B NG KINH PHÍ Ě NGH CP T IP
1.4.2.Y ut quy trình
- V các y u t quy trình, Gabaude và c ng s (1999) đã nghiên c u nh h ng c a kh i l ng viên nén, t c đ d p viên đ n gi i h n đàn h i và k t lu n n u kh i l ng các viên nén d p đ c dao đ ng không quá ± 4% quanh kh i l ng trung bình thì PY có tính l p l i. Ě ng th i t c đ d p viên có nh h ng t l thu n trên gi i h n đàn h i PY [17].
- Rhodes và Hoblitzell (1990) đã nghiên c u và k t lu n t c đ d p viên, kích c chày khum, đ thâm nh p c a chày vào lòng c i trong chu trình nén là nh ng y u t quy trình có nh h ng đ n k t qu phân tích Heckel theo ph ng pháp in-die [22]. Tóm l i, k t qu nghiên c u đ ng h c quá trình nén d p có th b nh h ng b i m t s y u t quy trình nh t c đ d p viên, kh i l ng viên ... S nh h ng c a các y u t quy trình th ng g p h n khi áp d ng ph ng pháp in-die [8].
1.4.3. nh h ng c a thi t b
Rhodes và Hoblitzell (1986) đã so sánh k t qu phân tích Heckel trên máy d p viên tâm sai và máy d p viên xoay tròn v i k t lu n có s khác bi t v k t qu thu th p gi a các lo i máy này. Ě ng th i, các máy xoay tròn cho k t qu phân tích không đ ng nh t. Theo nhóm tác gi , s d ng máy d p viên tâm sai cho k t qu có đ đ ng nh t và tin c y h n máy xoay tròn [23].
Gabaude và c ng s (1999) đã nghiên c u và k t lu n s bi n d ng chày có nh h ng đ n gi i h n đàn h i c a v t li u trong nghiên c u b ng ph ng pháp in-die [17]. Kiekens và Remon (2004) đã so sánh nh h ng c a hình d ng m t chày (chày ph ng và chày khum) trên k t qu nghiên c u c a mô hình Heckel. Tác gi đã ch ng minh đ c khi s d ng chày khum, r t nhi u thông s k thu t c a chày s nh h ng đ n k t qu nh đ khum, đ ng kính m t chày ... ng c l i, không ghi nh n đ c s nh h ng này khi s d ng chày m t ph ng và do đó khuy n cáo nên s d ng chày m t ph ng trong nghiên c u Heckel [28].
Palmieri và c ng s (2005) nghiên c u so sánh s khác bi t gi a máy d p viên xoay tròn và máy d p viên tâm sai khi ng d ng trong phân tích Heckel. Tác gi k t lu n
36
s khác nhau là do 3 nguyên nhân chính: máy xoay tròn có th i gian nén (dwell time) dài h n, đ nghiêng c a mâm quay nói riêng hay c a máy nói chung, và đ l ch tr c c a chày. Máy d p viên tâm sai m t l n n a đ c k t lu n là phù h p h n cho nghiên c u đ ng h c nén d p [39].
Cespi và c ng s (2008) đã phát hi n đ l ch tr c c a chày trên và chày d i trong quá trình nén d p có nh h ng đ n k t qu tính toán PY. Ě l ch l n nh t đ c ghi nh n vào lúc b t đ u và k t thúc chu trình nén. Vào gi a chu trình nén, s l ch tr c là không đáng k . Tác gi đ ngh đ i v i ph ng pháp in-die s c m bi n t i thi u là 4, chia đ u cho chày trên và d i đ ki m soát t t các sai s gây ra b i hi n t ng này [6].
Ngoài ra, các nghiên c u khác nh nh h ng c a đ nhám chày c i (d n đ n tĕng ma sát h th ng) [9], s nhi u do tín hi u c a các ch n đ ng ngo i lai [12] và đ chính xác c a v trí g n c m bi n [32] ... cǜng đã đ c ti n hành.
Tóm l i, các y u t thi t b nh lo i máy d p viên; hình d ng, đ khum, đ nhám, đ l ch tr c c a chày; và v trí g n c m bi n gây nh h ng đ n k t qu nghiên c u đ ng h c c a quá trình nén d p. Có th nh n th y, ph n l n s nh h ng c a các y u t này ch đáng k khi ti n hành th c nghi m b ng ph ng pháp in-die. K t qu các nghiên c u g i ý s d ng máy d p viên tâm sai và chày m t ph ng trong nghiên c u đ ng h c nén d p đ tĕng hi u l c c a nghiên c u.
