R2 a b Flowlac 0,0048 0,0049 0,9610 Lactose 0,0155 -0,1423 0,9663 A-Tab 0,0076 0,1218 0,9573 Microcellac 0,0171 -0,0131 0,9749
- Ě c ng trung bình c a các viên Microcellac cao nh t trong các tá d c nghiên c u. Ě d c đ ng bi u di n trong tr ng h p Microcellac và Lactose DKSH đ t giá tr cao h n so v i Flowlac và A-Tab, ch ng t viên nén có thành ph n t hai lo i tá d c này tĕng đ b n v i m c đ m nh h n.
Ěi u đáng quan tâm là d li u v đ ng h c quá trình nén d p cho th y thành ph n cellulose vi tinh th có nh h ng l n đ n thu c tính nén c a Microcellac. Ng c l i, đ b n và kh nĕng t o liên k t c a tá d c này ch u nh h ng b i ŀ-lactose monohydrat vì kh nĕng bi n d ng v c a v t li u này. Ěây có th là m t trong nh ng u đi m n i b t c a s n ph m và là m t ví d đi n hình trong vi c ph i h p các nhóm tá d c có b n ch t khác nhau trong cùng m t h th ng nh t đ kh c ph c nh c đi m riêng, mang l i u đi m v t tr i cho các tá d c d ng ph i h p (hình 3.21).
69
- B sung quan đi m tr c đây cho r ng viên nén d p t dicalcium phosphat th ng cho viên có đ c ng cao và khó rã, s li u th c nghi m đã ch ng minh v i s đi u ch nh c n thi t trong quy trình đi u ch nguyên v t li u, nh ng tá d c lo i này có th cho viên có đ c ng v a ph i và s tĕng đ c ng theo l c nén di n ra v i t c đ ch m. - M t đi u thú v là ngo i tr Microcellac, các v t li u có đ ng bi u di n đ b n theo áp su t nén tuy n tính đ u thu c nhóm B. Trong quá trình nén nhóm này, tuy t i m i th i đi m ch có m t lo i bi n d ng chi m u th , nh ng v b n ch t s b v h t luôn ti p di n song song v i bi n d ng d o. D n đ n hình thành các liên k t cài c h c xen l n v i liên k t do bi n d ng d o làm cho viên có đ c ng cao h n c ch bi n d ng d o đ n thu n. Ěi u này có th đã t o ra cho nh ng v t li u nhóm B s tĕng đ b n viên v i m c đ nhanh và m nh d i tác d ng c a l c nén (hình 3.22 và 3.23).
Hình 3.22. Liên k t cài trong tr ng h p A-Tab 150 MPa (phóng đ i 5000 l n)
70
Ngoài ra, đ ng bi u di n bi n thiên đ b n c a các lo i v t li u thu c nhóm A và C theo Hekcel có d ng c a hàm sigmoid (Hình 3.24). Nh ng b c nh y đ c quan sát khá rõ trong tr ng h p các tá d c b n ch t celullose vi tinh th .
Hình 3.24.Ě ng bi u di n đ b n c a các lo i tá d c theo áp su t nén - Ě i v i Comprecel, đ b n viên có s tĕng đ t bi n khi áp su t nén tĕng t 60 - 100 MPa và t 140 - 150 MPa. Xen gi a nh ng đo n này, đ b n viên g n nh không đ i. Ěo n bình nguyên c a đ ng bi u di n có th th y trong kho ng l c nén l n h n 210 MPa.
- Ě ng bi u di n c a Microcel có d ng g n gi ng Comprecel v i b c nh y t ng ng áp su t nén 120 - 140 MPa. Tuy nhiên khác v i Comprecel, không có d ki n ch c ch n v vùng bình nguyên đ b n c a Microcel khi áp su t nén ti n v 250 MPa.
- Tr ng h p Eratab, phân tích vùng áp su t nén trung bình (> 50MPa) cho th y đ b n viên có s tĕng nh qua t ng th i kǶ. C ch tĕng đ b n viên c a Eratab có th đ c gi i thích theo Lin và c ng s (1995) qua hi n t ng nóng ch y c c b t ng ng v i vùng bình nguyên trên đ th Heckel. S nóng ch y b m t đòi h i ph i cung c p m t nĕng l ng l n đ có th ti p di n quá trình gi m đ x p, đi n vào nh ng khoang tr ng và t o liên k t [29]. Do v y đ b n viên ch tĕng ch m trong
71
th i kǶ này. Tóm l i, dù có tính ch u nén t t h n nh ng kh nĕng làm c ng viên, tĕng đ b n theo áp su t nén c a tá d c này không cao b ng các đ i t ng nghiên c u khác.
