Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid

Đặt vấn đề Bỏng là một loại chấn thương đối với da hoặc thịt do bị t động bởi nhiệt, điện, hóa chất, ma sát, hay bức xạ 12. Trên toàn c u trong năm 2004 tỷ lệ bỏng nặng c n phải hăm só tế là g n 11 triệu người và được xếp hạng thứ tư trong tất cả thương tí h. May mắn thay, ph n lớn các ca bỏng không gây tử vong. 90% các ca tử vong xảy ra ở nước có thu nhập thấp và trung nh nơi mà hương trình phòng ngừa bỏng không phổ biến và việc cấp cứu bỏng không phù hợp 17. Ở Việt Nam trong năm 2008 ó hơn 5000 ệnh nhân đượ điều trị tại Viện bỏng Quốc gia 1. Nhiễm trùng bỏng là biến chứng thường gặp trong bệnh bỏng, là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong ở bệnh nhân bỏng 10. Hiện nay có rất nhiều loại thuốc được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn bỏng trong đó ó mafenid. Mafenid được sử dụng để giảm nhiễm khuẩn vết thương ỏng và làm vết bỏng mau lành. Tuy nhiên, hiện nay ở Việt Nam, nguyên liệu mafenid để sản xuất thuố điều trị bỏng đều có nguồn gốc nhập khẩu và ũng hư ó nghiên ứu nào tiến xa trong việc tổng hợp mafenid. Do vậ để góp ph n hoàn thiện quy trình tổng hợp mafenid, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu phƣơng pháp mới tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid” với mụ tiêu như s u:  Xây dựng quy trình tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid.

Bộ môn Công nghiệp dược

Trường đại học Dược Hà Nội

HÀ NỘI – 2015

LỜI CẢM ƠN

Sau một thời gian làm việc khẩn trương được sự giúp đỡ tận tình củ

th gi o gi đ nh ng ạn è t i đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Nghiên

cứu phương pháp mới tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid”

Với tất cả sự kính trọng trước tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắ đến

th y giáo ThS Nguyễn Văn Giang đã hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và tạo mọi điều

kiện giúp đỡ tôi nghiên cứu thực hiện khóa luận này

T i ũng xin gửi lời cảm ơn hân thành tới PGS.TS Nguyễn Đình Luyện - trưởng Bộ môn Công nghiệp Dược, TS Nguyễn Văn Hải và CN Phan Tiến

Thành của Phòng thí nghiệm Tổng hợp Hó dược - Bộ môn Công nghiệp Dượ đã

hướng dẫn giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa luận vừa qua

T i ũng xin được gửi lời cảm ơn đến tất cả th y, cô thuộc Bộ môn Công nghiệp Dượ ũng như th trong Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp nà và đã dạy bảo tôi tận tình trong suốt năm năm học

Cuối cùng, tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắ đến gi đ nh t i đặc biệt là bố mẹ tôi và lời cảm ơn hân thành đến bạn bè tôi, là nguồn động lực không thể thiếu, luôn

ên t i giúp đỡ tôi suốt thời gi n đi học và trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp

Hà Nội ngà 10 th ng 5 năm 2015

Sinh viên

Nguyễn Chính Khoa

Mục lục

Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các hình vẽ, sơ đồ

Đặt vấn đề 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Khái quát chung về mafenid acetat 2

