3.1.2.1. Tổng hợp N,N’-dibenzylphthalamid từ diethylphthalat (15)
Sơ đồ phản ứng:
Cách tiến hành:
Cho vào bình cầu 2 cổ 50 ml hỗn hợp bao gồm 5,0 ml (0,05 mol) benzyl amin và 4,1 ml (0,02 mol) diethylphthalat. Đun hổi lưu hỗn hợp ở nhiệt độ khoảng 160oC
trong 6 giờ. Theo dõi phản ứng bằng SKLM với hệ dung môi cloroform : methanol = 9:1.
Xử lý phản ứng: hỗn hợp sau phản ứng để nguội, sau đó hòa tan hoàn toàn
hỗn hợp trong cồn tuyệt đối. Làm lạnh dịch hòa tan trong tủ lạnh, sản phẩm N,N’- dibenzylphthalamid sẽ kết tinh, lọc thu sản phẩm bằng phễu lọc Buchner.
Kết quả:
Sản phẩm thu được là chất rắn màu trắng, có khối lượng 5,01 g, hiệu suất đạt 70,6%.
Chấm sắc ký hệ cloroform : methanol = 9:1, có 1 vết duy nhất, có Rf = 0,79.
Đo nhiệt độ nóng chảy khoảng 179-181oC. Theo tài liệu của Ismail M. Fekry khi kết tinh sản phẩm trong benzen là 172oC [13].
Chất trung gian benzyl amin được tổng hợp theo quy trình:
Thực hiện phản ứng Ritter với nguyên liệu là alcol benzylic thu được sản phẩm là benzylacetamid, sau đó thủy phân tạo ra benzyl amin, cụ thể như sau:
Chuẩn bị bình cầu 2 cổ dung tích 1000 ml, lần lượt cho vào bình 65,0 ml (1,2 mol) acid sulfuric đặc, 250,0 ml (4,8 mol) acetonitril, nhỏ rất từ từ 125,0 ml (1,2 mol) alcol benzylic vào hỗn hợp, kết hợp vừa nhỏ vừa khuấy từ và đun hồi lưu hỗn hợp ở nhiệt độ khoảng 85-90oC. Theo dõi phản ứng bằng SKLM.
Sau phản ứng để nguội về nhiệt độ phòng, tiếp theo tiến hành kiềm hóa bằng Na2CO3 bão hòa về pH 7-8. Lúc này sản phẩm, acetonitril dư sẽ chuyển hết về pha hữu cơ nên chiết loại bỏ pha nước. Pha nước có thể chiết lại bằng ethylacetat để lấy hết sản phẩm. Gộp pha hữu cơ và ethylacetat chiết lại, sau đó rửa nhiều lần bằng nước muối. Cô đến cạn dịch chiết ta thu được benzylacetamid để tiến hành phản ứng thủy phân.
50,0 g benzylacetamid được cho vào bình cầu dung tích 500 ml, thêm vào 250 ml dung dịch HCl đặc, đun hồi lưu kết hợp khuấy từ hỗn hợp. Phản ứng xảy ra và được theo dõi bằng SKLM, hệ dung môi cloroform : methanol = 9:1. Hỗn hợp sau phản ứng được cô quay loại dung môi đến kiệt, thu được một khối rắn màu trắng, thêm một ít nước cất vào đủ hòa tan hoàn toàn khối rắn, chiết 3 lần, lấy pha nước, mỗi lần khoảng 50 ml ethylacetat để loại tạp hữu cơ lẫn trong dịch hòa tan. Sau khi chiết, tiến hành kiềm hóa dịch chiết bằng NaOH đặc, tới pH 12-13, mục đích của quá trình này là sản phẩm sau khi thủy phân sẽ tồn tại dưới dạng muối HCl và hòa tan vào pha nước, sau khi kiềm hóa sẽ tách HCl ra và benzyl amin sẽ tồn tại dưới dạng base, phân lớp với pha nước bao gồm các tạp và muối tạo thành khi kiềm hóa. Tách chiết lấy phần benzyl amin ở lớp dưới. Lượng benzyl amin thô thu được là 40 ml, có màu hơi vàng, và được tiến hành chưng cất, thu sản phẩm bay hơi ở nhiệt độ 185oC để thu được benzyl amin tinh khiết, trong suốt không có màu. Thể tích benzyl amin thu được sau chưng cất là 20 ml.
