Khảo sát tác dụng không mong muốn của Chế phẩm Angiohibin.

Trong nghiên cứu này chúng tôi tiến hành nghiên cứu tác dụng của Angiohibin trong việc hỗ trợ điều trị bệnh tăng huyết áp nguyên phát với hai mục tiêu sau : 1 – Đánh giá tác dụng hỗ trợ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tăng huyết áp (THA) là bệnh phổ biến trong hệ tim mạch Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới: tỷ lệ THA trên thế giới có từ 10-30% đối với người trên 18 tuổi [61], [63], [64], [72]

Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh nhân THA ngày càng gia tăng khi nền kinh tế phát triển, các số liệu thống kê cho thấy: năm 1960 tỷ lệ bệnh nhân THA chiếm 1% dân số, 1991 là 11,7% [51] Ở Hà Nội tỷ lệ người trưởng thành mắc THA tăng từ 16,05% năm 1999 đến 23,3% vào năm 2002 [25], [26] Năm 2008 tại Khỏnh Hòa tỷ lệ tăng huyết áp ở người trên 60 tuổi là 48,1% [37]

Quá trình tiến triển của bệnh gây ảnh hưởng xấu tới chức năng của cơ quan như tim, não, thận, mắt THA nguy hiểm bởi các biến chứng của nó không chỉ có thể chết người mà còn để lại các di chứng nặng nề như tai biến mạch máu não, suy tim… ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân (BN) và là gánh nặng cho gia đình và xã hội [4], [37]

Phát hiện THA ở giai đoạn đầu và điều trị sớm là rất cần thiết vì góp phần tích cực việc chăm sóc sức khỏe ban đầu cho nhân dân giảm bớt chi phí cho người bệnh, giảm bớt chi phí của xã hội do hậu quả của bệnh gây ra

Để tránh những nguy cơ của THA, Y học hiện đại (YHHĐ) và Y học cổ truyền (YHCT) có nhiều biện pháp phòng và điều trị bệnh có hiệu quả

YHCT với tiềm năng của các vị thuốc thảo mộc đơn giản dễ tìm kiếm, phổ biến tham gia tích cực vào việc phòng và điều trị bệnh THA nhất là bệnh ở giai đoạn nhẹ

Nhiều bài thuốc cổ phương như “Thiờn ma câu đằng ẩm”, “Bỏn hạ bạch truật thiên ma thang ”, “Lục vị địa hoàng hoàn”, “ Kỷ cúc địa hoàng hoàn ”, bài thuốc nghiên cứu của bệnh viện Y Học Cổ Truyền Trung Ương như bài

chè hạ áp… và nhiều vị thuốc như dừa cạn, hòe hoa, ngưu tất, câu đằng, lá sen… đã được nghiên cứu và khẳng định có tác dụng hạ HA [15], [18], [44] Hiện nay có nhiều loại sản phẩm nguồn gốc tự nhiên có khả năng hỗ trợ phòng chống và điều trị bệnh cao huyết áp, tim mạch Chế phẩm Angiohibin cho người cao huyết áp chứa các peptit có hoạt tính kìm hãm enzym chuyển angiotensin thu nhận từ protein đậu xanh bằng phương pháp thuỷ phân enzym Chế phẩm đã được kiểm tra đạt các chỉ tiêu vệ sinh an toàn thực phẩm tại Viện Kiểm nghiệm, Bộ Y tế và tại Trung tâm phân tích và giám định thực phẩm quốc gia (ISO/IEC 17025 – VILAS 259), Viện Công nghiệp thực phẩm Trong nghiên cứu này chúng tôi tiến hành nghiên cứu tác dụng của Angiohibin trong việc hỗ trợ điều trị bệnh tăng huyết áp nguyên phát với hai mục tiêu sau :

1 – Đánh giá tác dụng hỗ trợ hạ huyết áp của chế phẩm Angiohibin trên bệnh nhân THA nguyờn phỏt giai đoạn I.

2 – Khảo sát tác dụng không mong muốn của Chế phẩm Angiohibin

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 TỔNG QUAN VỀ TĂNG HUYẾT ÁP THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1 Tình hình THA ở Việt Nam và trên thế giới.

THA là một bệnh hay gặp ở các nước có nền công nghiệp phát triển Nhịp sống khẩn trương dễ tạo ra stress có hại làm điều kiện thuận lợi cho xuất hiện và phát triển bệnh

Theo báo cáo lần thứ VII của Ủy ban quốc gia Hoa Kỳ năm 2003 xác định THA khi huyết áp tâm thu ≥ 140mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90mmHg ở những người chưa uống thuốc hạ huyết áp

Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới năm 2003 ở người từ 18 tuổi trở lên có tỷ lệ trên 30% THA THA ảnh hưởng tới khoảng 50 triệu người dân Hoa Kỳ, 8 triệu người dân Pháp và xấp xỉ một tỷ người trên thế giới [4], [10], [16], [22], [27], [59]

Theo báo cáo của hội tim mạch học quốc gia Việt Nam: Trên thế giới tỷ

lệ bệnh nhân THA chiếm 8-18% dân số, tỷ lệ bệnh thay đổi từ các nước châu

Á (Indonesia 6-15%, Đài Loan 28%) tới các nước Âu- Mỹ ( Hà Lan 37%, Pháp 10-24%, Hoa Kỳ 24%) [21]

Theo thống kê của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ năm 2006 thì cú đến 73,5 triệu người trên 20 tuổi mắc bệnh cao huyết áp: cứ 3 người trưởng thành tại Hoa kỳ thỡ cú 1 người bị cao huyết áp Trong vòng 10 năm, từ 1996 đến

2006 tỷ lệ cao huyết áp tại Hoa Kỳ tăng gần 20%, và tỷ lệ tử vong do cao huyết áp tăng 48% [62]