1.1.1 Cấu trúc hóa học 2

1.1.2 Tính chất vật lý, hóa học 2

1.1.3 Định tính 2

1.1.4 Định lượng 4

1.1.5 Tác dụng 4

1.1.6 Biệt dược chứa mafenid 6

1.2 Phương ph p tổng hợp mafenid 7

1.2.1 Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid 7

1.2.2 Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid 8

1.2.3 Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid 9

1.2.4 Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid 10

1.2.5 Tổng hợp mafenid từ p-cyanobenzensulfonamid 10

1.2.6 Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonylclorid 12

1.3 Phân tí h định hướng tổng hợp m fenid theo phương ph p mới 12

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14

2.1 Nguyên liệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu 14

2.1.1 Nguyên liệu, dung môi và hóa chất 14

2.1.2 Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu 15

2.2 Nội dung nghiên cứu 16

2.3 Phương ph p nghiên ứu 17

2.3.1 Tiến hành các phản ứng hóa họ để tổng hợp các chất trung gian trên on đường tổng hợp mafenid 17

2.3.2 X định độ tinh khiết các sản phẩm của phản ứng 18

2.3.3 C phương ph p tinh hế các sản phẩm tạo thành 18

2.3.4 Phương ph p x định ấu trú 18

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 20

3.1 Thực nghiệm và kết quả 20

3.1.1 Tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid 20

3.1.2 Tổng hợp mafenid qua trung gian succinamid 25

3.2 X định cấu trúc các chất bằng phương pháp phổ 30

3.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) 30

3.2.2 Phổ khối (MS) 31

3.2.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 32

3.3 Bàn luận 35

3.3.1 Bàn luận về các phản ứng hóa học 36

3.3.2 Bàn luận về kết quả phân tích phổ 40

Kết luận và kiến nghị 43 Tài liệu tham khảo

Phụ lục

Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt

13

C-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon (Carbon-13-Nuclear

magnetic resonance spectroscopy) COX-2 Cyclooxygenase-2

DMSO Dimethyl sulfoxid

1H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear magnetic

resonance spectroscopy) FTIR Phổ hồng ngoại biến đổi chuỗi Fourier (Fourier transform

infrared spectroscopy) MeOD Meth nol d ng trong đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân

MS Phổ khối lượng phân tử (Mass spectroscopy)

PABA Acid-4-aminobenzoic

Rf Hệ số lưu gi Retention factor)

δ Độ dịch chuyển hóa học

Danh mục các bảng

Bảng 1.1.3: Các dung dịch chuẩn trong định tính mafenid 3

Bảng 2.1.1: Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu 14

Bảng 2.1.2: Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu 15

Bảng 3.1.1: Tỉ lệ tác nhân ảnh hưởng đến phản ứng N-alkyl hóa 22

Bảng 3.2.1: Kết quả phân tích phổ hổng ngoại 30

Bảng 3.2.2: Kết quả phân tích phổ khối 31

Bảng 3.2.3a: Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ (1H-NMR) 32

Bảng 3.2.3b: Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ (13C-NMR) 34

Danh mục các hình vẽ, sơ đồ

Hình 1.1.5: Sự tương tự về cấu trúc gi a sulfonamid và PABA 5

Sơ đồ 1.2.1a: Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid 7

Sơ đồ1.2.1b: Tổng hợp N-benzylacetamid 7

Sơ đồ 1.2.2: Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid 8

Sơ đồ 1.2.3: Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid 9

Sơ đồ 1.2.4: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid 10

Sơ đồ 1.2.5a: Tổng hợp p-cyanobenzensulfonamid từ acid p-sulfoaminbenzoic 10

Sơ đồ 1.2.5b: Tổng hợp p-cyanobenzensulfonamid từ p-iodobenzensulfonylclorid 11

Sơ đồ 1.2.5c: Khử hóa p-cyanobenzensulfonamid bằng H2 11

Sơ đồ 1.2.5d: Phản ứng điện phân hợp chất nitril 11

Sơ đồ 1.2.6: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid 12

Sơ đồ 2.2b: Tổng hợp mafenid qua trung gian succinamid 17

H nh 3.3.1.1: Cơ hế phản ứng sulfocloro hóa 37

H nh 3.3.1.2: Cơ hế phản ứng amid hóa với amoniac 38

H nh 3.3.1.3: Cơ hế phản ứng thủ phân imid trong m i trường kiềm 39

H nh 3.3.1.4: Cơ hế phản ứng thủ phân mid trong m i trường acid 40

Đặt vấn đề

Bỏng là một loại chấn thương đối với da hoặc thịt do bị t động bởi nhiệt, điện, hóa chất, ma sát, hay bức xạ [12] Trên toàn c u trong năm 2004 tỷ lệ bỏng nặng c n phải hăm só tế là g n 11 triệu người và được xếp hạng thứ tư trong tất

cả thương tí h May mắn thay, ph n lớn các ca bỏng không gây tử vong 90% các ca tử vong xảy ra ở nước có thu nhập thấp và trung nh nơi mà hương trình phòng ngừa bỏng không phổ biến và việc cấp cứu bỏng không phù hợp [17] Ở Việt Nam trong năm 2008 ó hơn 5000 ệnh nhân đượ điều trị tại Viện bỏng Quốc gia [1]

