enz l et mid qu 2 gi i đoạn theo sơ đồ sau: Sơ đồ 1.2.1a: Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid Tiến hành sulfoloro hóa hợp chất N-benzylacetamid bằng acid clorosulfonic, s u... của quy trình mới là acid succinic, sản phẩm của quá trình lên men vi sinh vật, là nguyên liệu rẻ tiền và rất sẵn có ở Việt Nam 14 CHƢƠNG 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu 2.1.1 Nguyên liệu, dung môi và hóa chất Bảng 2.1.1 Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu STT Tên nguyên liệu và hóa chất Nguồn gốc 1 Aceton Trung Quốc 2 Acid acetic Trung Quốc 3 Acid... Amoniac 7 Anhydrid succinic Trung Quốc 8 Benzyl clorid Trung Quốc 9 N-benzylacetamid 10 n-Butanol Trung Quốc 11 Cloroform Trung Quốc 12 Dicloromethan Trung Quốc 13 Ethanol 14 Ethyl acetat Trung Quốc 15 n-Hexan Trung Quốc 16 Kali carbonat Trung Quốc 17 Kali iodid Trung Quốc 18 Methanol Trung Quốc 19 Natri carbonat Trung Quốc 20 Natri hydroxid Trung Quốc 21 Nitơ Đức Việt Nam Trung Quốc Việt Nam Việt Nam... (11) Thủy phân hợp chất trên trong acid hydrocloric và natri hydroxid tạo ra mafenid base Benz ldeh d đượ d ng để tinh chế mafenid do sản phẩm N-benzyliden-4- aminomethylbenzensulfonamid (14) rất khó t n trong nước Phương ph p nà tạo ra sản phẩm mafenid ó độ tinh khiết cao, tuy nhiên do qua nhiều gi i đoạn và hợp chất trung gian nên hiệu suất toàn bộ quá trình còn thấp 10 1.2.4 Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid... succinamid Sơ đồ 2.2b: Tổng hợp mafenid qua trung gian succinamid 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.3.1 Tiến hành các phản ứng hóa học để tổng hợp các chất trung gian trên con đƣờng tổng hợp mafenid Các phản ứng được sử dụng đó là amid hóa, acyl hóa, ester hóa, N- alkyl hóa, sulfocloro hóa, thủy phân (trong m i trường acid và kiềm) Phản ứng được theo dõi bằng phương ph p sắc ký lớp mỏng với:  Ph tĩnh: Sili... học Khoa học tự nhiên với chất chuẩn nội là tetramethylsilan 20 CHƢƠNG 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Thực nghiệm và kết quả 3.1.1 Tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid 3.1.1.1 Tổng hợp succinimid (II)  Sơ đồ phản ứng:  Cách tiến hành Cho 118,0 g (1,0 mol) acid succinic và 60,0 g (1,0 mol) ure vào bình 1 cổ dung tích 1 lít Đun nóng nh u đến nhiệt độ 180-190oC đến khi hết khí NH3 bay ra... quy trình c n nhiệt độ cao 9 1.2.3 Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid T N Nikulina, L S Blinova và các cộng sự nghiên cứu tổng hợp mafenid đi từ phenylacetamid theo sơ đồ [18]: Sơ đồ 1.2.3: Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid Phen l et mid được thoái phân Hoffman bằng natri hypoclorid trong methanol tạo ra methylphenylcarbamat (10) Tiến hành phản ứng sulfocloro hóa và amid hóa 10 thu được p-carbomethoxyaminomethylbenzensulfonamid . trình tng hp mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid. 2  TNG QUAN 1.1. Khái quát chung v mafenid acetat Mafenid acetat là dng mui acetat ca mafenid, n.  THC NGHIM, KT QU VÀ BÀN LUN 20 3.1. Thc nghim và kt qu. 20 3.1.1. Tng hp mafenid qua trung gian succinimid 20 3.1.2. Tng hp mafenid qua trung gian succinamid 25 3.2. nh. tng hp mafenid. Do v góp phn hoàn thin quy trình tng hp mafenid, chúng tôi thc hin  tài: Nghiên cu   i tng hp mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid