BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG XUÂN NGHĨA NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MAFENID ACETAT QUA TRUNG GIAN PHTHALIMID VÀ PHTHALAMID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Văn Giang Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội. HÀ NỘI – 2015
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG XUÂN NGHĨA NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MAFENID ACETAT QUA TRUNG GIAN PHTHALIMID VÀ PHTHALAMID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG XUÂN NGHĨA NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MAFENID ACETAT QUA TRUNG GIAN PHTHALIMID VÀ PHTHALAMID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Văn Giang Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội. HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Sau một thời gian làm việc khẩn trương và được sự giúp đỡ tận tình của các thy cô giáo, gia đình cùng bạn bè, em đã hoàn thành Khóa luận tốt nghiệp ‘’Nghiên cứu tổng hợp mafenid acetat qua trung gian phthalimid và phthalamid’’. Với tất cả sự kính trọng, trước tiên em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Thy giáo ThS. Nguyễn Văn Giang đã hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và tạo mọi điều kiện giúp đỡ em nghiên cứu thực hiện khóa luận này. Bên cạnh đó em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện - trưởng Bộ môn Công nghiệp Dược, TS. Nguyễn Văn Hải, ThS. Phạm Thị Hiền và CN. Phan Tiến Thành của Tổ môn Tổng hợp Hóa dược - Bộ môn Công nghiệp Dược đã hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận vừa qua. Em cũng xin được gửi lời cảm ơn đến tất cả thy, cô thuộc Bộ môn Công nghiệp Dược, cũng như các thy, cô trong Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này và đã dạy bảo em tận tình trong suốt năm năm học. Cuối cùng, em xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến gia đình và lời cảm ơn chân thành đến bạn bè, đã là nguồn động lực không thể thiếu, luôn bên giúp đỡ em cả thời gian đi học và trong suốt quá trình thực hiện đề tài Khóa luận tốt nghiệp. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 13 tháng 5 năm 2015 Sinh viên Hoàng Xuân Nghĩa MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3 1.1. Tổng quan về mafenid acetat 3 1.1.1. Mô tả 3 1.1.3. Phương pháp định tính, định lượng 4 1.1.4. Dược động học 4 1.1.5. Tác dụng, chỉ định, liều dùng 5 1.1.6. Tác dụng phụ và thận trọng 5 1.1.7. Biệt dược 6 1.2. Phương pháp tổng hợp 6 1.2.1. Phương pháp tổng hợp qua p-cyanobenzensulfonamid 6 1.2.2. Phương pháp tổng hợp đi từ acetylbenzyl amin 9 1.2.3. Phương pháp tổng hợp đi từ N-benzylphthalimid 10 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu 13 2.1.1. Nguyên vật liệu 13 2.1.2. Thiết bị và dụng cụ sử dụng 14 2.2. Nội dung nghiên cứu 15 2.3. Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1. Các phản ứng hóa học để tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid và phthalamid 17 2.3.2. Các phương pháp xác định độ tinh khiết của sản phẩm 17 2.3.3. Các phương pháp vật lý, hóa lý tách chiết, tinh chế sản phẩm 17 2.3.4. Phương pháp khẳng định cấu trúc 17 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN 19 3.1. Kết quả thực nghiệm 19 3.1.1. Tổng hợp mafenid base qua trung gian phthalimid 19 3.1.2. Tổng hợp mafenid base qua trung gian phthalamid 25 3.1.3. Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base 29 3.2. Xác định cấu trúc 29 3.2.1. Phổ hổng ngoại (IR) 30 3.2.2. Phổ khối lượng (MS) 31 3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( 1 H- NMR) 32 3.2.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 ( 13 C- NMR) 34 3.3. Bàn luận 35 3.3.1. Bàn luận về các phản ứng hóa học 35 3.3.2. Bàn luận về kết quả phân tích cấu trúc 38 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT µm Micromet AcOH Acid acetic BuOH n-Butanol 13 C- NMR Phổ cộng hưởng từ carbon-13 (Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy) CTCT Công thức cấu tạo Dm Dung môi DMSO Dimethyl sulfoxid EtOH Ethanol Fg/ml Femtogam/mililit (10 -15 g/ml ) g Gam h Giờ 1 H- NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy) IR Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) MeOH Methanol MeONa Natri methanolat mmol Milimol MS Phổ khối (Mass spectroscopy) R f Hệ số lưu giữ (Retension factor) SKLM Sắc ký lớp mỏng T o C Nhiệt độ T o nc Nhiệt độ nóng chảy DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất của quá trình điện phân, tất cả được thực hiện với mật độ dòng điện là 10 mA/cm 2 . 8 Bảng 1.2. Ảnh hưởng của mật độ dòng điện đến hiệu suất của quá trình điện phân, tất cả thực hiện ở nhiệt độ 25 o C 9 Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất sử dụng 13 Bảng 2.2. Thiết bị và máy móc nghiên cứu 14 Bảng 2.3. Các dụng cụ sử dụng 14 Bảng 3.1. Khảo sát tỷ lệ số mol phản ứng tạo N-benzylphthalimid 21 Bảng 3.2. Khảo sát thời gian phản ứng tạo N-benzylphthalimid 22 Bảng 3.3. Kết quả phân tích phổ IR 30 Bảng 3.4. Kết quả phân tích phổ MS 31 Bảng 3.5. Kết quả phân tích phổ 1 H- NMR 32 Bảng 3.6. Kết quả phân tích phổ 13 C- NMR 34 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.2. Mafenid acetat 3 Hình 1.3. Sơ đồ phản ứng khử p-cyanobenzensulfonamid 6 Hình 1.4. Tổng hợp mafenid từ acid p-sulfonaminobenzoic 7 Hình 1.5. Sơ đồ phản ứng khử điện hóa cyanosulfonamid 7 Hình 1.6. Phương pháp tổng hợp mafenid hydroclorid của Frank H. Bergeim và William Braker 9 Hình 1.7. Tổng hợp mafenid từ phthalimid 10 Hình 1.8. Tổng hợp N-benzylphthalimid 11 Hình 2.1. Tổng hợp mafenid từ phthalimid 15 Hình 2.2. Tổng hợp mafenid từ diethyl phthalat 16 Hình 2.3. Tổng hợp phenylmethanamin 16 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Da là một cơ quan có diện tích lớn nhất trên cơ thể, đảm nhận nhiều chức năng, bao gồm điều chỉnh thân nhiệt, chức năng miễn dịch, thần kinh và cả trao đổi chất. Da cũng ngăn cản sự nhiễm trùng như một rào cản vật lý trước các tác nhân bên ngoài, vì vậy, nếu như rào cản này bị tổn thương, các tác nhân đó có thể sẽ xâm nhập trực tiếp vào cơ thể và gây nhiễm trùng [9]. Bỏng là một trong những loại vết thương có sức tàn phá bề mặt da nghiêm trọng nhất. Những vết bỏng có thể có diện tích lớn, và đây chính là nguyên nhân chính gây tử vong vì các bệnh nhiễm trùng về sau [20]. Theo sự phát triển của y học thế giới, vết bỏng có thể được xử lý bằng cách ghép xenograft (trao đổi ghép giữa các cơ thể