Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược dập thẳng trong quá trình nén dập

1 BÁO CÁO NGHIM THU Tên đ tài: NGHIÊN CU NH HNG CA TÁ DC DP THNG TRONG QUÁ TRÌNH NÉN DP Ch nhim đ tài: LÊ MINH QUÂN C quan ch trì: Trung tâm khoa hc công ngh Tr Thi gian thc hin đ tài: 1/2010 – 8/2011 Kinh phí đc duyt: 80.000.000 đng (Tám mi triu đng chn) Kinh phí đã cp: theo thng báo s 250/TBKHCN ngày 7/12/2009 s tin 72,000,000 VNĚ (By mi hai triu đng chn). Mc tiêu: - Nghiên cu tính chu nén, d đoán kiu bin dng ca tng loi tá dc riêng r và ca Ambroxol. - Nghiên cu tính chu nén ca hn hp Ambroxol và tng loi tá dc dp thng. Ěánh giá kh nĕng d đoán tính chu nén ca hn hp Ambroxol và tá dc da trên kt qu thc nghim ca tng thành phn riêng r. Ni dung: Công vic d kin Công vic đã thc hin Ni dung 1: Nghiên cu tính chu nén riêng r ca tng loi tá dc đn dp thng và dc cht ambroxol. Ni dung 1: - Tin hành dp viên vi tá dc đn ln lt là: Microcrystalline Cellulose, Tinh bt bin tính, Dicalcium Phosphat, Lactose DC c th thng đc s dng ti Vit Nam. - Thay đi các điu kin ca quá trình nén dp nh lc nén viên và tc đ nén viên. Áp dng phng trình Heckel và biu đ Heckel đ xác đnh: đ dc ca đng biu din đng hc bc 1, 2 đ xp, đ cng, kiu bin dng di lc nén ca tng loi tá dc đn. - Kt lun v tính chu nén ca mi loi tá dc nghiên cu. Chng minh bng hình chp SEM. - Nghiên cu tính chu nén ca dc cht Ambroxol: tin hành dp viên ch cha thành phn ambroxol và nghiên cu nh đi vi tá dc. Chng minh bng hình chp SEM. Ni dung 2: Nghiên cu tính chu nén ca hn hp. Ěánh giá kh nĕng ngoi suy tham s này t thông s ca các thành phn riêng r Ni dung 2: - Nghiên cu tính chu nén ca hn hp Ambroxol và các loi tá dc dp thng: thit k công thc bao gm ambroxol (khong 30% trong công thc), tá dc đn và magnesium stearate (không quá 1%). Vì lng magnesium stearate rt nh do đó có th xem đây ch là hn hp 2 thành phn. Dp viên và xác đnh các thông s phng trình Heckel nh trên. Chng minh bng hình chp SEM. - T kt qu có đc, phân tích kh nĕng ngoi suy tính chu nén ca hn hp Ambroxol và tá dc da trên kt qu thc nghim ca tng thành phn riêng r. Các kt qu khác: 2 bài báo khoa hc đĕng trên tp chí chuyên ngành 1. Le Minh Quan, Le Hau (2011), Compaction Kinematics of Directly Compressible Excipients during Compression, PharmaIndochina VII (Proceeding). 2. Lê Minh Quân, Lê Hu (2012), Nghiên cu đng hc ca quá trình nén dp trên hn hp hai thành phn, Tp chí Y Hc TPHCM. 3 LI CM N Trong nhng dòng đu tiên này, tôi mun bày t li cm n sâu sc đn S Khoa hc Công ngh - Trung tâm Khoa hc Công ngh Tr đã duyt đ tài, cp kinh phí và to mi điu kin đ tôi hoàn thành đ tài. Xin chân thành cm n Công ty C phn Dc phm Glomed đã nhit tình giúp đ v c s vt cht, trang thit b giúp tôi hoàn thành tt thc nghim ca đ tài. Xin chân thành c m n B môn Công nghip Dc và B môn Bào ch - Khoa Dc - Ěi hc Y Dc thành ph H Chí Minh - đã to điu kin thun li v trang thit b trong sut quá trình thc hin đ tài. Xin chân thành cm n thy PGS.TS. Lê Hu đã tn tình hng dn, ch bo và đng viên tôi thc hin tt đ tài. Mc dù rt c gng hoàn thành đ tài vi tt c  n lc ca bn thân nhng cǜng không tránh khi nhng s sut và thiu sót, kính