3.1.1.1. Tổng hợp succinimid (II)
Sơ đồ phản ứng:
Cách tiến hành
Cho 118,0 g (1,0 mol) acid succinic và 60,0 g (1,0 mol) ure vào bình 1 cổ dung tích 1 lít. Đun nóng nh u đến nhiệt độ 180-190oC đến khi hết khí NH3 bay ra (thử bằng giấy chỉ thị vạn năng đã thấm nướ ). Để nguội bình c u về nhiệt độ phòng thu được khối rắn màu trắng. Thêm 500 ml ethanol 96% vào bình c u đun nóng cách thủ đến 70oC, khuấy trộn mạnh để hòa tan hoàn toàn khối chất rắn. Thêm 5,0 g than hoạt vào bình c u, tiếp tụ đun nóng trong vòng 15 phút để tẩy màu. Lọc nóng, dịch lọ để kết tinh qu đêm trong tủ lạnh ở nhiệt dộ 4-5oC, xuất hiện tinh thể hình kim màu trắng. Lọc hút chân không, sấy sản phẩm dưới đèn hồng ngoại.
Kết quả
Khối lượng sản phẩm là 90,1 g, hiệu suất 91,2%.
3.1.1.2. Tổng hợp N-benzylsuccinimid (III)
Sơ đồ phản ứng
Cách tiến hành
Cho 20 g (0,2 mol) succinimid vào bình c u 2 cổ dung tích 250 ml. Thêm 100 ml eton đun nóng h thủ đến 56oC để succinimid tan hoàn toàn. Thêm vào bình c u 27,6 g (0,2 mol) K2CO3 và 3,3 g (0,02 mol) KI đun hồi lưu trong 30 phút. Nhỏ từ từ 23 ml (25,3 g, 0,2 mol) benzyl clorid vào bình c u trong khoảng 1 giờ. Tiếp tụ đun hồi lưu trong 24 giờ. Theo dõi phản ứng bằng sắc ký với hệ dung môi cloroform: methanol = 9:1.
Đư nh u về nhiệt độ phòng, lọc loại K2CO3. Cất hân kh ng đến khi còn ½ thể tích dịch. Đổ từ từ hỗn hợp phản ứng từ bình c u vào cốc có mỏ dung tích 1 lít chứa 800 ml nước cất, khuấy liên tục, xuất hiện tinh thể mảnh màu trắng. Lọc sản phẩm và sấ dưới đèn hồng ngoại.
Kết quả
Khối lượng sản phẩm th đạt 26,1 g, hiệu suất 68,7%.
Tinh chế sản phẩm trong ethanol 96% thu được sản phẩm tinh khiết có nhiệt độ nóng chảylà 98-99oC (trong tài liệu [6] là 98-99oC).
Sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi ethylacetat : n-hexan = 7 : 3 cho 1 vết với Rf = 0,76.
Để t m đượ điều kiện tối ưu ho phản ứng, chúng tôi tiến hành khảo sát tỉ lệ mol gi a succinimid và benzyl clorid.
Phản ứng khảo sát tỉ lệ mol được tiến hành trong điều kiện: Nhiệt độ: 56oC
Thể tích aceton: 100 ml
Khối lượng K2CO3: 27,6 g (0,2 mol) Khối lượng KI: 3,3 g (0,02 mol) Khối lượng succinimid: 20 g (0,2 mol)
Tỉ lệ mol gi a benzyl clorid : succinimid l n lượt là 0,9; 1; 1,05; 1,1; 1,15.
Kết quả khảo sát tỉ lệ mol gi enz l lorid và su inimid được thể hiện trong bảng sau:
Bảng 3.1.1: Tỉ lệ tác nhân ảnh hƣởng đến phản ứng N-alkyl hóa
STT Khối lượng benzyl clorid (g) Tỉ lệ mol gi a benzyl clorid và succinimid Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất (%) 1 22,8 0,9 23,4 68,5 2 25,3 1,0 26,1 68,7 3 26,6 1,05 25,5 67,0 4 27,8 1,1 24,7 65,1 5 29,1 1,15 24,0 63,2
Nhận xét: Khi tỉ lệ mol của benzyl clorid và succinimid là 1 thì hiệu suất phản ứng là lớn nhất, khi tỉ lệ này lớn hơn 1 th hiệu suất của phản ứng giảm, có thể do phản ứng kh ng hoàn toàn lượng enz l lorid dư lớn nên phải kết tinh dẫn đến giảm hiệu suất. Khi tỉ lệ này nhỏ hơn 1 hiệu suất th đổi kh ng đ ng kể nhưng nguyên liệu sucicnimid lại dư nhiều, dẫn đến lãng phí nguyên liệu. Do đó húng t i lựa chọn tỉ lệ mol gi a succinimid và benzyl clorid là 1:1.