khác loài) hoặc homograft (ghép giữa các cơ thể cùng loại), nhưng phương pháp này khó có sẵn và tốn kém, không thích hợp cho nhiều nước đang phát triển. Vì vậy cần một phương pháp điều trị tại chỗ mà đáp ứng được điều kiện sẵn có, rẻ, dễ dàng sử dụng và phải đạt hiệu quả trong phòng chống nhiễm trùng. Mafenid acetat là một hoạt chất có tác dụng kháng khuẩn với phổ rộng, đặc biệt là với các chủng Pseudomonas và Enterococcus. Các báo cáo chỉ ra rằng, tất cả các chất khảng khuẩn có tác dụng như nhau nếu sử dụng sớm trên vết bỏng, trước khi có sự nhiễm khuẩn nặng xảy ra. Điểm khác biệt của mafenid acetat là có thể hấp thu qua lớp vảy sừng, nó là chất duy nhất có thể ức chế sự phát triển của vi khuẩn ở bên dưới lớp này và đặc biệt hiệu quả với Clostridia. Vì vậy, mafenid acetat thường được sử dụng trong các vết bỏng nhỏ có tổn thương toàn bộ da. Chất này được xem là lựa chọn thứ 2 trong phòng ngừa và lựa chọn chính trong điều trị nhiễm trùng của tổn thương bỏng [15]. Việt Nam là một nước đang phát triển, điều kiện về cuộc sống và cả y học chưa đủ để đáp ứng điều trị bằng những phương pháp hiện đại. Do đó, sử dụng thuốc hỗ trợ điều trị bỏng là một lựa chọn hàng đầu của bệnh nhân. Vì vậy, để góp phần nghiên 2 cứu tổng hợp nguyên liệu làm thuốc, chúng tôi thực hiện đề tài ‘’Nghiên cứu tổng hợp mafenid acetat qua trung gian phthalimid và phthalamid’’ với các mục tiêu sau: 1. Tổng hợp được mafenid acetat từ nguyên liệu phthalimid. 2. Thăm dò một số phản ứng định hướng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian phthalamid. [...]... nguyên liệu ban đầu là anhydrid phthalic qua trung gian phthalimid đồng thời định hướng một số phản ứng tổng hợp mafenid qua trung N,N’dibenzylphthalamid, đi từ nguyên liệu ban đầu là alcol benzylic và diethylphthalat Đây là hướng mới tổng hợp mafenid chưa thấy công bố 13 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên vật liệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu 2.1 2.1.1 Nguyên vật liệu Đề tài sử... đồ sau: Hình 2.3 Tổng hợp phenylmethanamin Các sản phẩm tổng hợp được kiểm tra độ tinh khiết bằng SKLM và nhiệt độ nóng chảy Các hợp chất (I), (11), (12), (15) và (17) được khẳng định cấu trúc phân 17 tử bằng các phổ IR, MS, 1H- NMR, các chất (I), (15) được bổ sung thêm phổ 13CNMR Phương pháp nghiên cứu 2.3 2.3.1 Các phản ứng hóa học để tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid và phthalamid Sử dụng... 248-249oC Sau đây chúng tôi xin giới thiệu một vài phương pháp tổng hợp đi qua hợp chất trung gian (1): a Con đường từ acid p-sulfonaminobenzoic 7 Năm 1969, Kakuji Iahifuku và cộng sự đã báo cáo một phương pháp tổng hợp mafenid, đi từ chất ban đầu là acid p-sulfonamidbenzoic, qua chất trung gian là pcyanobenzensulfonamid theo quy trình sau đây [12]: Hình 1.3 Tổng hợp mafenid từ acid p-sulfonaminobenzoic Tóm... phthalic Trung Quốc 10 Benzyl amin Trung Quốc 11 Benzyl clorid Trung Quốc 12 Dicloromethan Trung Quốc 13 Diethylphthalat Trung Quốc 14 Ethanol Trung Quốc 15 Ethyl acetat Trung Quốc 16 Giấy chỉ thị vạn năng Trung Quốc 17 Kali carbonat Trung Quốc 18 Natri carbonat Trung Quốc 19 Natri hydroxyd Trung Quốc 20 Nước cất Việt Nam 21 Ure Trung Quốc 14 