Tại Việt Nam tỷ lệ bệnh nhân (BN) bị THA được phát hiện ngày càng tăng cao Năm 1960 theo Đặng Văn Chung ước tính 2-3% dân số mắc bệnh Năm 1975 theo Phạm Khuê điều tra 13.392 người trên 60 tuổi tỷ lệ mắc bệnh

là 9,27%, đến năm 1992 theo Trần Đỗ Trinh điều tra tỷ lệ mắc bệnh là 11,75% [52] Năm 1997 Phan Thanh Ngọc điều tra 11 355 người ở tỉnh Thái Bỡnh thì tỷ lệ mắc THA là 12% [39] Tại đại hội tim mạch toàn quốc tháng 4 năm 2002 Phạm Gia Khải và cộng sự đã báo cáo kết quả điều tra dịch tễ học THA tại 12 phường nội thành cho thấy tỷ lệ THA là 23,2% [26] Năm 2002 Phạm Gia Khải điều tra vùng Duyên Hải Nghệ An tỷ lệ THA là 16,72% [27] Cũng vào năm 2002 Phạm Gia Khải, Nguyễn Lân Việt và cộng sự điều tra dịch tễ THA 1232 người dân ở vùng núi tỉnh Thái Nguyên là 13,88% [28] Năm 2002 Phạm Gia Khải, Nguyễn Lân Việt và cộng sự điều tra dịch tễ THA 1232 người dân ở vùng đồng bằng Thái Bình là 12,39% [29]

Năm 2004 Phạm Xuân Anh và Thái Nhân Sâm điều tra 20 xã tại Hà

1.1.2.Định nghĩa huyết áp (HA)

Huyết áp là áp lực của dòng máu tác động lên thành mạch Huyết áp tâm thu (HATT) là áp lực động mạch lúc tim bóp đạt mức cao nhất Huyết áp tâm trương (HATTR) là huyết áp thấp nhất ở cuối thỡ tõm trương [18], [19]

Huyết áp hiệu số (HAHS) là hiệu số giữa HATT và HATTR Đây là điều kiện cho máu tuần hoàn trong mạch, bình thường giá trị khoảng 40mmHg Khi hiệu số huyết áp giảm người ta gọi là kẹt huyết áp dẫn đến tuần hoàn máu

HATB thể hiện hiệu lực hoạt động của tim, đõy chớnh là lực đẩy dũng máu qua hệ thống tuần hoàn [18], [19].

1.1.3 Định nghĩa THA:

THA động mạch ở người trưởng thành được xác định khi HATT lớn hơn hoặc bằng 140 mmHg và/ hoặc HATTR lớn hơn hoặc bằng 90 mmHg (theo WHO/ ISH 1999) [71]

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh của THA

HA phụ thuộc vào lưu lượng tim và sức cản ngoại vi Lưu lượng tim phụ thuộc vào nhịp tim và lực co cơ tim Sức cản ngoại vi phụ thuộc vào độ quánh của máu, thể tích máu và tính chất của mạch máu [18], [19]

Sức cản ngoại vi tăng lên khi tăng kích thích giao cảm, tăng hoạt tính của các chất co mạch ở thận, tăng một số hormone…

Mọi nguyên nhân gây tăng cung lượng tim hoặc tăng sức cản ngoại vi đều làm tăng HA [18], [19]

1.1.4.1 Vai trò của hệ Renin– Angiotensin:

Hệ này được quan tâm nhiều từ thập kỷ 80 của thế kỷ XX, khi các nghiên cứu phát hiện bên cạnh hệ RAA lưu hành trong mỏu cũn cú hệ RAA trong các tổ chức, đặc biệt ở trong cơ tim và mạch máu Renin được hoạt hóa chuyển Angiotensinogen thành Angiotensin I (không hoạt tính), dưới tác dụng của Conventin enzym (có trong mao mạch phổi) Angiotensin I chuyển thành Angiotensin II (có hoạt tính) Angiotensin II có tác dụng co mạch rất mạnh, kích thích lớp cầu của vỏ thượng thận tiết Aldosteron để tăng tái hấp thu ion natri, kích thích trực tiếp lên ống thận làm tăng tái hấp thu ion natri, kích thích vùng Postrema ở nền não thất IV làm tăng trương lực mạch máu, kích thích cúc tận cùng hệ thần kinh giao cảm tăng bài tiết Noradrenalin, làm giảm tái nhập Noradrenalin trở lại cỏc cỳc tận cùng, làm tăng tính nhạy cảm của

Noradrenalin với mạch máu Tất cả các tác dụng trên đều dẫn đến kết quả làm tăng lưu lượng máu và tăng sức cản ngoại vi gây THA áp rất nhanh [18], [19].

1.1.4.2 Vai trò của hệ thần kinh

Trên thực tế những nguyên nhân gây rối loạn hoạt động bình thường của

vỏ não như sợ hãi, lo buồn, stress… đều có thể gây THA

Khi hệ thần kinh giao cảm bị kích thích (stress, hạ đường máu, lạnh) sẽ gây tăng tiết Catecholamin ở tủy thượng thận làm co mạch máu gây THA Pavlov và cộng sự đã chứng minh rằng: vỏ não là cơ quan kiểm soát điều hòa mọi quá trình xảy ra trong cơ thể nhờ hai quá trình cơ bản là hưng phấn

và ức chế Nếu hai quá trình này bị rối loạn sẽ ảnh hưởng lớn đến HA

HA cao do thần kinh có thể ảnh hưởng đến thận gây thiếu máu, tiết renin, làm tăng Angiotensin trong máu, do đó HA tăng lên Đó cũng là mối liên quan giữa cơ chế thần kinh và thể dịch

1.1.4.3 Vai trò của natri.

Trong điều kiện bình thường các hornon và thận cùng phối hợp để giữ cân bằng natri thông qua thải trừ natri và hấp thu natri qua chế độ ăn cũng như tái hấp thu ở thận Ứ natri chỉ xảy ra khi natri nhập vào vượt quá khả năng điều chỉnh khi đó hệ thống động mạch sẽ tăng nhạy cảm với Angiotensin II và Noradrenalin Đồng thời nó cũng ảnh hưởng tới độ thấm của canxi qua màng tế bào dẫn tới làm tăng cơ thắt của tiểu động mạch, THA

do ứ natri cũng có thể do yếu tố di truyền [18]

1.1.4.4 Vai trò của thành mạch.

Những biến đổi của động mạch và tiểu động mạch trong THA có thể là nguyên nhân, cũng có thể là hậu quả của THA tác động qua lại khiến bệnh nhân THA trở nên mạn tính Khi tiểu động mạch dày sẽ xơ cứng mất sợi chun, lắng đọng cholagen và canxi cùng với sự rối loạn chuyển hóa lipid làm cho khả năng đàn hồi của thành mạch bị mất, gây tăng sức cản ngoại vi và

dẫn đến THA Như vậy THA và xơ vữa động mạch có mối quan hệ nhân quả tạo thành vòng xoắn bệnh lý: Xơ vữa động mạch làm tăng sức cản ngoại vi và gây THA, THA lại thúc đẩy nhanh quá trình xơ vữa động mạch Khi điều chỉnh được HA thì xơ vữa động mạch cũng được cải thiện, giảm được xơ vữa động mạch thì bệnh THA cũng được cải thiện Khi hai bệnh này cùng xuất hiện sẽ làm cho bệnh thêm trầm trọng, dễ gây những biến chứng nặng, đặc biệt là tai biến mạch máu não, nhồi máu cơ tim, cơn đau thắt ngực, đột tử do bệnh mạch vành [18], [19], [30].

1.1.4.5 Vai trò các yếu tố khác.

Postaglandin loại E và F của thận là những chất điều hòa HA tự nhiên do tác dụng gión mạch làm giảm HA Mặt khác nó cũng làm tăng sản xuất renin Làm tăng Angiotensin II gây co mạch THA Do vậy rối loạn Prostaglandin cũng gây THA

Yếu tố di truyền: Ở người yếu tố gia đình cũng khỏ rừ, thường được quy cho là cùng một gen, cùng hoàn cảnh, môi trường và thói quen sinh hoạt Tuy nhiên vấn đề di truyền ở người vẫn được xem là vấn đề phức tạp vỡ nó là rối loạn của nhiều gen, nhiều yếu tố và sự tương tác của nhiều gen với nhau và với môi trường [18], [19]

1.1.5 Phân loại THA.

Người ta phân loại THA dựa vào nguyên nhân gây bệnh, giai đoạn bệnh, chỉ số huyết áp và dựa vào thể bệnh

1.1.5.1 Phân loại bệnh THA theo nguyên nhân gây bệnh [3], [4], [9], [10], [18], [19].

Dựa vào nguyên nhân gây bệnh phân THA thành 2 loại đó là THA tiờn phỏt và THA thứ phát

* THA tiờn phỏt (cũn gọi là bệnh THA): khi không tìm thấy nguyên nhân (vô căn) loại này chiếm 90– 95% tổng số bệnh nhân Phần lớn THA ở tuổi trung niên và tuổi già thuộc loại này.

* THA thứ phát (hay THA triệu chứng): là THA có tìm thấy nguyên nhân Loại này chỉ chiếm tỷ lệ ít từ 5- 10% Khám lâm sàng tỉ mỉ có thể phát hiện và hướng tới nguyên nhân sau:

•THA do nhiễm độc thai nghén

•THA do nguyên nhân thận: Viêm cầu thận cấp, mạn, viêm đài bể thận, sỏi thận, thận đa nang, hẹp động mạch thận

•Các nguyên nhân nội tiết: Cường Aldosterol tiờn phỏt (hội chứng Conn), u tủy thượng thận, hội chứng Cushing, tăng canxi máu, cường tuyến giáp…

•Các nguyên nhân khỏc: Dùng thuốc (corticoid, thuốc tránh thai, thuốc nhỏ mũi kéo dài, cocain, ergotamin, thuốc điều trị giảm miễn dịch ), do ăn uống (uống nhiều rượu, ăn nhiều muối, hút thuốc lá …)

1.1.5.2 Phân loại theo giai đoạn bệnh.[68], [70]

Theo WHO/ ISH năm 1993 cách phân chia bệnh THA theo giai đoạn căn

cứ vào mức độ nặng nhẹ của các tổn thương hay biến chứng mà bệnh gây ra cho các phủ tạng (tim, não, thận, mắt) gồm 3 giai đoạn:

•Giai đoạn 1: Không có dấu hiệu khách quan về thực thể và tổn thương thực thể nào ở phủ tạng

•Giai đoạn 2: Có ít nhất 1 trong các biến chứng sau:

+ Dày thất trái phát hiện trên lâm sàng, điện tim, siêu âm, X quang

+ Hẹp lan rộng hay khu trú các động mạch võng mạc

+ Protein niệu và hoặc Creatinin huyết tương tăng nhẹ

+ Mảng vữa xơ những động mạch lớn (xác định bằng XQuang, siêu âm)

•Giai đoạn 3: Có ít nhất một trong các biến chứng sau:

+ Tim: Cơn đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, suy tim trái.

+ Não: Xuất huyết não (tiểu não hay thõn nóo, bệnh não do tăng huyết áp) + Mắt: Xuất huyết võng mạc, xuất tiết võng mạc, phù gai thị

+ Thận: Suy thận, creatinin máu tăng trên 2g/dl

+ Mạch máu: Phình mạch, viêm tắc động mạch chi

1.1.5.3.Phân loại theo chỉ số HA [10], [68], [71]

Bảng 1.1 Phân loại bệnh THA theo JNC VI (1997)

(mmHg)

HATTr (mmHg)

Tăng HA Giai đoạn IGiai đoạn II 140- 159160- 179 100- 10990- 99

Bảng 1.2 Phân loại bệnh THA theo WHO/ISH 1999

(mmHg)

HATTR (mmHg)

Năm 2003 JNC – VII đó phõn độ theo chỉ số huyết áp theo bảng sau:

Bảng 1.3 Phân độ tăng huyết áp ở người lớn ≥ 18 tuổi (theo JNC VII)

THA giai đoạn I 140 – 159 90 – 99

1.1.5.4 Phân loại THA theo thể bệnh.

Theo thể bệnh phân THA thành 3 loại: THA thường xuyên, THA không thường xuyên và THA áp dao động [9], [30]

+ THA thường xuyên: trị số huyết áp lúc nào cũng cao hoặc có thể dao động nhưng trên nền cao ( lúc cao nhiều, lúc cao ít ) Trong loại này còn chia ra thể THA lành tính (ít biến chứng, tiến triển chậm) và THA ác tính (tiến triển nhanh, nhiều biến chứng, loại này chiếm từ 2-5% tổng số các trường hợp THA)

+ THA không thường xuyên ( còn gọi THA cơn ): là THA mà con số huyết áp lúc cao, lúc bình thường, đôi khi có cơn cao vọt, do vậy hay xảy ra tai biến THA cơn hay gặp ở những người u tủy thượng thận