V i tính ch t c a m t th nghi m đòi h i có đ chính xác cao, nghiên c u đ ng h c c a quá trình nén d p đòi h i ph i đ c thi t k m t cách khoa h c, ch t ch , ki m soát đ c nh ng y u t có th gây nh h ng, làm sai l ch k t qu . Ě ng th i, các mô hình đ c s d ng ph i giúp t o đ c c s d li u đ l n đ có th ng d ng gi i quy t m t s v n đ c v lý thuy t l n th c ti n.
37
CH NG 2. N I DUNG VÀ PH NG PHÁP
2.1. THU C TÍNH NÉN C A CÁC TÁ D C D P TH NG VÀ
AMBROXOL 2.1.1. Mô t
- Ti n hành d p viên trên máy d p viên tâm sai Riva minipress đ kh o sát thu c tính nén c a ambroxol và m t s tá d c đ n d p th ng có b n ch t khác nhau là: ŀ- lactose monohydrate (Flowlac® 100 và Lactose® DKSH), cellulose vi tinh th (Comprecel® 200 và Microcel®), tinh b t ti n gelatin hóa (Eratab®), dicalcium phosphat d ng khan (A-Tab®) và tá d c d p th ng ph i ch (Microcellac®).
2.1.2. Nguyên v t li u
Nguyên v t li u s d ng trong nghiên c u đ c trình bày trong b ng 2.1.
B ng 2.1. Nguyên v t li u đ c s d ng trong nghiên c u
Nguyên v t li u
(S lô) Thành ph n Ngu n g c
Tiêu chu n
1 Flowlac 100
(L0905) ŀ-lactose monohydrate Meggle
(Ě c) USP/NF 2 Lactose DKSH (1320012213) ŀ-lactose monohydrate DKSH (Th y Sƿ) USP/NF 3 Eratab (T490707) Tinh b t g o phun s y Erawan
(Thái Lan) USP/NF 4 A-Tab (5030) Dicalcium phosphat Rhodia Inc (Pháp) EP 5 Comprecel M102 (C1003082) Cellulose vi tinh th MinTaiChem
(Ěài Loan) USP/NF 6 Microcel 200 (12004-10) Cellulose vi tinh th Blanver (Brasil) USP/NF 7 Microcellac 100 (L0915A4971) Lactose (75%) Cellulose vi tinh th (25%) Meggle (Ě c) USP/NF 8 Ambroxol (2090601) Ambroxol HCl Trung Qu c EP
38
2.1.3. Trang thi t b
M t s trang thi t b phù h p cho nghiên c u ti n hành theo ph ng pháp out-of-die đã đ c s d ng (b ng 2.2). (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
B ng 2.2. Các thi t b đ c s d ng trong nghiên c u
Tên thi t b Lo i máy Ě phân gi i
Nhà s n xu t
1 Máy d p viên g n c m bi n Minipress 0,1 kN Riva (Ě c)
2 Máy đo th tích khí h p ph Tristar II-3020 Micromeritics (M ) 3 Máy đo đ dày viên 0,01 mm Mytutoyo (Nh t B n) 4 Máy đo đ c ng viên D - 63150 1 N Erweka GmbH (Ě c) 5 Kính hi n vi đi n t quét JSM - 7401F 3,0 nm Jeol (Nh t B n) 6 Cân đi n t XB 220 A 0,0001 g Presica (Th y Sƿ) 7 Cân đi n t MS 303 SE 0,0001 g Metter Toledo (Th y Sƿ) 8 Máy đo th tích c m SVM - 102 1 ml Erweka GmbH (Ě c) 9 Máy đo t c đ ch y GTL 0,1 g/s Erweka GmbH (Ě c) 10 Máy đo đ m 0,1 % Kern (Ě c) 2.2. PH NG PHÁP NGHIÊN C U 2.2.1. Kh o sát tính ch t hóa lý 2.2.1.1. Tính ch y Ěánh giá t c đ ch y
- Thi t b : máy đo t c đ ch y Erweka GTL. Ti n hành th nghi m t c đ ch y trên máy v i t bào c m bi n có đ ng kính l ph u nh n h t 10 mm.
- Ti n hành: cân chính xác kho ng 30 g m u th c n nghiên c u, cho vào ph u và th c hi n th nghi m. Ghi nh n k t qu trên màn hình hi n th c a máy.