mong nhn đc s góp ý ca hi đng, quý thy cô và đng nghip đ đ tài hoàn thin hn. 4 TÓM TT Ě TÀI M đu Sn xut viên nén theo quy trình dp thng đã đc nghiên cu và áp dng t khá lâu. Khi áp dng quy trình này, nhng hiu bit v bin đi ca hn hp vt liu trong quá trình nén dp là rt quan trng. Di tác dng ca lc nén tĕng dn, khi bt s b nén cht và tri qua các giai đon nh sp xp v trí tiu phân, bin dng vƿnh vin hay gãy v ht. Phân tích Heckel là phng pháp ph bin nht đ xác đnh c ch bin dng vt liu xy ra trong quá trình nén dp. Do đó, vic áp dng phng pháp này trong nghiên cu quá trình nén dp s giúp mang li nhiu thông tin b ích cho các nhà bào ch khi xây dng công thc và quy trình. Mc tiêu Mc tiêu ca đ tài là nghiên cu nh hng ca tá dc dp thng trong quá trình nén dp. Phng pháp Lu tính đc xác đnh thông qua các th  nghim góc ngh, ch s Carr và t s Hausner theo quy đnh ca USP32. Thuc tính nén ca các vt liu và hn hp hai thành phn đc xác đnh bng phng pháp out-of-die theo mô hình Heckel. Kh nĕng d đoán đng hc nén dp ca h hai thành phn cǜng đc nghiên cu da trên mô hình đ xut bi Mitrevej. Kh nĕng to liên kt đc nghiên cu da trên bin thiên đ bn viên theo áp sut nén. Kt qu Các vt liu đu có lu tính t khá đn rt tt. Di tác đng ca áp sut nén Microcel, Comprecel, Microcellac ch yu tri qua bin dng do. Flowlac, Lactose DKSH, A-Tab và ambroxol cho thy xu hng bin dng gãy v ngay t áp sut nén thp, tip ni bng bin dng do khi áp sut nén tĕng dn. Tiu phân Eratab gãy v trong giai đon đu và chy do  áp sut nén t trung bình đn cao, ch th bi đon bình nguyên trên đ th Heckel. S sp xp tiu phân không có vai trò 5 quan trng trong trng hp Microcel, trái ngc vi nhng đi tng nghiên cu khác. D liu v thuc tính nén cho thy Eratab, Comprecel và Microcel có tính chu nén tt vi h s k cao hn (gii hn đàn hi thp). Tính chu nén ca Flowlac là thp nht, k tip là A-Tab. H s góc đ th Heckel ca các hn hp hai thành phn ca tá dc (trong trng hp Eratab, Comprecel, Flowlac) và ambroxol có th d đoán đc thông qua t l phn trĕm v khi lng ca tng thành phn. Nghiên cu kh nĕng to liên kt ca tá dc cho thy có s tng quan tuyn tính gia đ bn viên và áp sut nén trong trng hp Flowlac, Lactose DKSH, A-Tab, Microcellac, ambroxol. Trong khi đi vi Microcel, Comprecel và Eratab, đ th biu din s ph thuc có dng hàm sigmoid. Xu hng đt chm cǜng đc ghi nhn thông qua đ th biu din ca hn hp ambroxol vi Eratab. Kt lun nh hng ca các tá dc đn dp thng thuc 4 nhóm là lactose monohydrate, tinh bt phun sy, cellulose vi tinh th và dicalcium phosphat khan trong quá trình nén dp đã đc nghiên cu. Tính chu nén và kh nĕng to liên kt ca các đi tng đã đc làm rõ. Kh nĕng d đoán thuc tính nén ca h hai thành phn cǜng đã đc xác nhn. Kt qu nghiên cu có th đc s dng rng rãi trong nghiên cu xây dng công thc và giúp c đoán các thông s quy trình phù hp trong sn xut dc phm. ABSTRACT Introduction Tablet manufacturing using direct compression process has increased steadily over the years. In this process, an understanding of compaction behaviour of excipients is extremely critical. Powder densification with increasing applied pressure is normally attributed to particle rearrangement, plastic deformation and/or particle fragmentation. Heckel analysis is one of the most useful method to determine the deformation mechanism occuring during compression. Therefore, study of compaction process using Heckel model is expected to give more meaning information for formulators. 6 Objective The purpose of this study was to investigate and quantify compressibility and compactibility of various directly compressible excipients. Materials and Methods Lactose DKSH (DKSH, Switzeland), Flowlac ® 100 (Meggle, Germany), Eratab ® (Erawan, Thailand), Microcel ® 200 (Blanver, Brasil), Comprecel ® (Mingtaichem, Taiwan), Microcellac ® (Meggle, Germany), A-Tab ® (Rhodia Inc., France), Ambroxol (China) and four binary mixture were investigated. Magnesium stearate was used as a lubricant. Flow properties were estimated by measuring angle of repose, Carr’s index and Hausner ratio as per USP32. Compression behaviours of materials and binary mixtures were characterized through Heckel model using out- of-die method. The ability to predict compaction kinematics of binary mixture was studied using Mitrevej’s simple model. Compactibility was investigated by quantify the relationship between tensile strenght and applied pressure. Results Flow properties of all materials were found in the range of fair to excellent. Microcel, Comprecel, Microcellac were found to undergo plastic deformation. Flowlac, Lactose DKSH, A-Tab and ambroxol showed fragmentation tendency at lower applied pressure. Eratab showed fragmentation at the early stage of compaction process and asperity melting indicated by plateau observed at higher pressure. Particle rearrangement does not play important role in case of Microcel in contrast of other materials. Compressibility data demonstrated that the most compressible are Eratab, Comprecel and Microcel with superior k-value (lower mean yield pressure) in comparision with the others. The least compressible is Flowlac, followed by A-Tab. The slope of Heckel plot of a mixture of each excipient (Flowlac, Eratab, Comprecel respectively) and ambroxol fairly agreed with the summation of the weight fraction of each component. So the deformation of the mixture tested (except A-Tab and ambroxol mixture) could be easily predicted.Compactibility studies in case of Flowlac, Lactose DKSH, A-Tab, 7 Microcellac, ambroxol showed a linear correlation between tensile strenght and applied pressure, while an increase of tensile strenght followed sigmoid function among applied pressure in case of Microcel, Eratab, Comprecel was observed. Capping tendency showed in case of binary mixture including ambroxol – Eratab. Conclusion Compaction kinematics of directly compressible excipients of four classes, namely lactose monohydratee (Flowlac ® 100, Lactose DKSH), spray dried rice starch (Eratab ® ), microcrystalline cellulose (Microcel ® 200, Comprecel ® ) and dicalcium phosphat anhydrous (A-Tab ® ) were established in this study. Compressibility and compactibility of materials were both investigated and quantified. The ability to predict compaction kinematics of binary mixture was determined. The data can be used widely for formulation or to estimate suitable compaction process parameters. 