+ THA dao động: huyết áp thất thường qua các lần đo, huyết áp dễ tăng lúc hồi hộp, hạ khi nghỉ ngơi, tinh thần yên tĩnh THA dao động còn gọi là THA giới hạn, THA tạm thời, trạng thái tiền THA, hội chứng tim kích động, tình trạng tuần hoàn tăng hoạt lực THA dao động chiếm khoảng 10% số người THA Tổ chức y tế thế giới khuyên không nên dùng từ THA dao động

vì THA nào cũng có dao động ít nhiều mà nên gọi THA giới hạn

1.1.6 Chẩn đoán THA

Chẩn đoán THA chủ yếu dựa vào trị số HA, đánh giá nguy cơ tim mạch toàn thể thông qua tìm kiếm các yếu tố nguy cơ, tổn thương cơ quan đích, bệnh lý hoặc triệu chứng lâm sàng kèm theo, xác định nguyên nhân thứ phỏt gõy THA [4], [9], [10]

Quá trình chẩn đoán bao gồm các bước chính sau: 1) Đo HA nhiều lần; 2) Khai thác tiền sử; 3) Khám thực thể: 4) Thực hiện các khám nghiệm cận lâm sàng cần thiết.

Cần chú ý một số yếu tố sau ở người già: THA giả tạo, tụt huyết áp tư thế đứng và khoảng trống huyết áp.[3]

1.1.7 Điều trị THA.

Trên lâm sàng ngoài biện pháp điều trị không dùng thuốc còn có phương pháp điều trị dùng thuốc Việc dùng thuốc được tiến hành khi các biện pháp không dùng thuốc đã thực hiện mà không đem lại hiệu quả

1.1.7.1 Mục đích và nguyên tắc điều trị [4], [9], [10], [21].

• Ngăn ngừa lâu dài các biến chứng

• Đưa được HA về trị số bình thường (< 140/ 90 mmHg, nếu có đái tháo đường thì < 135/ 85 mmHg)

• Điều trị cần hết sức tích cực ở những bệnh nhân đó cú tổn thương cơ quan đích

• Phải cân nhắc từng cá thể bệnh nhân, các bệnh kèm theo, các yếu tố nguy cơ, các tác dụng phụ và ảnh hưởng có thể của thuốc mà có chế độ dùng thuốc thích hợp

• Nếu không có tình huống THA cấp cứu thì HA nên được hạ từ từ để tránh những biến chứng thiếu máu cơ quan đớch (nóo)

• Việc giáo dục bệnh nhân cần phải nhấn mạnh:

+ Điều trị THA là một điều trị suốt đời

+ Triệu chứng cơ năng của THA không phải lúc nào cũng gặp và không tương xứng với mức độ nặng nhẹ của THA

+ Chỉ có tuân thủ chế độ điều trị thích hợp mới giảm được đáng kể tai biến do THA

1.1.7.2 Chế độ điều trị không dùng thuốc (thay đổi lối sống) [4], [9], [10], [21].

Là phương pháp điều trị bắt buộc dự cú kèm theo dùng thuốc hay không

•Giảm cân nặng nếu thừa cân

+ Chế độ giảm cân cần đặc biệt được nhấn mạnh ở những bệnh nhân nam giới béo phì đặc biệt thể trung tâm (bụng)

+ Việc giảm béo phỡ đó được chứng minh làm giảm cholesterol và giảm phì đại thất trái

+ Không áp dụng chế độ này cho phụ nữ có thai bị THA

•Tăng cường luyện tập thể lực

+ Nếu tình huống lâm sàng cho phép nên khuyến khích bệnh nhân tập thể dục đều

+ Chế độ luyện tập cần đều đặn ít nhất 30- 45 phút/ ngày và hầu hết các ngày trong tuần

+ Với những bệnh nhân có triệu chứng hoặc nguy cơ bệnh mạch vành cần phải cho bệnh nhân làm các nghiệm pháp gắng sức trước khi quyết định cho bệnh nhân tập thể lực

•Chế độ ăn:

+ Giảm muối (natri), đã được chứng minh làm giảm số HA và nguy cơ biến chứng ở bệnh nhân THA, Chế độ ăn giảm muối nên thực hiện với lượng muối < 6g NaCl/ ngày hoặc < 2,4 g natri/ ngày.

+ Duy trì đầy đủ lượng kali khoảng 90 mmol/ ngày, đặc biệt ở bệnh nhân

cú dựng thuốc lợi tiểu để điều trị THA

+ Bảo đảm đầy đủ calcium và magnesium

+ Chế độ ăn hạn chế các mỡ động vật bão hòa, các thức ăn giàu cholesterol

•Bỏ thuốc lá

+ Cần hết sức nhấn mạnh và cương quyết trong mọi trường hợp

+ Đây là một trong những nguy cơ mạnh nhất của các biến chứng tim mạch

1.1.7.3 Các thuốc điều trị THA [4], [9], [10], [21].

•Thuốc lợi tiểu.

Lợi tiểu được coi là thuốc nên lựa chọn hàng đầu trong điều trị THA.Các loại thuốc lợi tiểu thường dùng:

+ Nhóm Thiazid gồm các loại thuốc như: Benzthiazid, Chlorothiazid, Clorothalidon, Hydrochlorothiazid, Indapamid

+ Lợi tiểu tác động lên quai Henle gồm có: Bumetanid, Furosemid, Torsemid

+ Lợi tiểu giữ Kali: Amilorid, Spironolacton, Triamteren

•Thuốc tác động lên hệ giao cảm:

+ Thuốc chẹn beta giao cảm:

Là một trong những thứ thuốc được lựa chọn hàng đầu trong điều trị THA, đã được chứng minh làm giảm tỷ lệ tai biến mạch máu não và đặc biệt

là giảm nhồi máu cơ tim Các loại thuốc chẹn β giao cảm thường dùng: Atenolol, Betaxolol, Propranolol, Labetalol

+ Các thuốc chẹn alpha giao cảm.

Thuốc chọn lọc α1 giao cảm dùng lâu dài có thể cải thiện tình trạng rối loạn mỡ mỏu Cỏc thuốc chẹn alpha giao cảm thường dùng: Doxazoxin, Hydrochloride

+ Các thuốc chẹn cả alpha và beta giao cảm.

Carvedilol là thuốc hiện nay được đề xuất không những điều trị THA, suy vành mà có tác dụng tốt trong suy tim với liều kiểm soát chặt chẽ

+ Các thuốc có tác động lên hệ giao cảm trung ương.

Đặc điểm các thuốc này không phải là thuốc ưu tiên cho điều trị tăng HA

do có nhiều tác dụng phụ như: nhịp chậm, chóng mặt, khô miệng, hạ HA tư thế, rối loạn hoạt động tình dục Một số thuốc có thể gây tăng men gan, giảm chức năng thất trái và đặc biệt hội chứng “ngừng thuốc đột ngột”

Các loại thuốc tác động lên hệ giao cảm trung ương và ngoại vi: Methyldopa, Reserpin

+ Các thuốc tác động lên hệ giao cảm.

Đặc điểm: hiện nay các thuốc này không còn được coi là thuốc lựa chọn đầu tiên trong điều trị tăng HA, nhưng vẫn có ích trong một số trường hợp nhất định

•Các thuốc chẹn kênh calci.

Các thuốc nhóm này có tác dụng hạ HA tốt và tương đối ít tác dụng phụ.Tác dụng của thuốc nhóm này trên tim mạch, nhịp tim khác nhau tùy từng loại

Cỏc nhóm thuốc chẹn kênh calci thường dùng:

+ Nhóm Dihydropyridin: Nifedipine, Amlodipine

+ Nhóm Benzothiazepin: Diltiazem SR, Diltiazem CD, Diltiazem XR.+ Nhóm Diphenylalkylamin1: Verapamil, Verapamil COER, Verapamil SR

•Các thuốc tác động lên hệ Renin- Angiotensin.

+ Thuốc ức chế men chuyển.

Là những thuốc điều trị THA tốt, ớt gõy những cơn tác dụng phụ trầm trọng, không ảnh hưởng nhịp tim và sức co bóp cơ tim, khụng gõy những rối loạn về mỡ máu hay đường máu khi dùng kéo dài Thuốc đặc biệt có giá trị ở những BN có kèm theo suy tim.

+ Các thuốc kháng thụ thể Angiotensin.

Đây là các thuốc khá mới trong điều trị suy tim

+ Các thuốc tác động lên hệ Renin- Angiotensin: Captopril, Enalapril, Losartan

•Các thuốc giãn mạch trực tiếp.

Các thuốc gây giãn mạch trực tiếp: Hydralazine, Minoxidil

Đặc điểm

+ Là thuốc hạ HA mạnh, nhưng không phải là lựa chọn hàng đầu

+ Rất có ích khi BN có biểu hiện kháng thuốc hạ HA khác và cho phụ nữ

có thai Nó có thể được phối hợp với nitrate để điều trị suy tim

•Các thuốc hạ HA dùng theo đường truyền tĩnh mạch.

Các thuốc này có thể đã được xếp loại trong cỏc nhúm thuốc nói trên hoặc không Được chỉ định trong một số tình huống THA lâm sàng nhất định:+ THA gia tăng ác tính

+ Chảy máu nội sọ

+ Tách thành động mạch chủ

+ Suy thận tiến triển nhanh

+ Sản giật

+ Bệnh nhân THA có nhồi máu cơ tim cấp hoặc suy tim trái cấp

Các thuốc hạ HA theo đường truyền tĩnh mạch cần được dùng ở những đơn vị cấp cứu Cú cỏc thuốc dùng điều trị THA đường tĩnh mạch: Sodium Nitroprusside, Diazoxide

•Các thuốc hạ HA đường dưới lưỡi.

Trong một số trường hợp cấp cứu dùng thuốc con đường này cho kết quả tốt.

Có 2 loại thuốc hay dùng là Nifedipine và Clonidine

1.2 TỔNG QUAN VỀ THA THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN (YHCT).

1.2.1 Khái niệm về chứng huyễn vựng và mối quan hệ của chứng huyễn vựng với bệnh THA [11], [31], [46], [47], [50]

Trong y văn của YHCT không có bệnh danh THA nhưng căn cứ vào những biểu hiện lâm sàng chủ yếu của THA có thể thấy bệnh này được YHCT đề cập đến trong phạm vi chứng huyễn vựng, đầu thống, can dương vượng Người ta thấy các triệu chứng của THA với các biểu hiện của chứng huyễn vựng có nhiều điểm giống nhau Thực tế là khi điều trị chứng huyễn vựng theo biện chứng của YHCT thì đồng thời làm giảm được các chỉ số HA trên lâm sàng

Huyễn vựng là một thuật ngữ của YHCT để mô tả tình trạng bệnh lý trên lâm sàng biểu hiện bằng các triệu chứng chủ yếu là hoa mắt, chóng mặt, váng đầu (trong đó huyễn là một từ để chỉ tình trạng hoa mắt, chóng mặt, vựng là tình trạng váng đầu) Hai triệu chứng này trên lâm sàng thường hay kết hợp với nhau

1.2.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của chứng huyễn vựng theo YHCT.[5], [6], [11], [46], [47].

1.2.2.1 Nguyên nhân gây bệnh`

Can thận bất túc

Can là tạng thuộc phong mộc mà thể chất thuộc âm, tác dụng thuộc dương, chủ động và đưa lên Nếu vỡ tỡnh chớ ở trong bị thương tổn làm cho phần âm của can suy kém, phần dương của can mạnh lên, hoặc vì thủy khụng nuụi dưỡng được mộc, mộc kém tốt tươi, hai nguyên nhân đó đều làm cho can dương động lên mà phát ra chứng huyễn vựng Đó là thuộc về loại dưới hư,

trên thịnh, cũng có khi vì phong thấp quá độ, thận tinh bị suy tổn, bể tủy bị trống rỗng, thì trên dưới đều hư, cũng làm cho đầu có choáng váng.