3.1.1.3. Tổng hợp 4-((2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methylbenzensulfonamid (IV)
Sơ đồ phản ứng
Cách tiến hành:
Cho 14,0 ml (0,212 mol) acid clorosulfonic vào bình c u 1 cổ dung tích 100 ml, thổi khí N2 để đuổi hết hơi ẩm đặt bình c u trong t nướ đ . Thêm từ từ 10,0 g (0,053 mol) hợp chất III vào bình c u, khuấy liên tục trong 30 phút. Nâng nhiệt độ bình lên 70oC và duy trì trong 30 phút. Để nguội bình c u đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc có mỏ dung tích 1 lít chứa 300 ml nướ đ xuất hiện tủa bông màu trắng, gạn lớp nước và rửa tủa nhiều l n bằng nướ đến khi nước rửa có pH= 7. Lọc tủa cho vào bình c u dung tích 100 ml chứa 36,0 ml (0,53 mol) dung dịch NH3 đặc (25%), đun h thủ đến 40-50oC và duy trì trong 30 phút, khuấy liên tục. Đư bình c u về nhiệt độ phòng, xuất hiện tủa trắng, lọc tủa và sấ dưới đèn hồng ngoại.
Kết quả
Khối lượng sản phẩm thô là 4,9 g, hiệu suất 34,5%.
Sau khi tinh chế sản phẩm trong ethanol 70% thu được sản phẩm tinh khiết có nhiệt độ nóng chảy 204-205oC.
Sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi ethyl acetat : n-hexan = 7 : 3 cho 1 vết với Rf = 0,44.
3.1.1.4. Tổng hợp acid-4-oxo-4-((4-sulfamoylbenzyl)amino)butanoic (V)
Sơ đồ phản ứng
Cách tiến hành
Cho 2,0 g (0,0075 mol) hợp chất IV vào bình c u dung tích 50 ml, thêm 30,0 ml (0,075 mol) dung dịch natri carbonat bão hòa (~25%) vào bình c u. Đun nóng phản ứng đến 60oC và khuấy liên tục trong vòng 15 phút. Để nguội bình c u về nhiệt độ phòng s u đó đư pH về 2 bằng dung dịch HCl 5M, xuất hiện tủa trắng, lọc tủa và sấ dưới đèn hồng ngoại.
Kết quả
Khối lượng sản phẩm là 2,05 g, hiệu suất 95,7%.
Nhiệt độ nóng chảy của sản phẩm là 146-148oC (theo tài liệu [8] là 147-149oC).
Sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi n-butanol : acid acetic : nước = 9 : 2 : 2,5 cho 1 vết với Rf = 0,69.
3.1.1.5. Thủy phân acid-4-oxo-4-((4-sulfamoylbenzyl)amino) butanoic tạo mafenid
Sơ đồ phản ứng
Cách tiến hành:
Cho 2,0 g (0,007 mol) hợp chất V vào bình c u dung tích 50 ml. Thêm 15,0 ml (0,075 mol) dung dịch HCl 5M vào bình c u. Đun hồi lưu trong vòng 15 phút. Để nguội hỗn hợp phản ứng điều chỉnh pH về 9 bằng dung dịch amoniac bão hòa,
xuất hiện tủa màu trắng. Để kết tinh qu đêm lọc tinh thể và sấ dưới đèn hồng ngoại.
Kết quả
Khối lượng sản phẩm là 0,79 g, hiệu suất 60,76%.
Nhiệt độ nóng chảy của sản phẩm là 151-152oC (Trong tài liệu [13] là 151-152oC).
Sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi n- ut nol: id eti : nước = 9:2:2,5 cho 1 vết với Rf = 0,27.