Nhiễm trùng bỏng là biến chứng thường gặp trong bệnh bỏng, là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong ở bệnh nhân bỏng [10] Hiện nay có rất nhiều loại thuốc được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn bỏng trong đó ó mafenid Mafenid được sử dụng để giảm nhiễm khuẩn vết thương ỏng và làm vết bỏng mau lành

Tuy nhiên, hiện nay ở Việt Nam, nguyên liệu mafenid để sản xuất thuố điều trị bỏng đều có nguồn gốc nhập khẩu và ũng hư ó nghiên ứu nào tiến xa trong việc tổng hợp mafenid Do vậ để góp ph n hoàn thiện quy trình tổng hợp

mafenid, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp

mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid” với mụ tiêu như s u:

 Xây dựng quy trình tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Khái quát chung về mafenid acetat

Mafenid acetat là dạng muối acetat của mafenid, đâ là dẫn chất của mafenid được sử dụng rộng rãi nhất trong lĩnh vực thuố điều trị bỏng

1.1.1 Cấu trúc hóa học

 Công thức hóa học: C7H10N2O2S.C2H4O2

 Tên khoa học: 4- (aminomethyl) - benzenesulfonamid monoacetat

α-Amino- p -toluenesulfonamid monoacetat

 Khối lượng phân tử: 246,29 đvC

 Thành phần nguyên tố: C 43,89%, H 5,73%, N 11,37%, O 25,98%, S 13,02% [16].

1.1.2 Tính chất vật lý, hóa học

 Cảm quan: tinh thể màu trắng

 Độ tan: tan tốt trong nước, methanol

 Nhiệt độ nóng chảy: 164-166oC

 Tính acid: yếu, pH từ 6 4 đến 6,8 trong dung dịch 1/10

 Có khả năng hấp thu IR cho phổ đặ trưng [16,23]

1.1.3 Định tính

Dung dịch chuẩn: Hòa tan mafenid acetat trong meth nol để ó được dung dịch chuẩn A có nồng độ 500 µg/ml, hòa tan 4-formylbenzenesulfonamid trong

Pha loãng một ph n của các dung dịch này với meth nol để ó được dung dịch chuẩn có các nồng độ s u đâ :

Bảng 1.1.3: Các dung dịch chuẩn trong định tính mafenid

Dung dịch

chuẩn Pha loãng

Nồng độ (µg/ml)

Tỷ lệ ph n trăm (%, so sánh với các mẫu thử)

A Không pha loãng 500 1,0

Dung dị h định tính: pha loãng một ph n của dung dịch thử với meth nol để

ó được một dung dịch chứa 500 µg mỗi ml

Dung dịch ninhydrin: Hòa tan 300 mg ninhydrin trong 100 ml alcol butylic, thêm 3 ml id eti ăng trộn đều

Tiến hành: Đư 5 µl dung dịch thử, 5 µl dung dị h định tính, và 5 µl mỗi dung dịch chuẩn lên một bản mỏng sắ ký đã được phủ một lớp hỗn hợp silicagel sắc ký dày 0,25 mm Đặt các bản mỏng trong buồng sắc ký, khai triển sắc ký trong

hệ dung môi ethyl acetat : methanol : isopropylamin = 77 : 20 : 3 cho đến khi dung môi chạy khoảng ba ph n tư hiều dài của tấm Lấy tấm từ buồng khai triển đ nh dấu mức dung môi Kiểm tra các tấm dưới ánh sáng tia cự tím ước sóng ngắn, so

s nh ường độ của bất kỳ điểm phụ qu n s t được trên sắ ký đồ của dung dịch thử tại giá trị Rf tương ứng với nh ng điểm chính trong sắ ký đồ của dung dịch chuẩn

