Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp mafenid acetat qua trung gian n (p nitrobenzyl)acetatmid

HÀ NỘI2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VÕ PHI TRÚC NGHIÊN CỨU PHƯƠNG PHÁP MỚI TỔNG HỢP MAFENID ACETAT QUA TRUNG GIAN N(pNITROBENZYL)ACETAMID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI-2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VÕ PHI TRÚC NGHIÊN CỨU PHƯƠNG PHÁP MỚI TỔNG HỢP MAFENID ACETAT QUA TRUNG GIAN N-(p-NITROBENZYL)ACETAMID HÀ NỘI-2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VÕ PHI TRÚC NGHIÊN CỨU PHƯƠNG PHÁP MỚI TỔNG HỢP MAFENID ACETAT QUA TRUNG GIAN N-(p-NITROBENZYL)ACETAMID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội LỜI CẢM ƠN Sau một thời gian làm việc, được sự giúp đỡ tận tình của các thy cô giáo, gia đình cùng bạn bè, tôi đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp “Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-(p- nitrobenzyl) acetamid”. Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện - người đã nhiệt tình hướng dẫn, cho tôi những lời khuyên quý báu và tạo mọi điu kiện giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thy cô trong Bộ môn Công Nghiệp Dược đc biệt là TS. Nguyễn Văn Hải, Ths. Nguyễn Văn Giang, Ths. Phạm Thị Hiền và CN. Phan Tin Thnh của t môn Tng hợp Hóa dược đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điu kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Trong quá trình thực hiện khóa luận tôi đã nhận được sự giúp đỡ của các cán bộ Phòng Phân tích ph - Viện Hóa học - Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam cùng toàn thể các thy cô trong trường, thư viện trường Đại học Dược Hà Nội, tôi xin chân thành cảm ơn! Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đc biệt nhất đến bố mẹ và bạn bè - những người luôn động viên, khích lệ tôi trong cuộc sống và học tập! Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2015. Sinh viên Võ Phi Trúc MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1: TỔNG QUAN 3 1.1. Tổng quan về mafenid acetat. 3 1.1.1. Cấu trúc hóa học. 3 1.1.2. Tính chất lý, hóa học. 3 1.1.3. Phương pháp định tính, định lượng. 4 1.1.4. Dược động học. 5 1.1.5. Cơ ch, tác dụng. 5 1.1.6. Tác dụng phụ. 6 1.1.7. Biệt dược. 6 1.2. Các phương pháp tổng hợp mafenid. 6 1.2.1. Tổng hợp mafenid acetat thông qua chất trung gian p-cyanobenzen sulfonamid. 6 1.2.2. Tổng hợp mafenid từ acid p-sulfonamindobenzoic. 7 1.2.3. Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonylclorid. 8 1.2.4. Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid. 9 1.2.5. Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid. 9 1.2.6. Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid. 11 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu. 13 2.1.1. Nguyên vật liệu sử dụng. 13 2.1.2. Thit bị và dụng cụ. 14 2.2. Nội dung nghiên cứu. 15 2.3. Phương pháp nghiên cứu. 16 2.3.1. Tin hành các phản ứng để tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-(p-nitrobenzyl)acetamid. 16 2.3.2. Các phương pháp xác định độ tinh khit của sản phẩm. 17 2.3.3. Các phương pháp vật lý, hóa lý tách chit, tinh ch sản phẩm. 17 2.3.4. Phương pháp khẳng định cấu trúc. 17 Chương 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 19 3.1. Tổng hợp hóa học. 19 3.1.1. Tổng hợp N-benzylacetamid. 