Tâm tỳ suy kém

Tỳ là gốc để sinh hóa khí huyết nếu lo nghĩ hại đến tỳ thì khí huyết không đầy đủ, mà không nuôi dưỡng được tâm dinh vệ đều hư thì sinh ra chứng choáng váng

Đờm thấp ngăn trở ở trong

Tỳ vị vận hóa không thường thì đờm sinh ra, thấp tụ lại, làm cho thanh dương không đưa lên mà sinh ra choáng váng cũng có khi vì đờm uất sinh ra nhiệt mà thành đờm hỏa, Đan Khê cho là “ đờm vì hỏa động”

tế mà sác Yếu bể tủy trống rỗng thì đầu choáng váng, mà mỗi khi suy nghĩ lao tâm quá độ thể chất suy nhược tinh thần giảm sút sắc mặt tươi, lưng đau, gối mềm, hay quên, ít ngủ, tai nghe không rõ, mạch huyền tế vô lực sắc lưỡi trắng nhợt

Tâm tỳ suy kém, sắc mặt trắng bợt, da tóc không bóng, mệt mỏi, ngại nói, tim đập nhanh, ít ngủ, nặng thì đầu choáng mà ngã ra cũng gọi là chứng vựng huyết, mạch tế sác, lưỡi nhợt không tươi

Đờm thấp ngăn trở ở trong, có hai chứng thấp đờm và đờm hỏa Chứng thấp đờm huyễn vựng thì lồng ngực đầy tức, lợm giọng muốn nôn, đầu nặng

ăn ít, ngủ nhiều, rêu lưỡi trắng, mạch phần nhiều như hoạt Chứng đờm hỏa

huyễn vựng hay mơ mộng, hay kinh sợ, đầu óc có chứng đau, tim buồn và run động, miệng đắng cồn cào, mạch huyền hoạt rêu lưỡi phần nhiều vàng nhớt Sách Tố Vấn- chớ chõn yếu đại luận ghi: “Các chứng phong chóng mặt đều thuộc về can” chữa can là chính

Kim quỹ yếu lược ( Trọng Cảnh ) ghi: “Ở tâm hạ có đờm ẩm thì ngực sườn đầy tức mắt hoa”

Sách Hà Gian lục thư ghi “ Phong hỏa đều là dương, dương hay hóa, dương chủ cái động, hai cái dương (phong-hỏa) tác động lẫn nhau sẽ gây nên quay chuyển”

Sách Đan Khờ tõm pháp cũng cho rằng: “Khụng có đờm thì không có chóng mặt”, chữa đờm là chính

Sách Cảnh Nhạc toàn thư ghi: “Khụng cú hư thì không có chóng mặt”, chữa hư là chính

Sách Nội kinh cú núi: “Mọi chứng choáng váng, chao đảo đều thuộc can mộc, thận hư thì nặng đầu, tủy thiếu thỡ ự tai”

Sách Thiên kim dực phương nói: “Can quyết thì đau đầu, hỏa quyết bốc lên đầu não thỡ gõy bệnh”

Y trung quan kiện ( Hải Thượng Lãn Ông) ghi: “Bệnh chóng mặt, trong phương thư đều chia ra phong, hàn, thử, thấp, khí, huyết, đờm để chữa, đại ý không ngoài chữ hỏa Âm huyết hậu thiên hư thì hỏa động lờn, chõn thủy tiên thiên suy thì hỏa bốc lên, bệnh nhẹ thì chữa hậu thiên, bệnh nặng thì chữa tiờn thiờn”

Nam dược thần hiệu (Tuệ Tĩnh) ghi “Bệnh chóng mặt thuộc phong thì

mồ hôi, thuộc hàn thì đau nhức, thuộc thử thì nóng nảy buồn phiền, thuộc thấp thì nặng nề trầm trệ , hoặc thất tình uất kết sinh đờm theo khí nghịch lên sinh chóng mặt, hoặc dâm dục quá tổn thận, thận tinh hao tổn không nạp khí

về nguyên vị, làm khí nghịch xông lên, do đó khí hư sinh chóng mặt Chữa bệnh cần xoay sở, không nên chấp nhất”.

1.2.3 Các thể lâm sàng và phương pháp điều trị của YHCT [5], [6], [7], [11], [31].

Theo quan niệm của YHCT thường phân làm 4 thể như sau:

1.2.3.1 Thể can dương thượng cang (âm hư dương xung).

•Can gồm can âm và can dương hay can khí và can huyết Trong điều kiện bình thường can âm và can dương cân bằng nhau, bất kỳ nguyên nhân nào làm can dương vượng lên đều gây ra chứng huyễn vựng như người có bẩm tố dương mạnh, can dương dễ thăng lên mà phát thành chứng huyễn vựng hoặc do người có quá trình căng thẳng về mặt tâm thần (do tức giận hay uất ức kéo dài) làm rối loạn tình chí làm khí uất hóa hỏa gây tổn thương hỏa bốc cũng có thể làm ảnh hưởng đến can âm Phần âm bị tiêu hao đi và phần dương của can bị thăng động lên tạo thành huyễn vựng hoặc do âm thương tổn không nuôi dưỡng được can mộc, can âm không đủ can dương thăng động

mà gây ra huyễn vựng

•Triệu chứng: Hoa mắt, nhức đầu, chóng mặt, ù tai, dễ cáu gắt, miệng đắng, họng khô, ngủ ít hay mờ, rờu lưỡi trắng hoặc hơi vàng, mạch huyền hoạt sác

+ Nếu thiên về dương xung thì: Đau đầu dữ dội, mặt đỏ, mắt đỏ, táo bón, họng khô đầu lưỡi đỏ, rêu lưỡi vàng khô, mạch huyền sỏc cú lực

+ Nếu thiên về âm hư thì: chóng mặt hoa mắt, hồi hộp mất ngủ, hay quên, lòng bàn tay bàn chân nóng, lưỡi đỏ ớt rờu, mạch huyền tế sác

•Phương pháp điều trị: tư âm tiềm dương

•Bài thuốc: Thiên ma câu đằng ẩm

+ Nếu thiên về âm hư thì tư dưỡng can thận dùng bài Lục vị qui thược hay Kỷ cuc địa hoàng gia giảm

+ Nếu thiên về dương xung nhiều thỡ bỡnh can tiềm dương hay thanh can tả hỏa dùng bài Long đởm tả can thang

1.2.3.2 Thể đàm thấp ( đờm trọc trung trở).

Hay gặp ở người có thể trạng béo phì, thấp trệ Do ăn uống không điều

độ ảnh hưởng đến công năng của tỳ vị Do ăn nhiều đồ béo ngọt trong thời gian dài làm tổn thương đến tỳ vị, làm rối loạn chức năng vận hóa của tỳ vị tạo ra đàm trọc, đàm trọc ứ trệ làm cho thanh dương không thăng lên được và trọc õm khụng giáng xuống được gây nên huyễn vựng