D, E, và F Phun các tấm với các dung dịch ninhydrin, làm nóng tấm ở mức 105oC trong 5 phút, và kiểm tra các tấm So s nh ường độ của bất kỳ điểm phụ quan sát trong sắ ký đồ của dung dịch thử với nh ng nh ng điểm chính trong sắ ký đồ của dung dịch chuẩn A, B, và C

Kh ng ó điểm phụ nào, quan sát bởi cả hai cách, từ các sắ ký đồ của dung dịch thử lớn hơn hoặ đậm màu hơn vết hính thu được từ dung dịch chuẩn B (0,5%) và dung dịch chuẩn E (0,5%), và tổng ường độ tất cả điểm phụ thu được từ các dung dịch thử không quá 1,0% [23]

1.1.4 Định lƣợng

Cho khoảng 100 mg mafenid acetat, cân chính xác, vào một nh định mức thể tích 50 ml, hòa tan trong 20 ml nước, pha loãng bằng nướ đến vạch, lắ đều Lấy 10 ml dung dịch nà vào nh định mức 100 ml có chứa 1 ml dung dịch HCl 1N, pha loãng bằng nướ đến vạch, lắ đều Hòa tan một lượng chính xác của mafenid acetat chuẩn trong dung dịch HCl 0,01N và pha loãng với cùng dung môi

để ó được dung dịch chuẩn có nồng độ khoảng 200 mg mỗi ml Xác định độ hấp thụ của hai dung dịch tại ước sóng 267 nm, sử dụng dung dịch HCl 0,01N làm mẫu trắng Tính toán khối lượng của C7H10N2O2S · C2H4O2 trong mẫu mafenid acetat theo công thức:

0,5 C (Au / AS) Trong đó: C là nồng độ (mg/ml) của mafenid acetat chuẩn trong dung dịch chuẩn, Au và As là độ hấp thụ của dung dịch mafenid acetat và dung dịch chuẩn tương ứng [23]

1.1.5 Tác dụng

1.1.5.1 Tác dụng chung của các sulfonamid

Ở vi khuẩn, cá sulfon mid đóng v i trò như một chất ức chế cạnh tranh enzym dihydropteroat synthetase, một enzym tham gia tổng hợp fol t Do đó sulfonamid ức chế sự nhân lên của vi khuẩn chứ không tiêu diệt vi khuẩn Ở người,

do sự thiếu hụt enzym tổng hợp folat, nguồn fol t được bổ sung qua thực phẩm nên không bị ảnh hưởng của các sulfonamid

Hình 1.1.5: Sự tương tự về cấu trúc gi a sulfonamid và PABA đâ là ơ sở của tác

dụng ức chế enzym tổng hợp folat của vi khuẩn

Các hợp chất sulfon mid òn ó v i trò kh như thuốc lợi tiểu thiazid (hydroclorothiazid, indapamid), thuốc lợi tiểu quai (furosemid, bumetanid), thuốc

ức chế COX-2 [15]

1.1.5.2 Tác dụng của mafenid

 Tác dụng kháng khuẩn:

Mafenid có tác dụng kháng khuẩn đối với nhiểu vi khuẩn Gram(-) và

Gram(+), kể cả Pseudomonas và một số chủng vi khuẩn kị khí [2,17]

Khi sử dụng tại chỗ, mafenid acetat khuếch tán vào máu Khoảng 80% liều

d ng được phân bố đến các mô bị bỏng trong khoảng bốn giờ sau khi bôi dung dịch 5% Sau khi sử dụng dung dịch mafenid acetat, nồng độ đỉnh của thuốc tại các mô

bị bỏng đạt đượ s u 2 đến 4 giờ Sau khi hấp thu, mafenid được nhanh chóng

chuyển đổi thành p-carboxybenzensulfonamid, một chất chuyển hóa không hoạt

động và được đào thải qua thận [21]