20 3.1.2. Tổng hợp N-(p-nitrobenzyl)acetamid từ N-benzylacetamid. 21 3.1.3. Tổng hợp N-(p-aminobenzyl)acetamid từ N-(p-nitrobenzyl)acetamid. 22 3.1.4. Tổng hợp N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid. 23 3.1.5. Tổng hợp mafenid base. 24 3.1.6. Tạo muối mafenid acetat. 25 3.2. Kiểm tra độ tinh khiết. 27 3.3. Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được. 27 3.3.1. Kt quả phân tích phổ hồng ngoại (IR). 27 3.3.2. Kt quả phân tích phổ khối lượng (MS). 29 3.3.3. Kt quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( 1 H-NMR). 30 3.4. Bàn luận. 31 3.4.1. Bàn luận về phương pháp tổng hợp mới 31 3.4.2. Bàn luận về các phản ứng tổng hợp hóa học. 32 3.4.3. Bàn luận về kt quả phổ. 35 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT µg Microgam 1 H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Hydrogen-1-Nuclear magnetic resonance spectroscopy) CA Carbonic anhydrase DMSO Dimethylsulfoxyd đvC Đơn vị carbon g Gam h Giờ IR Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) kl/kl Khối lượng/khối lượng kl/tt Khối lượng/thể tích mg Miligam ml Mililit mm Milimet mmol Milimol MS Phổ khối lượng (Mass spectroscopy) nm Nanomet R f H số lưu gi (Retardation factor) TLC Sắc ký lớp mỏng (Thin layer chromatography) t o nc Nhit độ nóng chảy VH 2 SO 4 Thể tích acid sulfuric VHNO 3 Thể tích acid nitric DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1: Các hóa chất, dung môi sử dụng trong quá trình thực nghim 13 Bảng 2.2: Các thiết bị, dụng cụ sử dụng trong quá trình thực nghim. 14 Bảng 3.1: Kết quả tổng hợp hóa học 26 Bảng 3.2: R f và t o nc của các chất tổng hợp được 27 Bảng 3.3: Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của 18, 22, 23, 20, 4. 27 Bảng 3.4: Kết quả phân tích phổ khối lượng của 18, 22, 23, 20, 4. 29 Bảng 3.5: Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của 18, 22, 23, 20, 4. 30 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Tổng hợp mafenid acetat từ p-cyanobenzensulfonamid. 7 Sơ đồ 1.2: Tổng hợp mafenid từ acid p-sulfonamindobenzoic. 7 Sơ đồ 1.3: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonylclorid. 8 Sơ đồ 1.4: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid 9 Sơ đồ 1.5: Tổng hợp mafenid từ phthalimid 10 Sơ đồ 1.6: Tổng hợp N-benzylphthalimid 10 Sơ đồ 1.7: Sơ đồ tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid 11 Sơ đồ 1.8: Tổng hợp N-benzylacetamid bằng phản ứng Ritter 12 Sơ đồ 2.1: Sơ đồ quy trình dự kiến tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-(p- nitrobenzyl)acetamid. 16 Sơ đồ 3.1: Tổng hợp N-benzylacetamid từ alcol benzylic 20 Sơ đồ 3.2: Tổng hợp N-(p-nitrobenzyl)acetamid từ N-benzylacetamid 21 Sơ đồ 3.3: Tổng hợp N-(p-aminobenzyl)acetamid từ N-(p-nitrobenzyl)acetamid 22 Sơ đồ 3.4: Tổng hợp N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid từ N-(p- aminobenzyl)acetamid 23 Sơ đồ 3.5: Tổng hợp mafenid base 25 Sơ đồ 3.6: Tạo muối mafenid acetat 25 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bỏng là các tổn thương gây nên bởi nhit, hoá chất, đin năng, bức xạ Đại đa số trường hợp bỏng chỉ hạn chế ở da, nhưng cũng gặp bỏng sâu tới các lớp dưới da như: cân, cơ, gân, xương khớp và các tạng. Đây là một cấp cứu thường gặp trong lao động sản xuất hoặc trong sinh hoạt; thỉnh thoảng phải cấp cứu