•Triệu chứng: Người béo mập, ngực sườn đầy tức, hay lợm giọng buồn nôn, ăn ngủ kộm, rờu lưỡi trắng dính, miệng nhạt mạch huyền hoạt Nếu đàm thấp hóa hỏa thì ngủ hay giật mình đau đầu có cảm giác căng tức mạch hoạt sác

•Phương pháp điều trị: kiện tỳ trừ thấp hóa đàm

•Bài thuốc: Bán hạ bạch truật thiên ma thang gia giảm

Nếu đàm thấp hóa hỏa thỡ dựng bài Ôn đởm thang gia giảm

1.2.3.3 Thận tinh bất túc (can thận âm hư).

Thận gồm hai phần thận âm và thận dương hay thận thủy và thận hỏa, thận tinh và thận khí Khi thủy hỏa mất thăng bằng, hỏa thời thắng vượng lên, thận tinh bất túc không khắc được tâm hỏa, hỏa của thận cùng hỏa của tâm kết hợp thời gây bệnh

Nội kinh viết: “thận sinh tinh, tinh sinh tủy, tủy sinh nóo, nóo là bể của tủy” Mọi chứng choáng váng trao đảo đều thuộc can mộc, thận hư thì nặng đầu, tủy thiếu thỡ ự tai” Do vậy khi bẩm tố tiên thiên không đủ hoặc lao thương quá độ làm tiêu hao thận tinh, thận tinh không lên tới não được, mà não là bể của tủy, bể của tủy không đầy đủ gây nên chứng huyễn vựng

•Triệu chứng:

+ Nếu thiên về âm hư thì: Nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt, ù tai, hoảng hốt dễ sợ, ngủ ít hay mê, lưng gối yếu, miệng khô mặt đỏ, chất lưỡi đỏ, mạch huyền tế sác.

+ Nếu thiên về dương hư thì: Sắc mặt trắng, chân gối mềm yếu, di tinh, liệt dương, tiểu tiện nhiều lần, mạch trầm tế

•Phương pháp chữa: tư dưỡng can thận

+ Bổ thận âm nếu thiên về can thận âm hư

Dùng bài Lục vị qui thược thang hoặc dùng bài Kỷ cúc địa hoàng thang.+ Nếu thiên về can thận dương hư thỡ ụn dưỡng can thận dùng 1 trong 2 bài thuốc trên gia thêm các vị trợ dương như: ba kích, ớch trớ nhõn, đỗ trọng… không nên dùng các vị có tính cay nóng như phụ tử, nhục quế…

1.2.3.4 Thể tâm tỳ hư (khí huyết bị tổn thương).

Thường gặp ở những người mắc bệnh lâu ngày làm tổn thương khí huyết, tỳ vị hư nhược làm mất khả năng vận hóa làm cho khí huyết không được sinh ra đầy đủ Khí hư làm cho chất thanh không thăng lên được, chất trọc khụng giỏng được, huyết hư làm não được nuôi dưỡng kém mà gây huyễn vựng hoặc khí huyết hư tổn làm cho sự lưu thông khí huyết bị đình trệ, huyết tắc lại lâu ngày hóa hỏa gây huyễn vựng

Hay gặp ở người già có kèm theo các bệnh tỳ vị hư nhược, tâm huyết hư phân lỏng, đầu choáng, mắt hoa, rêu lưỡi trắng, mạch huyền tế

Phương pháp chữa: Dưỡng tâm kiện tỳ

Bài thuốc: Quy tỳ thang gia giảm

1.3 ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP BẰNG THUỐC YHCT

Từ trước đến nay đã có rất nhiều cây thuốc, bài thuốc có tác dụng điều trị chứng huyễn vựng Qua hàng nghìn năm kiểm nghiệm trên thực tế lâm sàng cùng với những nghiên cứu hiện đại đã lựa chọn được rất nhiều bài thuốc, vị thuốc tốt được phổ biến rộng rãi

1.3.1 Trên thế giới

Nhiều nước trên thế giới quan tâm đến vấn đề sử dụng nguồn đông dược

để điều trị bệnh tăng huyết áp, đặc biệt là ở Trung Quốc.[33], [73], [74]

Theo kinh nghiệm của Trung Quốc và Nhật Bản thì bài thuốc cổ phương được dùng rộng rãi để điều trị THA là: Thiên ma câu đằng ẩm, Tam hoàng tả tâm thang, Bán hạ bạch truật thiên ma thang, Long đởm tả can thang [33].Song song với việc ứng dụng cổ phương các nhà YHCT Trung Quốc còn nghiên cứu tạo lập nhiều nghiệm phương trên lâm sàng Cho đến nay đã có nhiều công trình nghiên cứu về các bài thuốc và vị thuốc có tác dụng hạ áp, các bài thuốc này được nghiên cứu trên cơ sở lý luận chặt chẽ, kết hợp YHHĐ với YHCT :

Bài thuốc “ Hoạt huyết bình can” do tác giả Trần Bình (1996), thành phần bài thuốc gồm: Xuyên khung, Xích thược, Đan bì, Đan sâm, Thủy điệt, Linh dương giác, Toàn yết, Câu đằng, Tang bạch bì, Đỗ trọng, Hòe hoa, Liễu thụ dương Hiệu quả trên lâm sàng đạt 87,62% trên tổng số bệnh nhân 105 ca

Chu Văn Ngọc dùng bài Hạ áp trạch tả gồm các vị như trạch tả, tri mẫu,

xa tiền tử, hạ khô thảo, thạch quyết minh, câu đằng, tang ký sinh, đơn bì Điều trị lâm sàng 104 ca, hiệu quả 98,1%

Đoàn Học Trung và Triệu Hàn Lâm với bài thuốc Ích tinh giỏng ỏp thang gồm các vị: sinh hoàng kỳ, nhục thung dung, tiên linh kỳ, đỗ trọng, sinh địa, kỷ tử, tang ký sinh, ngưu tất… có hiệu quả hạ HA trên lâm sàng là 81,6%

Năm 1981 Lã Tiến Dũng và Phạm Khuờ đó công bố viên ngưu tất có tác dụng hạ huyết áp trờn lâm sàng với 83% số bệnh nhân được điều trị sau đó Trần Thị Hoa và Ngô Thế Phương đã chứng minh ngưu tất có tác dụng trong điều trị chứng rối loạn chuyển hóa Lipid máu [15].