 Tác dụng phụ và độc tính

Ở bệnh nhân bỏng nặng, thường rất khó để phân biệt gi a một phản ứng bất lợi của mafenid và một di chứng của bỏng Đã ó o o về tình trạng thiếu máu ác tính do thiếu glucose-6-phosphat dehydrogenase sau khi sử dụng mafenid

Một số tác dụng phụ thường gặp:

 Đ u hoặc cảm giác nóng rát, phát ban và ngứa (thường khu trú tại vùng bao phủ bởi dụng cụ ăng vết thương) n đỏ, phù mặt sưng nổi mề đ mụn nước

 Thở nhanh, toan chuyển hóa, tăng clorua huyết thanh [21]

1.1.6 Biệt dƣợc chứa mafenid

Mafenide Topical Cream (Sina Darou), Mafenide acetat- USP for 5% topical solution ( PAR), Sulfamylon cream (UDL Laboratoties.Inc), M f nil B er) …

1.2 Phương pháp tổng hợp mafenid

1.2.1 Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid

Phương ph p nà được Frank H Bergeimvà cộng sự công bố vào năm 1942

[8], theo đó mafenid được tổng hợp từ N- enz l et mid qu 2 gi i đoạn theo sơ

đồ sau:

Sơ đồ 1.2.1a: Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid

Tiến hành sulfoloro hóa hợp chất N-benzylacetamid bằng acid clorosulfonic,

s u đó mid hó sản phẩm thu được bằng dung dịch amoniac 10% thu được

N-acetylaminomethylbenzensulfonamid (2) Đem thủy phân hợp chất 2 trong dung

dịch natri hydroxid thu được mafenid dạng base

Hợp chất N-benzylacetamid có thể được tổng hợp từ benzylalcol và

acetonitril bằng phản ứng Ritter như s u:

Sơ đồ 1.2.1b: Tổng hợp N-benzylacetamid

Nhượ điểm củ phương ph p là nhóm N-acetylaminomethyl khá nhỏ nên khi thực hiện phản ứng sulfocloro hóa vẫn tạo r đồng phân với vị trí thế ortho, làm

giảm hiệu suất và khó tinh chế sản phẩm Gi i đoạn thủy phân hợp chất sulfonamid

để thu được mafenid thực hiện trong m i trường natri hydroxid nên có khả năng thủy phân cả nhóm sulfonamid

1.2.2 Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid

Phương ph p nà được đề cập đến trong nghiên cứu của R Manske năm

1932 [14] và nghiên cứu của Masao Kusami [27], theo đó mafenid được tổng hợp qua trung gian phth limid theo sơ đồ sau:

Mafenid được tổng hợp đi từ phthalimid (4) Phản ứng N-alkyl hóa gi a 4 với t nhân enz l lorid thu được hợp chất N-benzylphthalimid (5) Tiến hành sulfocloro hóa 5 bằng id lorosulfoni s u đó mid hó trong dung dịch amoniac thu được p-phthalimidomethylbenzensulfonamid (6) Thủy phân hợp chất trên trong

natri carbonat s u đó là id h dro lori thu được mafenid

Nhóm bảo vệ phthalyl có cấu trúc cồng kềnh nên khi thực hiện phản ứng

sulfocloro hóa sản phẩm chủ yếu thu đượ là đồng phân với nhóm thế ở vị trí para

Đồng thời ở phản ứng thủy phân, sản phẩm phụ acid phthalic rất dễ tủa trong môi trường acid nên việc tinh chế sản phẩm là rất dễ dàng Tuy nhiên hiệu suất các phản ứng còn thấp, phản ứng đ u tiên trong quy trình c n nhiệt độ cao

1.2.3 Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid

T N Nikulina, L S Blinova và các cộng sự nghiên cứu tổng hợp mafenid đi

từ phenylacetamid theo sơ đồ [18]:

Phen l et mid được thoái phân Hoffman bằng natri hypoclorid trong

methanol tạo ra methylphenylcarbamat (10) Tiến hành phản ứng sulfocloro hóa và

amid hóa 10 thu được p-carbomethoxyaminomethylbenzensulfonamid (11) Thủy

phân hợp chất trên trong acid hydrocloric và natri hydroxid tạo ra mafenid base

Benz ldeh d đượ d ng để tinh chế mafenid do sản phẩm

N-benzyliden-4-aminomethylbenzensulfonamid (14) rất khó t n trong nước

Phương ph p nà tạo ra sản phẩm mafenid ó độ tinh khiết cao, tuy nhiên do qua nhiều gi i đoạn và hợp chất trung gian nên hiệu suất toàn bộ quá trình còn thấp

1.2.4 Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid

Phương ph p nà được Tsutomu Momose (Nhật) nghiên cứu năm 1947 [28],

mafenid được tổng hợp từ p-toluensulfon mid theo sơ đồ sau:

Sơ đồ 1.2.4: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid

Oxy hóa toluensulfonamid (15) bằng crom (VI) oxid thu được sulfonamidbenzaldehyd (16) Chất 16 phản ứng với h drox l min thu được p-

p-sulfonamidbenzaldehydoxim (17) Hợp chất trên đượ đem khử điện hóa thu được

Hợp chất cyanobenzensulfonamid có thể được tổng hợp từ acid

p-sulfo min enzoi theo on đường của Hiroshi Sakurai [26] như s u:

Sơ đồ 1.2.5a: Tổng hợp p-cyanobenzensulfonamid từ

acid p-sulfoaminbenzoic

Hoặc từ p-iodobenzensulfonylclorid theo cách của Young Ger Suh [25]:

Sơ đồ 1.2.5b: Tổng hợp p-cyanobenzensulfonamid từ

p-iodobenzensulfonylclorid

Hợp chất p- no enzensulfon mid s u đó được khử hó để tạo thành

mafenid theo một trong hai cách sau:

 Phương ph p khử bằng H2/Pd

Đâ là ước cuối cùng trong quy trình tổng hợp mafenid của Young Ger Suh, phản ứng được tiến hành như s u:

Sơ đồ 1.2.5c: Khử hóa p-cyanobenzensulfonamid bằng H2

 Phương ph p điện phân

Phương ph p nà được Shaik Lateef và cộng sự nghiên cứu vào năm 2006 [22] theo đó mafenid và một số sulfon mid kh được tổng hợp bằng phản ứng khử

điện hóa nhóm cyano của hợp chất p-cyanosulfonamid với qu tr nh hung như s u:

Sơ đồ 1.2.5d: Phản ứng điện phân hợp chất nitril

Phản ứng diễn ra trong một thiết bị điện phân với catot niken và anot platin trong m i trường kh n để tránh thủy phân nhóm nitril

Phản ứng điện phân tổng hợp mafenid ũng đượ đề cập đến trong quy trình tổng hợp mafenid của Hiroshi Sakurai nhưng với điều kiện phản ứng khác với của Shaik Lateef

1.2.6 Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonylclorid

Phương ph p được thực hiện bởi Angyal năm 1950 [11]

Sơ đồ 1.2.6: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid

p-toluensulfoclorid (26) được clo hóa bằng khí clo ở 160oC trong 10 giờ, thu

được p-cloromethylbenzensulfonylclorid (27) Amin hóa 27 bằng dung dịch moni đặ trong l ol thu được p-cloromethylbenzensulfonamid (28) Tạo muối

hexamin bậc 4 với hexamin trong cloroform trong 9 ngày rồi thủy phân bằng đun hồi lưu với acid hydrocloric trong eth nol thu được muối mafenid hydroclorid Tuy hiệu suất các phản ứng đều kh o nhưng thời gian của quy trình quá dài