- Nhìn chung đ b n c a các v t li u này tĕng ch m theo l c nén n u so v i nhóm B. C ch d n đ n khác bi t gi a các nhóm v t li u đ c gi i thích theo Zuurman (1999) d a trên tác đ ng làm tr n c a magnesi stearat [49]. Khi tĕng d n áp su t nén trên v t li u nhóm B, s b v ti u phân đã phá c u trúc l p phim mà magnesi stearat t o ra trên b m t. Vì v y, magnesi stearat g n nh không c n tr s tĕng đ c ng c a viên. Ng c l i, c ch bi n d ng d o d i tác đ ng c a áp su t nén chi m vai trò ch đ o trong tr ng h p v t li u nhóm A và C. L p phim magnesi stearat trên b m t các ti u phân không b phá v và do đó làm ch m quá trình tĕng đ c ng viên.
Ě b n viên t o b i ambroxol
Bi n thiên đ b n viên c a ambroxol (hình 3.25) cǜng đ c nghiên c u. Ě b n các viên nén tĕng tuy n tính theo l c nén (R2 = 0,9600 và đ d c a = 0,0075).
Hình 3.25. Bi n thiên đ b n viên nén có thành ph n ambroxol
Tuy nhiên trong kho ng l c nén l n h n 210 MPa, đ b n g n nh không ti p t c tĕng thêm. Ě ng tuy n tính song song v i đ ng bi u di n c a A-Tab, nh ng đ
72
c ng trung bình viên cao h n đáng k (đ c ng trung bình viên ambroxol ch x p sau các tá d c theo th t Microcellac > Lactose DKSH > Comprecel > ambroxol).
Hình 3.26. Liên k t cài c h c ambroxol t i áp su t nén 200 MPa (đ phóng đ i 2000 l n)
Các liên k t cài c h c cǜng đ c phát hi n trên hình nh hi n vi đi n t quét c a ambroxol áp su t nén 200 MPa (hình 3.26). Nh đã đ c p ph n trên, liên k t cài c h c hi n di n trong các v t li u thu c nhóm B c a h th ng phân lo i Heckel và giúp viên có đ c ng cao và m c đ tĕng đ c ng khá nhanh.
3.2. NGHIÊN C U THU C TÍNH NÉN C A CÁC H HAI THÀNH PH N PH N
3.2.1. Tính ch t hóa lý
3.2.1.1. L u tính
K t qu th c nghi m cho th y s ph i h p d c ch t (ambroxol) - tá d c d p th ng (t l x p x 20:80) trong công th c không làm thay đ i đáng k l u tính c a h khi so sánh v i k t qu th nghi m c a t ng thành ph n tá d c đ n t ng ng. Do đó tính ch t c a h n h p hai thành ph n đ c thi t k trong nghiên c u ch y u do tá d c đ n quy t đnh. V i t l ph i h p 18,75%, ambroxol đ c thêm vào h ch v i vai trò là m t thu c mô hình cho th nghi m d đoán thu c tính nén.
73 B ng 3.12. Tính ch y c a các h n h p 2 thành ph n STT Nguyên li u T c đ ch y (g/s) (n=3) Góc ngh (0) (n=3) T s Hausner (n=3) Ch s Carr (n=3) Tính ch y (theo USP32) 1 AMB + Flowlac 6,7 ± 0,3 28,4 ± 0,0 1,11 ± 0,01 9,87 ± 0,42 R t t t 2 AMB + Eratab 1,7 ± 0,1 29,5 ± 0,3 1,17 ± 0,01 14,20 ± 0,77 T t 3 AMB+Comprecel 4,7 ± 0,0 35,2 ± 0,3 1,24 ± 0,02 19,34 ± 1,16 Khá 4 AMB + A-Tab 10,8 ± 0,6 31,8 ± 0,0 1,18 ± 0,01 15,25 ± 0,62 T t (*) NA: b t th nghi m không ch y
3.2.1.2. Hàm m và phân b kích th c ti u phân
K t qu ki m tra hàm m và phân b kích th c ti u phân c a đ i t ng nghiên c u cho th y ambroxol có hàm m th p h n m c 1%. B ng 3.13. Hàm m và phân b kích th c ti u phân c a các h n h p 2 thành ph n STT Nguyên li u Hàm m (%) Kích th c h t (%) < 0,09 mm 0,09 - 0,15 mm 0,15 - 0,25 mm 0,25 - 0,3 mm 0,3 - 0,5 mm 1 AMB + Flowlac 0,40 19,96 45,53 32,55 1,69 0,28 2 AMB + Eratab 9,71 47,85 48,34 2,73 0,82 0,26 3 AMB+Comprecel 4,47 32,93 42,80 20,55 2,43 1,28 4 AMB + A-Tab 0,62 11,80 34,93 38,43 10,13 4,72
K t qu th nghi m phân b kích th c h t xác nh n h n h p ambroxol - Eratab có h n 80% ti u phân có kích th c d i 0,15 mm. Các đ i t ng còn l i có d i phân b kích th c t ng đ i r ng trong vùng kh o sát.