2.1.2 Thiết bị và dụng cụ sử dụng Các thiết bị và dụng cụ... phương pháp hóa học để tổng hợp mafenid từ phthalimid theo quy trình sau: Hình 2.1 Tổng hợp mafenid từ phthalimid Con đường thứ 2 là tổng hợp mafenid với chất ban đầu là diethylphthalat, với quy trình dự định như sau: 16 Hình 2.2 Tổng hợp mafenid từ diethyl phthalat Chất trung gian phenylmethanamin (13) được tổng hợp qua 2 bước Đầu tiên, thực hiện phản ứng Ritter, acetonnitril tác dụng với phenylmethanol,... amoniac, sản phẩm thu được là hợp chất (11) p-phthalimidomathylbenzensulfonamid Thủy phân bước 1 sản phẩm (12) trên bằng Na2CO3 bão hòa, và bước 2 với HCl, ta thu được sản phẩm (I) mafenid Chất trung gian (10) được nghiên cứu tổng hợp và báo cáo bởi Richard H F Manske năm 1932 [19]: Hình 1.7 Tổng hợp N-benzylphthalimid 1,2 mol chất xúc tác K2CO3 được trộn kĩ với 2 mol phthalimid, sau đó tiến hành phản... gia Hà Nội [1] 19 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN 3.1 Kết quả thực nghiệm 3.1.1 Tổng hợp mafenid base qua trung gian phthalimid 3.1.1.1 Tổng hợp phthalimid (8) Sơ đồ phản ứng: Cách tiến hành: tiến hành theo phương pháp đã được mô tả trong tài liệu [5]: Trộn kĩ hỗn hợp gồm 16,0 g (0,27 mol) ure và 79,0 g (0,5 mol) anhydrid phthalic, cho hỗn hợp vào bình cầu thủy tinh 1 cổ dung tích 1 lít Đun... phân bước 2 là mafenid Là chất rắn màu trắng hơi vàng, chấm sắc ký hệ 9:2:2,5 (BuOH : AcOH : H2O) cho một vết có Rf= 0,27 Có nhiệt độ nóng chảy trong khoảng 150-151oC 3.1.2 Tổng hợp mafenid base qua trung gian phthalamid 3.1.2.1 Tổng hợp N,N’-dibenzylphthalamid từ diethylphthalat (15) Sơ đồ phản ứng: Cách tiến hành: Cho vào bình cầu 2 cổ 50 ml hỗn hợp bao gồm 5,0 ml (0,05 mol) benzyl amin và 4,1 ml (0,02...3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về mafenid acetat 1.1.1 Mô tả Hình 1.1 Mafenid acetat - Tên khoa học: α-Amino-p-toluensulfonamid monoacetat - Tên khác: mafenid acetat - Công thức phân tử: C7H10N2O2S C2H4O2 - Khối lượng mol: 246,28 [17],[ 22] - Thành phần phân tử: 43,89% C, 5,68% H, 11,37% N, 25,98% O, 13,02% S [22], [17] - Cảm quan: mafenid acetat thu được gần như có màu trắng,... 100 ml, 250 ml và 1000 ml Đức 3 Bình chiết 250 ml, 500 ml Đức 4 Bình phun sắc ký Trung Quốc 15 5 Trung Quốc 6 Đũa thủy tinh, pipet paster Trung Quốc 7 Nhiệt kế thủy ngân Trung Quốc 8 Phễu lọc Buchner Trung Quốc 9 2.2 Cốc có mỏ 100 ml, 250 ml, 500 ml, 1000 ml Pipet chính xác 1 ml, 5 ml, 10 ml Trung Quốc Nội dung nghiên cứu Chúng tôi đã sử dụng phương pháp hóa học để tổng hợp mafenid từ phthalimid theo . phần nghiên 2 cứu tổng hợp nguyên liệu làm thuốc, chúng tôi thực hiện đề tài ‘ Nghiên cứu tổng hợp mafenid acetat qua trung gian phthalimid và phthalamid’’ với các mục tiêu sau: 1. Tổng hợp. NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN 19 3.1. Kết quả thực nghiệm 19 3.1.1. Tổng hợp mafenid base qua trung gian phthalimid 19 3.1.2. Tổng hợp mafenid base qua trung gian phthalamid 25 3.1.3. Tạo muối mafenid acetat. được mafenid acetat từ nguyên liệu phthalimid. 2. Thăm dò một số phản ứng định hướng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian phthalamid. 3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về mafenid acetat