1.3 Phân tích định hướng tổng hợp mafenid theo phương pháp mới

Với mụ đí h t m một phương ph p mới để tổng hợp mafenid húng t i định hướng tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid dự trên ơ sở phương ph p qu trung gian phthalimid của Masao Kusami [27] và phương ph p mới qua trung gian

succinamid Nguyên liệu n đ u của quy trình mới là acid succinic, sản phẩm của

quá trình lên men vi sinh vật, là nguyên liệu rẻ tiền và rất sẵn có ở Việt Nam

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu

2.1.1 Nguyên liệu, dung môi và hóa chất

Bảng 2.1.1 Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu

7 Anhydrid succinic Trung Quốc

2.1.2 Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu

Bảng 2.1.2: Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu

8 Máy cất quay Buchi Rotavarpor R-210 Thụy Sỹ

9 M đo nhiệt độ nóng chảy EZ- Melt Mỹ

10 M đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 1H-NMR

11 M đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 1H-NMR

12 M đo phổ hồng ngoại Perkin Elmer Mỹ

13 M đo phổ khối lượng C-MSD-Trap-SL Đứ

14 M đo phổ khối lượng phân giải o

2.2 Nội dung nghiên cứu

Qua việc tìm hiểu phương ph p tổng hợp khác nhau, kết hợp với điều kiên cụ thể ở Việt Nam, chúng tôi tiến hành phương ph p mới tổng hợp mafenid qua hợp chất trung gian là succinimid và succinamid

 Tổng hợp qua trung gian succinimid

Sơ đồ 2.2a: Tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid

 Tổng hợp qua trung gian succinamid

Sơ đồ 2.2b: Tổng hợp mafenid qua trung gian succinamid

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Tiến hành các phản ứng hóa học để tổng hợp các chất trung gian trên con đường tổng hợp mafenid

Các phản ứng được sử dụng đó là amid hóa, acyl hóa, ester hóa, N- alkyl

hóa, sulfocloro hóa, thủy phân (trong m i trường acid và kiềm)

Phản ứng được theo dõi bằng phương ph p sắc ký lớp mỏng với:

 Ph tĩnh: Sili gel GF254

 Ph động: dicloromethan : methanol = 9 : 1, n-hexan : ethyl acetat = 7 : 3, n-butanol : acid acetic : nước= 9 : 2 : 2,5

 Phát hiện bằng đèn tử ngoại ở ước sóng 254 nm

2.3.2 Xác định độ tinh khiết các sản phẩm của phản ứng

 Phương ph p sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi ở ph n 2.1.1

 Phương ph p đo nhiệt độ nóng chảy trên m đo nhiệt độ nóng chảy EZ- Melt

2.3.3 Các phương pháp tinh chế các sản phẩm tạo thành

 C phương ph p hiết tách: sử dụng dung môi h u ơ hoặc dung môi thân nước

 Các phương ph p kết tinh: cất loại dung m i th đổi dung môi, thay đổi nhiệt độ…

 C phương pháp lọc: lọc hút chân không, lọ dưới áp suất thường…

2.3.4 Phương pháp ác định cấu tr c

C hất tổng hợp đượ x định ấu trú ằng loại phổ s u: phổ hồng ngoại IR) phổ khối lượng MS) phổ ộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

 Quang phổ hồng ngoại biến đổi chuỗi Fourier (FTIR):

Phổ hồng ngoại đượ ghi trên m Perkin Elmer tại iện Ho họ - iện Hàn lâm Kho họ và C ng nghệ iệt N m với kĩ thuật viên n n KBr trong v ng 4000-400 cm-1 C mẫu rắn đượ phân t n trong KBr đã sấ kh với tỷ lệ 1 : 200 rồi p dưới dạng film mỏng dưới p lự o ó hút hân kh ng để loại ỏ hơi ẩm

 Phổ khối lượng ESI-MS):

Phổ khối lượng hất đượ ghi ằng m đo phổ khối lượng C – MSD –Trap - S và m đo phổ khối lượng phân giải o FT – ICR – MS - Varian 910MS tại iện Ho họ - iện Hàn lâm Kho họ và C ng nghệ iệt N m bằng kỹ thuật phun m điện tử (ESI - Electrospray ionization)

 Phổ ộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR, 13C-NMR):

Đượ ghi trên m Bruker -500 tại iện hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam và máy Bruker Ascend-500 tại Khoa Hóa - Trường đại học Khoa học tự nhiên với chất chuẩn nội là tetramethylsilan