8 MC LC BÁO CÁO NGHIM THU 1 LI CM N 3 TÓM TT Ě TÀI 4 MC LC 8 DANH SÁCH CH VIT TT 12 DANH SÁCH HÌNH 13 DANH SÁCH BNG 15 BNG QUYT TOÁN KINH PHÍ ĚÃ CHI 16 BNG KINH PHÍ Ě NGH CP TIP 17 CHNG 1. TNG QUAN 18 1.1. QUÁ TRÌNH NÉN DP 18 1.2. ĚNG HC QUÁ TRÌNH NÉN DP 21 1.2.1. Yêu cu ca mô hình đng hc 21 1.2.2. Mô hình đng hc Heckel 21 1.2.3. Mt s mô hình đng hc khác 31 1.3. TNG QUAN THIT B NGHIÊN CU ĚNG HC NÉN DP 33 1.4. MT S YU T NH HNG ĚN PHÂN TÍCH HECKEL 35 1.4.1. Yu t lý hóa ca vt liu 35 1.4.2. Yu t quy trình 36 1.4.3. nh hng ca thit b 36 CHNG 2. NI DUNG VÀ PHNG PHÁP 38 9 2.1. THUC TÍNH NÉN CA CÁC TÁ DC DP THNG VÀ AMBROXOL 38 2.1.1. Mô t 38 2.1.2. Nguyên vt liu 38 2.1.3. Trang thit b 39 2.2. PHNG PHÁP NGHIÊN CU 39 2.2.1. Kho sát tính cht hóa lý 39 2.2.2. Nghiên cu đng hc ca quá trình nén dp 43 2.2.3. Phân tích đ bn c hc (tensile strenght) ca viên nén 46 2.3. THUC TÍNH NÉN CA HN HP HAI THÀNH PHN VÀ KH NĔNG D ĚOÁN 48 2.3.1. Mô t 48 2.3.2. Phng pháp 48 CHNG III. KT QU VÀ BÀN LUN 50 3.1. NGHIÊN CU THUC TÍNH NÉN CA CÁC TÁ DC ĚN DP THNG VÀ AMBROXOL 50 3.1.1. Kho sát tính cht hóa lý 50 3.1.2. Nghiên cu quá trình nén dp ca tá dc đn dp thng và AMB 55 3.2. NGHIÊN CU THUC TÍNH NÉN CA CÁC H HAI THÀNH PHN 73 3.2.1. Tính cht hóa lý 73 3.2.2. Ěng hc quá trình nén dp ca h hai thành phn 75 3.3. BÀN LUN 80 3.3.1. Ěi tng và ni dung nghiên cu 81 3.3.2. Phng pháp nghiên cu và thit k thc nghim 82 3.3.3. Kt qu thc nghim 83 10 CHNG IV. KT LUN VÀ Ě NGH 92 3.1. KT LUN 92 3.2. Ě NGH 93 PH LC TÀI LIU THAM KHO [...]... ng trình đ ng h c quá trình nén d p đ phân tích s đàn h i c a kh i b t khi gi i nén có th s không phù h p [40] Nh v y, xuyên su t quá trình nén d p, m t trong nh ng thông s có thay đ i theo l c nén tác đ ng lên kh i v t li u chính là đ x p (cǜng nh th tích, hay t tr ng t ng đ i) c a chúng Các nhà nghiên c u đã d a trên c s m i liên quan đ x p - áp su t nén đ xây d ng nhi u ph ng trình đ ng h c cho quá. .. khác l i cho r ng nên xem đây là quá trình riêng, có tính ti p n i nh ng đ c l p v i quá trình nén d p Lý do ch y u là vì di n bi n c a h trong giai đo n này không ph thu c vào tác đ ng c a l c nén gây b i các chày M t khác, Paronen và Ilkka (1996) còn cho r ng kh i b t trong giai đo n gi i nén v b n ch t ch g m 1 pha (r n), khác hoàn toàn so v i kh i b t trong quá trình nén d p (g m 2 pha: r n, khí)... u ph ng trình đ ng h c khác đã đ c đ xu t và nghiên c u nh m giúp cung c p nhi u d ki n nh t v quá trình nén d p v t li u trong s n xu t viên nén 30 Ph ng trình Kawakita Ph ng trình này đ c Kawakita (1966) phát tri n và b sung hi u ch nh b i chính nghiên c u c a tác gi vào nĕm 1970 Ph ng trình đ ng h c có d ng: P P 1   C a ab Trong đó: v i C V0  V V0 (9) : là th tích ban đ u c a kh i b t trong c... quy trình, chuyên gia đ m b o ch t l ng, nhi u thi t b đo đ c và ki m soát, phân tích, mô ph ng quá trình nén d p đã ra đ i, đáp ng nhu c u nghiên c u ngày càng chuyên sâu c a các nhà khoa h c trong lƿnh v c nghiên c u đ ng h c c a quá trình