bỏng hàng loạt. Bỏng là một vấn đề sức khỏe cộng đồng, đặc bit là ở các nước thu nhập thấp và thu nhập trung bình, nơi hơn 95% các ca tử vong liên quan đến bỏng do lửa (gây ra hơn 300.000 người chết mỗi năm) [17]. Nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong cho bnh nhân được điều trị tai trung tâm bỏng là do nhiễm trùng vết thương bỏng. Một trong các bin pháp giúp giảm nhiễm trùng xâm lấn đó là sử dụng kịp thời, hiu quả kháng sinh tại chỗ và toàn thân [21]. Hin nay có rất nhiều loại thuốc được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn bỏng, trong đó có mafenid. Mafenid là một chất chống nhiễm trùng tổng hợp, có cấu trúc hóa học là một sulfonamid. Nó là một hoạt chất có tác dụng kháng khuẩn với phổ rộng, có hiu quả chống lại cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-), cũng như clostradia, Pseudomona aeruginosa [5,10]. Mafenid là lựa chọn hàng đầu sử dụng để chống lại các tác nhân lây nhiễm vi khuẩn gram âm trong điều trị cho bnh nhân bỏng [16]. Tuy nhiên, trong nước chưa có doanh nghip nào tự sản xuất nguyên liu cũng như thuốc thành phẩm chứa thành phần mafenid, nguồn thuốc chủ yếu là nhập khẩu. Nghiên cứu quy trình tổng hợp mafenid acetat là một trong các nhim vụ khoa học và công ngh tuyển chọn thực hin năm 2015 thuộc chương trình nghiên cứu khoa học và công ngh trọng điểm quốc gia phát triển công nghip hóa dược đến năm 2020 [1]. Để góp phần làm phong phú thêm các nghiên cứu về tổng hợp mafenid chúng tôi thực hin đề tài: “Nghiên 2 cứu phương pháp mới tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-(p- nitrobenzyl)acetamid” với mục tiêu: - Tng hợp mafenid acetat qua trung gian N-(p-nitrobenzyl)acetamid từ nguyên liệu alcol benzylic. [...]... dung nghi n cứu Qua việc tìm hiểu các phương pháp tổng hợp khác nhau, kết hợp điều kiê n phòng thí nghiệm chúng tôi đã ti n hành nghi n cứu tổng hợp mafenid acetat qua hợp chất trung gian N- (p- nitrobenzyl)acetamid (22) từ nguy n liệu ban đầu là alcol benzylic Sơ đồ quy trình dự ki n như sau: 16 Sơ đồ 2.1: Sơ đồ quy trình dự ki n tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N( p-nitrobenzyl)acetamid Các s n. .. phẩm tổng hợp được kiểm tra độ tinh khiết và khẳng định cấu trúc ph n tử 2.3 .Phương pháp nghi n cứu 2.3.1 Tiê n hành các ph n ứng để tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N- (p- nitrobenzyl)acetamid Phương pháp tổng hợp được lựa ch n dựa tr n cơ sở: nguy n liệu s n có, điều kiê n ph n ứng phù hợp với các điều kiê n thí nghiệm hiê n có tại Việt Nam và phòng thí nghiệm, nhằm định hướng cho việc ho n. .. [22] 1.2.Các phương pháp tổng hợp mafenid 1.2.1 Tổng hợp mafenid acetat thông qua chất trung gian p-cyanobenzen sulfonamid 7 Miller và cộng sự đã tổng hợp mafenid acetat bắt đầu từ p-cyanobenzen sulfonamid (1) theo sơ đồ ph n ứng như sau: Sơ đồ 1.1: Tổng hợp mafenid acetat từ p-cyanobenzensulfonamid p-cyanobenzensulfonamid được khử hóa trong dung dịch c n có mặt acid hydrocloric, sử dụng xúc tác Pd/C...3 Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 .Tổng quan về mafenid acetat Mafenid là một chất chống nhiễm trùng tổng hợp, có cấu trúc là một sulfonamid Tuy nhi n mafenid khác với các sulfonamid khác, trong công thức cấu tạo của n có chứa một nhóm methylen giữa vòng benzen và nitơ amin Mafenid