- Ěánh giá: th nghi m t c đ ch y mô ph ng kh nĕng b t ch y vào c i t bàn phân ph i c m. Tuy nhiên hi n nay ch a có tài li u chính th c nào công b thang đánh giá l u tính c a kh i v t li u thông qua k t qu đo t c đ ch y. M t trong nh ng nguyên nhân chính là vì k t qu đo t c đ ch y trên cùng m t kh i b t có th r t khác nhau tùy theo ph ng pháp, thi t b và d ng c [24].
39
Ěánh giá góc ngh
- Thi t b : b d ng c đ c thi t k bao g m m t ph u th y tinh có đ ng kính mi ng 10 cm. Ěuôi ph u hình tr có chi u dài 2 cm và đ ng kính 1 cm. Ph u đ c đ t thĕng b ng trên giá đ , cách bàn h ng c m m t kho ng cách là 10 cm.
- Ti n hành: rây kh i b t s đ c th nghi m qua rây 0,5 mm. Cân chính xác kho ng m t l ng t ng ng t 20 - 30 g b t và cho vào ph u (lúc này ph u đ c khóa đuôi đ b t không ch y ra). Sau khi đã n p h t v t li u, m khóa đuôi ph u cho b t ch y t do và không đ c tác đ ng l c trong su t quá trình th nghi m. - Ph ng pháp tính góc ngh : khi th nghi m k t thúc, kh i b t trên bàn h ng c m là m t kh i hình nón có đ ng kính m t đáy d (cm) và bán kính r (cm). Ti t di n c t d c ngay t i đnh có d ng hình tam giác cân v i chi u cao h (cm) và góc t o b i c nh bên và c nh đáy g i là góc ngh , ký hi u ŀ (đ ). Góc ngh ŀđ c tính theo công th c:
2 h h tg r d (11) - Ěánh giá: theo USP32, giá tr ŀ có th đ c xem là cĕn c đ đánh giá tính ch y c a kh i v t li u. Theo đó, kh i v t li u có góc ngh t 25 - 300 đ c xem là l u tính r t t t. Ng c l i, kh i v t li u có góc ngh trên 560 có l u tính r t kém.
Xác đnh t s Hausner và ch s Carr
- Thi t b : máy đo th tích c m Erweka SVM 102.
- Nguyên t c: t s Hausner và ch s Carr đ c tính gián ti p thông qua t tr ng kh i và t tr ng gõ.
Xác đnh t tr ng kh i (bulk density)
Ti n hành:
- Các m u th nghi m đ c rây qua rây 0,5 mm đ phá v nh ng kh i k t t .
- Cân chính xác kho ng m t l ng b t t ng ng v i th tích 50 - 70 ml và cho vào ng đong (phép cân chính xác đ n 0,01 g).
40 - Xác đ nh t tr ng kh i b ng công th c: 1 b b m D V (12) Trong đó: Db: là t tr ng kh i c a m u m: kh i l ng m u (g) Vb: th tích kh i c a m u (ml) Xác đnh t tr ng gõ (tapped density) T m u th đ c dùng đ xác đnh t tr ng kh i, ti p t c ti n hành tu n t các b c: - Ti n hành gõ trên máy v i t n su t 250 l n/phút. Th i gian th nghi m l n l t đ c kh o sát t ng m c t ng ng v i 300 - 400 - 500 - 600 - 700 - 800 l n gõ. - Ěi m d ng th nghi m đ c xác đnh khi th tích kh i b t chênh l ch không quá 2% so v i m c kh o sát ngay tr c đó.
- Ě i v i các đ i t ng nghiên c u c a đ tài, đi m d ng th nghi m đ c xác đnh là 2 phút (sau 500 l n gõ). T tr ng gõ đ c xác đnh theo công th c: 1 t t m D V (13) Trong đó: Dt : là t tr ng gõ c a m u m : kh i l ng m u (g) Vt : th tích gõ c a m u (ml) Xác đnh t s Hausner và ch s Carr
Theo USP32, t s Hausner và ch s Carr l n l t đ c tính theo công th c:
T s Hausner (14)
Ch s Carr (15)
Ěánh giá: M t kh i nguyên v t li u d c d ng b t ho c h t r n đ c xem là ch y t t
b t t b V D V D 100( b t) 100( t b) b t V V D D V D
41
khi có ch s Carr không l n h n 10 hay t s Hausner n m trong kho ng 1,00 - 1,11.