74
Hình 3.27. Phân b kích th c h t (%) và t l ph n trĕm tích lǜy c a các v t li u
3.2.2. Ě ng h c quá trình nén d p c a h hai thành ph n
3.2.2.1. Phân lo i theo Heckel
Bi u đ Heckel c a 4 h n h p đ c nghiên c u (hình 3.28) cho th y, ambroxol không làm thay đ i đáng k thu c tính nén c a tá d c đ n trong tr ng h p tá d c có cùng nhóm phân lo i (nhóm B).
Hình 3.28. Bi u đ Heckel c a các h hai thành ph n
Ě i v i Eratab và Comprecel, d a vào hình bi u di n, ch a đ d ki n đ k t lu n ambroxol có làm thay đ i thu c tính c a các tá d c này hay không khi ph i h p trong h hai thành ph n v i t l đã đ nh.
75
3.2.2.2. Các h ng s đ ng h c trong ph ng trình Heckel
T k t qu th c nghi m, ph ng trình đ ng h c nén d p c a h n h p d c
ch t mô hình ambroxol v i các tá d c đ n đã đ c thi t l p và trình bày
trong b ng 3.14. B ng 3.14. Ph ng trình Heckel c a t ng lo i tá d c đ c nghiên c u STT Nguyên li u Ph ng trình đ ng h c 1 AMB + Flowlac ln[1/(1-D)] = 0,0043 x P + 1,5785 2 AMB + Eratab ln[1/(1-D)] = 0,0135 x P + 2,1874 3 AMB + Comprecel ln[1/(1-D)] = 0,0124 x P + 1,1709 4 AMB + A-Tab ln[1/(1-D)] = 0,0029 x P + 1,2607 3.2.2.3. Ěánh giá c ch quá trình nén vùng áp su t nén th p T h s góc và tung đ g c c a ph ng trình Heckel, các h ng s đ ng h c c a quá trình nén d p các v t li u s đ c tính toán, làm c s đ bi n lu n và so sánh các v t li u v i nhau.
B ng 3.15. Các đ i l ng đ c tr ng cho t ng giai đo n trong quá trình nén viên
STT Nguyên li u A DA D0 DB
1 AMB + Flowlac 1,5785 0,794 0,456 0,338 2 AMB + Eratab 2,1874 0,888 0,450 0,438 3 AMB + Comprecel 1,1709 0,690 0,337 0,353 4 AMB + A-Tab 1,2607 0,717 0,337 0,380 - Qua phân tích các s li u, có th th y do chi m t l cao trong công th c nên nhìn chung vai trò c a tá d c đ n có tính quy t đnh đ n tính ch t chung c a h hai thành ph n. S gi m th tích trong các giai đo n ti n nén có vai trò quan tr ng đ i v i h n h p (1) và (2), kém quan tr ng h n h n h p (3) và (4). Ě i v i t ng h n h p, vai trò c a quá trình b t ch y vào c i và tái s p x p v trí các ti u phân trong giai đo n ti n nén x p x nh nhau.
3.2.2.4. Ěánh giá gi i h n đàn h i
Các giá tr đ c tính toán trong b ng 3.16 th hi n gi i h n đàn h i c a các h n h p đ c nghiên c u. Theo đó, ghi nh n gi i h n đàn h i c a h n h p AMB + Eratab < AMB + Comprecel < AMB + Flowlac < AMB + A-Tab.
76
B ng 3.16. Các h ng s theo mô hình đ ng h c nén d p c a các h n h p
STT Nguyên li u K x 103 (MPa-1) Py (MPa) R2
1 AMB + Flowlac 4,3 232,56 0,9845
2 AMB + Eratab 13,5 74,07 0,9638
3 AMB+Comprecel 12,4 80,65 0,9784
4 AMB + A-Tab 2,9 344,83 0,9551
Nhìn chung, s ph i h p ambroxol l n l t v i các tá d c đ n có tác đ ng đ n gi i h n đàn h i chung c a h n h p hai thành ph n. Ě i v i Flowlac, Eratab, Comprecel, h n h p v i ambroxol có các gi i h n đàn h i mang giá tr trung gian so v i t ng thành ph n riêng r . Ng c l i, khi ph i h p v i A-Tab, gi i h n đàn h i chung b thay đ i theo chi u h ng tĕng đ t bi n h n so v i ambroxol (Py x p x 156 MPa) và A-Tab (Py x p x 245 MPa). Hi n t ng này c n đ c ghi nh n và nghiên c u m c đ sâu h n.