3.1.2.2. Sulfocloro hóa N,N’-dibenzylphthalamid tạo N,N’-bis(4- clorosulfonylbenzyl)phthalamid (16), amid hóa tạo N,N’-bis(4- sulfamidobenzyl)phthalamid (17)
Chúng tôi thực hiện phản ứng clorosulfo hóa N,N’-dibenzylphthalamid bởi tác nhân acid clorosulfonic và amid hóa sản phẩm (16) tạo thành sản phẩm (17) theo sơ đồ sau:
Cách tiến hành: Cho vào bình cầu 3 cổ dung tích 100 ml 1,2 g hợp chất (10), làm lạnh bình cầu tới nhiệt độ khoảng 10oC. thêm vào bình phản ứng 10 ml acid clorosulfonic (dư 20 lần), khuấy lạnh hỗn hợp phản ứng trong 30 phút, sau đó đun nóng nhẹ đến nhiệt độ khoảng 60oC. Kiểm tra phản ứng bằng SKLM hệ dung môi 9:1 (cloroform : methanol).
Xử lý phản ứng: chuẩn bị cốc có mỏ dung tích 100 ml chứa khoảng 40 ml
nước cất đã làm lạnh về nhiệt độ khoảng 10oC, khi phản ứng xong, rót rất từ từ hỗn hợp phản ứng vào cốc có mỏ trên. Sản phẩm (16) sẽ kết tủa trắng và lắng từ từ xuống đáy. Rửa nhiều lần bằng nước cất cho sạch acid và lọc thu lấy kết tủa.
Hợp chất (16) tiếp tục thực hiện phản ứng amid hóa như sau:
Chuẩn bị một bình cầu dung tích 100 ml trong đó chứa 60 ml dung dịch NH4OH 20% được làm lạnh tới nhiệt độ khoảng 10oC. Cho hợp chất (16) trên vào dung dịch NH4OH và khuấy liên tục để phản ứng xảy ra. Theo dõi phản ứng bằng SKLM hệ dung môi khai triển là 9:2:2,5 (BuOH : AcOH : H2O).
Sau phản ứng tiến hành cô quay đến kiệt để loại hết dung môi, sản phẩm amid hóa là (17) N,N’-bis(4-sulfamidobenzyl)phthalamid sẽ kết tinh.
Kết quả:
- Sản phẩm thu được có màu trắng, khối lượng 0,53 g, hiệu suất đạt 30%. - Chấm SKLM hệ 9:2:2,5 cho một vết có Rf= 0,62.
- Đo nhiệt độ nóng chảy: 140-142,5oC.
3.1.2.3. Thủy phân (17) tạo mafenid base
Tiến hành phản ứng thủy phân 0,53 g (17) hoàn toàn tương tự như phản ứng thủy phân bước 2 bằng 5,75 ml HCl 20% như mục 3.1.1.5. theo sơ đồ sau:
Làm lạnh hỗn hợp phản ứng, lọc loại acid phthalic không tan, thu được dịch lọc, đưa về pH= 9 bằng dung dịch NH3 20%, làm lạnh qua đêm cho kết tinh, lọc sản phẩm và sấy khô ta thu được mafenid dạng base.
Kết quả:
- Sản phẩm là chất rắn màu trắng hơi vàng, khối lượng 0,23 g, hiệu suất 60%. - Chấm sắc ký hệ 9:2:2,5 (BuOH : AcOH : H2O) cho một vết có Rf= 0,27. - Nhiệt độ nóng chảy trong khoảng 150-151oC.