nén d p Nguyên t c thu nh n d li u Dùng nh ng b ph n c m bi n đ c g n t i m t s v trí đ c bi t trên máy d p viên đ thu nh n tín hi u đ u vào (l c nén) c a quá trình. .. h ng s đ ng h c có s ph thu c r t l n vào s nén ch t ban đ u (trong quá trình b o qu n) c a kh i v t li u Ě ng th i, tính ph c t p trong x lý s li u cǜng là nguyên nhân gây h n ch s d ng mô hình này Nhi u ph ng trình đ ng h c khác v n còn đang đ c nghiên c u phát minh và đ xu t áp d ng vào nghiên c u quá trình nén d p v t li u S l a ch n mô hình nào vào nghiên c u còn ph thu c vào m c tiêu và t ng... NG QUAN 1.1 QUÁ TRÌNH NÉN D P Trong đi u ch viên nén, h n h p các thành ph n công th c th ng ph i tr i qua nhi u giai đo n v i các quá trình công ngh khác nhau nh nghi n, rây, nhào tr n, xát h t, s y khô, s a h t tr c khi đ a vào máy d p viên đ hình thành d ng bào ch hoàn ch nh Trong đó quá trình nén d p t o viên có ý nghƿa quan tr ng nh t vì đây v a là công đo n b t bu c đ i v i m i quy trình bào ch... nh n l c nén viên - Có tính chính xác và k t qu nghiên c u có tính l p l i vì ít b nh h ng b i các thông s k thu t c a thi t b Changquan và Grant (2001) nghiên c u so sánh hai 26 ph ng pháp và k t lu n ph ng out-of-die có đ chính xác cao h n ph ng pháp in-die trong nghiên c u đ ng h c quá trình nén d p [8] - K t qu nghiên c u đã bao g m bi n d ng đàn h i c a kh i viên trong giai đo n gi i nén Do v... đ c s d ng trong nghiên c u 38 c s d ng trong nghiên c u 39 B ng 2.3 Công th c đi u ch viên nén 43 B ng 2.4 Công th c đi u ch viên nén trong nghiên c u h n h p 2 thành ph n 48 B ng 3.5 Tính ch y c a các v t li u 51 B ng 3.6 Hàm m và phân b kích th B ng 3.7 Phân lo i các tá d B ng 3.8 Ph c ti u phân c a các nguyên li u 52 c nghiên c u t th c nghi m 59 ng trình Heckel... Hoblitzell (1990) đã nghiên c u và k t lu n t c đ d p viên, kích c chày khum, đ thâm nh p c a chày vào lòng c i trong chu trình nén là nh ng y u t quy trình có nh h ng đ n k t qu phân tích Heckel theo ph ng pháp in-die [22] Tóm l i, k t qu nghiên c u đ ng h c quá trình nén d p có th b nh h ng b i m t s y u t quy trình nh t c đ d p viên, kh i l ng viên S nh h ng c a các y u t quy trình th ng pháp in-die... viên tâm sai m t l n n a đ c k t lu n là phù h p h n cho nghiên c u đ ng h c nén d p [39] Cespi và c ng s (2008) đã phát hi n đ l ch tr c c a chày trên và chày d quá trình nén d p có nh h i trong ng đ n k t qu tính toán PY Ě l ch l n nh t đ c ghi nh n vào lúc b t đ u và k t thúc chu trình nén Vào gi a chu trình nén, s l ch tr c là không đáng k Tác gi đ ngh đ i v i ph là 4, chia đ u cho chày trên và . ra trong quá trình nén dp. Do đó, vic áp dng phng pháp này trong nghiên cu quá trình nén dp s giúp mang li nhiu thông tin b ích cho các nhà bào ch khi xây dng công thc và quy trình. . nén. Mt s nhà nghiên cu xem gii nén là giai đon cui ca quá trình nén dp. Ngc li, mt s khác li cho rng nên xem đây là quá trình riêng, có tính tip ni nhng đc lp vi quá trình. loi các tá dc nghiên c u t thc nghim 59 Bng 3.8. Phng trình Heckel ca tng loi tá dc đc nghiên cu 62 Bng 3.9. Các đi lng đc trng cho tng giai đon trong quá trình nén viên