Các d ki n thu đ c t các h n h p hai thành ph n là c s đ đánh giá kh nĕng d đoán theo mô hình do Mitrevej (1996) đ xu t.
3.2.2.5. D đoán h ng s ph ng trình đ ng h c nén d p h hai thành ph n
V i các k t qu đ t đ c, kh nĕng d đoán các h ng s trong ph ng trình Heckel c a h hai thành ph n đ ng th i đ c nghiên c u (b ng 3.17). B ng 3.17. D đoán h s k c a h hai thành ph n H T l AMB (%) kAMB (MPa-1) T l tá d c (%) ktá d c (MPa-1) kd đoán (MPa-1) k th c t (MPa-1) (1) AMB + Flowlac 18,75 0,0064 80,25 0,0040 0,0044 0,0043 (2) AMB + Eratab 0,0147 0,0130 0,0135 (3) AMB+Comprecel 0,0144 0,0128 0,0124 (4) AMB + A-Tab 0,0041 0,0045 0,0029
S khác bi t trong k t qu d đoán đ c l ng giá b ng công th c tính đ l ch R(%). Kho ng ch p nh n c a đ l ch R(%) trong nghiên c u d đoán thu c tính nén là th p h n 5% [33]. K t qu v i h s R1, R2, R3, R4 c a các h n h p l n l t là 2,33%, 3,70%, 3,23%, 55,17% có th xem h s k d đoán n m trong m c sai l ch ch p nh n trong nghiên c u d đoán thu c tính nén c a h n h p ambroxol + Flowlac, ambroxol + Eratab, ambroxol + Comprecel. Riêng tr ng h p c a
77
ambroxol + A-Tab, sai l ch c a phép d đoán là quá l n, nguyên nhân và c ch sai l ch trong k t qu c n đ c ti p t c ki m tra trong m t nghiên c u khác v i m c đ sâu h n.
Hình 3.29. S khác bi t gi a h s k d đoán so v i th c t
V y mô hình do Mitrevej đ xu t có th áp d ng đ d đoán h hai thành ph n c a ambroxol v i các tá d c Eratab, Comprecel, Flowlac. Phép d đoán trên h n h p ambroxol + A-Tab theo mô hình này không có tính chính xác.
Nh v y, qua th c nghi m đ tài đã làm sáng t đ ng h c c a quá trình nén d p các tá d c d p th ng và thu c mô hình ambroxol d a trên mô hình Heckel. Ě ng th i các s li u thu đ c cǜng xác nh n kh nĕng ngo i suy thu c tính nén c a h n h p hai thành ph n (c a ambroxol l n l t v i Eratab, Comprecel và Flowlac) t d li u c a t ng thành ph n riêng l .
3.2.2.6. Ě b n viên c a h hai thành ph n
V i t l nh trong công th c, s xu t hi n ambroxol trong h n h p không làm thay đ i đáng k hình d ng đ ng bi u di n đ b n theo l c nén c a các tá d c.
Các đ ng h i quy tuy n tính c a h n h p có h s góc a không quá khác bi t so v i đ ng h i quy tuy n tính c a t ng tá d c (b ng 3.18).
78
B ng 3.18. H s h i quy đ ng bi u di n bi n thiên đ b n theo áp su t nén
H H s h i quy R2 Flowlac A-Tab
a b a b a b
AMB + Flowlac 0,0055 0,0120 0,9550
0,0048 0,0049 0,0076 0,1218 AMB + A-Tab 0,0078 0,1038 0,9739
Hình bi u di n c a h ambroxol - Eratab có d ng đ ng cong. Tuy nhiên, đi u đáng l u ý là kho ng l c nén l n h n 200 MPa, các giá tr đ b n gi m nh và đ ng bi u di n b t đ u đi xu ng (hình 3.30). Ěây là tín hi u đáng tin c y ch ng t xu h ng đ t ch m n u ti p t c nén áp su t cao h n n a [1],[5],[30].
Hình 3.30.Ě ng bi u di n đ b n theo áp su t nén c a h hai thành ph n Xu h ng đ t ch m đ c gi i thích theo Adolfsson và Nystrom (1996). Tác gi cho r ng d i tác d ng tĕng d n c a áp su t nén, kh i b t s gi m th tích, tĕng ti p xúc và s liên k t c a các ti u phân và t o thành viên. Khi tĕng áp su t nén cao v t quá m t gi i h n nào đó, các kho ng tr ng trong h g n nh không còn, đ x p (th