2.2.1.2. Xác đ nh hàm m và phân b kích th c h t (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Xác đnh hàm m
M u th nghi m d ng b t đ c s y b ng tia h ng ngo i đ n nhi t đ v t quá nhi t bay h i c a n c. Th nghi m k t thúc khi kh i l ng m u không còn dao đ ng có ý nghƿa sau kho ng th i gian (ȍt) đ l n. Ě chênh l ch kh i l ng c a m u th tr c và sau th nghi m là cĕn c đ xác đ nh hàm m.
- Thi t b : máy đo đ m dùng tia h ng ngo i Kern.
- Ti n hành: cân m t l ng kho ng 2 g b t cho vào khay đ ng m u và tr i đ u thành l p m ng. Ti n hành th nghi m nhi t đ 1050C. K t qu đ m s đ c báo trên màn hình hi n th c a máy.
Xác đnh phân b kích th c h t
Trong ph m vi đ tài, ph ng pháp rây đã đ c áp d ng trong phân tích d i phân b kích th c h t. Theo quy đ nh c a USP32, ph ng pháp này phù h p trong phân tích các m u th nghi m có kích th c trung bình l n h n 75 µm. Nh h n kích th c này, t ng di n tích b m t toàn kh i và l c bám hút gi a các ti u phân quá l n khi n cho các h t không qua đ c các l rây và cho k t qu phân tích sai l ch. Thi t b : b ph n t o ch n đ ng rung l c theo ph ng ngang đ c g n trên đ ng c đa nĕng Erweka AR402. Các c rây đ c s d ng có kích th c l m t rây l n l t là: 0,5 mm; 0,3 mm; 0,25 mm; 0,15 mm; 0,09 mm.
Ti n hành:
- S p x p các rây ch ng lên nhau theo th t rây có kích th c l l n h n n m trên, rây có kích th c l nh h n n m bên d i.
- Cân l n l t t ng rây trên cân đi n t có đ nh y 0,01 g.
- Cân chính xác kho ng m t l ng m u xác đnh (tùy theo t tr ng t ng lo i v t li u nghiên c u) t i thi u là 25 g và cho lên b m t rây 0,5 mm. Ě y n p.
42
- H t th i gian th nghi m, cân l i t ng rây và xác đnh kh i l ng b t có trên t ng rây. Xác đnh kh i l ng b t trong khay h ng đ t bên d i rây 0,09 mm.
- L p ráp l i các rây và ti n hành l p l i th nghi m trong 5 phút. Th i đi m k t thúc th nghi m đ c xác đnh là khi kh i l ng b t trên m i rây chênh l ch không quá 5% hay 0,1 g so v i l t th nghi m ngay tr c đó. Ě i v i các đ i t ng nghiên c u trong đ tài này, th i gian rung l c đ c kh o sát và n đ nh là 5 phút. - K t qu đ c bi u di n d i d ng t l b t trong t ng phân đo n kích th c và t l tích lǜy các phân đo n này.
2.2.2. Nghiên c u đ ng h c c a quá trình nén d p
2.2.2.1. Thi t k thí nghi m
- Ph ng pháp out-of-die đã đ c áp d ng trong nghiên c u.
- Công th c đi u ch viên: v i m c đích nghiên c u đ i t ng tá d c đ n có s d ng ambroxol nh m t thu c mô hình, các công th c đ c thi t k nh trình bày trong b ng 2.3. Magnesi stearat đ c s d ng v i t l 1% trong công th c nh m gi m thi u s ma sát gi a b t v i chày c i, và gi a chày c i v i nhau d n đ n tĕng sinh nhi t trong h th ng.
B ng 2.3. Công th c đi u ch viên nén
Thành ph n 1 viên (mg) Lô 2000 viên (g) T l
Tá d c đ n (ho c ambroxol) 158,4 316,8 99 %
Magnesi stearat 1,6 3,2 1 %
Ti n hành th c nghi m tu n t theo các b c (hình 2.2)
- Cân, rây tá d c và/ho c ambroxol qua rây 0,5 mm nh m phá v kh i k t t (n u có). - Cân, rây magnesi stearat qua rây 0,3 mm.
- Tr n magnesi stearat v i tá d c ho c h n h p tá d c - ambroxol.
- D p viên có kh i l ng kho ng 160 mg, đ ng kính 7,0 mm trên máy d p viên 1