thường được sử dụng dạng muối acetat [5] 1.1.1 Cấu trúc hóa học  Công thức cấu tạo: Hình 1.1: CTCT mafenid acetat  T n khoa... cộng hưởng từ hạt nh n (1H-NMR): được ghi tr n máy Bruker AV-500 tại Viê n hóa học - Viê n H n lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam với t n số 500 MHz, chất chu n nội tetramethylsilan 19 Chương 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ B N LU N 3.1 .Tổng hợp hóa học Chúng tôi dự định tổng hợp mafenid acetat qua hợp chất trung gian N( p-nitrobenzyl)acetamid (22) theo sơ đồ quy trình như sau: 20 3.1.1 Tổng hợp N- benzylacetamid... (Nhật) nghi n cứu n m 1947 [26], mafenid được tổng hợp từ p-toluensulfonamid (11) theo sơ đồ sau: Sơ đồ 1.4: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid Oxy hóa p-toluensulfonamid bằng crom oxyd thu được p-formylbenzen sulfonamid (12) Chất n y ph n ứng với hydroxylamin thu được p((hydroxyimino)methyl)benzen sulfonamid (13) Hợp chất tr n đem khử hóa điê n hóa thu được mafenid 1.2.5 Tổng hợp mafenid qua trung. .. thiê n quy trình tổng hợp mafenid qua trung gian N- (p- nitrobenzyl)acetamid 17 Các ph n ứng được sử dụng đó là nitro hóa, khử hóa, clorosulfo hóa, amid hóa, thủy ph n và tạo muối để tổng hợp mafenid acetat Ph n ứng được theo dõi bằng phương pháp sắc kí lớp mỏng (TLC) với: - Pha tĩnh: Silicagel GF254 - Pha động: n- butanol : acid acetic : n ớc = 9:2:2,5; ethylacetat : n- hexan = 7:3 - Phát hiê n bằng đ n. .. bằng ph n ứng Ritter theo sơ đồ sau [20]: Sơ đồ 1.8: Tổng hợp N- benzylacetamid bằng ph n ứng Ritter Phương pháp n y có hiệu suất cao nhưng do nhóm Nacetylaminomethyl- khá nhỏ n n khi thực hiê n ph n ứng clorosulfo hóa v n tạo ra đồng ph n với vị trí thế ortho, làm giảm hiệu suất và khó tinh chế s n phẩm 13 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHI N CỨU 2.1.Nguy n vật liệu, thiết bị và dụng cụ nghi n. .. đ n tử ngoại ở bước sóng 254nm 2.3.2 Các phương pháp xác định độ tinh khiết của s n phẩm - Phương pháp TLC giống như mô tả ở tr n - Phương pháp đo nhiệt độ n ng chảy tr n máy đo nhiệt độ n ng chảy EZ- Melt 2.3.3 Các phương pháp vật lý, hóa lý tách chiết, tinh chế s n phẩm - Các phương pháp chiết tách: Sử dụng dung môi hữu cơ hoặc dung môi th n nước - Các phương pháp kết tinh: Cất loại dung môi,... p-sulfonamidobenzoic (5), qua chất trung gian là p-cyanobenzensulfonamid (6) theo quy trình sau đây [9]: Sơ đồ 1.2: Tổng hợp mafenid từ acid p-sulfonamindobenzoic 8 p-cyanobenzensulfonamid thu được khi cho acid (5) tác dụng với PCl5 và thêm POCl3 để ph n ứng di n ra dễ dàng h n S n phẩm cho ph n ứng tiếp với dung dịch ammoniac tạo ra (1) và sau đó chất n y được khử hóa tạo thành mafenid (3) 1.2.3 Tổng hợp mafenid từ . tôi thực hin đề tài: Nghiên 2 cứu phương pháp mới tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-(p- nitrobenzyl)acetamid” với mục tiêu: - Tng hợp mafenid acetat qua trung gian N-(p-nitrobenzyl)acetamid. phương pháp tổng hợp mafenid. 6 1.2.1. Tổng hợp mafenid acetat thông qua chất trung gian p-cyanobenzen sulfonamid. 6 1.2.2. Tổng hợp mafenid từ acid p-sulfonamindobenzoic. 7 1.2.3. Tổng hợp. Pentalmicina [22]. 1.2.Các phương pháp tổng hợp mafenid. 1.2.1. Tổng hợp mafenid acetat thông qua chất trung gian p-cyanobenzen sulfonamid. 7 Miller và cộng sự đã tổng hợp mafenid acetat bắt đầu từ