Nhiều vị thảo mộc khỏc gõy hạ huyết áp đã được các tác giả nghiên cứu

về cơ chế gây hạ huyết áp như hoa hòe, hoa cúc, rễ nhàu

Năm 1996, nhóm nghiên cứu gồm Nguyễn Thị Lê Hồng, Nguyễn Ngọc Tước, Trần Đỗ Trinh, Đỗ Trung Đàm đã chứng minh rằng lá sen có tác dụng điều trị rối loạn nhịp tim, điều hòa HA

Bài thuốc kinh nghiệm của viện YHCT Việt Nam thành phần gồm: ngưu tất, đẳng sâm, hòe hoa, cúc hoa, cỏ ngọt, lá sen và vỏ đậu xanh đã được Phạm Thị Bạch Yến đánh giá cơ chế tác dụng của bài thuốc trờn thực nghiệm năm

1998 và Đỗ Linh Quyên đánh giá trên lâm sàng năm 1999 đều cho thấy hiệu quả hạ HA cao [43], [44], [60]

Năm 2000, Nguyễn Đình Đạo đánh giá tác dụng của trà tan Carsoran cho thấy hiệu quả hạ áp ở 85% BN và sử dụng an toàn thuận lợi [17]

Năm2003 Vũ Minh Hoàn đánh giá tác dụng điều trị bệnh THA nguyờn phỏt giai đoạn I, II của bài thuốc Thiên Ma Câu Đằng Ẩm gia vị trên lâm sàng là 83,3% [23]

Năm 2004 Nguyễn Văn Trung đánh giá tác dụng của trà nhúng Bạch hạc cho thấy hiệu quả hạ HA trờn lõm sàng là 83,8% [53]

Năm 2005 Trần Thị Hồng Thúy nghiên cứu tác dụng điều trị của địa long cho kết quả hạ HA trên lâm sàng là 86,9% với thể can thận âm hư, 95,5% với thể đàm thấp, 85,7% với thể can dương vượng [49]

Năm 2008 Phạm Thị Vân Anh đánh giá tác dụng của bài thuốc Lục vị kỷ cúc thang kết quả hạ áp trên lâm sàng là 100% với tăng huyết áp nguyờn phỏt

độ I thể can thận âm hư [2]

Năm 2009 Nguyễn Huy Gia đánh giá tác dụng của nấm hồng chi kết quả

hạ áp trên lâm sàng là 100% với tăng huyết áp nguyờn phỏt độ I thể can thận

1.4.2 Thành phần của chế phẩm

Dịch protein đậu xanh với hàm lượng protein 4% đã được thủy phân bằng enzym papain với nồng độ 0,1% ở nhiệt độ 550C, pH=7, thời gian 2 giờ chứa hàm lượng peptit 0,616 - 0,771mg/ml với hoạt tính kìm hãm enzym chuyển angiotensin (ACE) đạt 86,7-88,8% Các peptit có hoạt tính kìm hãm ACE từ dịch protein đậu xanh thu nhận bằng phương pháp thủy phân enzym bền trong dải nhiệt độ 20-400 C, pH từ 3-5, giữ được 98% hoạt tính sau 2 tuần bảo quản ở nhiệt độ 40C Hoạt tính kìm hãm ACE của sản phẩm bột sấy phun protein đậu xanh thủy phân theo phương pháp enzym không thay đổi nhiều dưới tác dụng của enzym tiêu hóa pepsin và trypsin Bằng phương pháp sắc ký lỏng khổi phổ bẫy ion đó xác định được trong sản phẩm protein đậu xanh thủy phân dạng bột có chứa 3 peptit với các trình tự 5, 6 và 8 gốc axit amin tương ứng là Lys-Asp-Tyr-Arg-Leu, Val-Thr-Pro-Ala-Leu-Arg và Lys-Leu-Pro-Ala-Gly-Thr-Leu-Phe Sản phẩm dạng bột sấy phun protein đậu xanh thủy phân theo phương pháp enzim có hoạt tính kìm hãm enzym chuyển angiotensin IC50 = 0,31 mg/ml (dung dịch 10%) đã được kiểm tra các chỉ tiêu hoá lý, vệ sinh an toàn thực phẩm và có thể được sử dụng như thực phẩm chức năng hỗ trợ phòng chống và điều trị bệnh cao huyết áp, tim mạch

Kết quả phân tích trình tự axit amin của sản phẩm chế phẩm chứa peptit kìm hãm enzym chuyển angiotensin từ protein đậu xanh

Đã xác định được trong sản phẩm có chứa 3 peptit chức năng với các trình tự chứa 5, 6 và 8 gốc axit amin như sau:

1/ Peptit 1 có trình tự gồm 5 axit amin KDYRL (Lys-Asp-Tyr-Arg-Leu)2/ Peptit 2 có trình tự gồm 6 axit amin VTPALR (Val-Thr-Pro-Ala-Leu-Arg)3/ Peptit 3 có trình tự gồm 8 axit amin KLPAGTLF (Lys-Leu-Pro-Ala-Gly-Thr-Leu-Phe)

Ba peptit này có trình tự trùng lặp hoàn toàn với các trình tự đã được công bố của Li và cộng sự [2006] khi thuỷ phân protein đậu xanh bằng enzym proteaza thương phẩm Alcalase trong thời gian 2 giờ

1.4.3 Các chỉ tiêu hoá, lý, vệ sinh an toàn thực phẩm

Kết quả phân tích các chỉ tiêu hoá lý, vi sinh, kim loại nặng, độc tính cấp của sản phẩm bột chứa ACEIPs từ protein đậu xanh thủy phân theo phương pháp cho thấy sản phẩm đạt chỉ tiêu vệ sinh an toàn thực phẩm và không có độc tính

Chỉ tiêu về độc tính cấp: Cho chuột nhắt trắng uống hỗn dịch có chứa 0,5 gam mẫu thử/ml nước cất, với mức liều từ 10-30 gam mẫu thử/kg chuột/ngày không nhận thấy biểu hiện ngộ độc trên chuột thí nghiệm trong thời gian theo dõi 7 ngày Tất cả chuột đều ăn uống, hoạt động bình thường Không xác định được liều gây chết 50% động vật thí nghiệm (LD50) vỡ khụng tìm được liều gây chết chuột

1.5 TỔNG QUAN VỀ NATRILIX SR (INDAPAMIDE 1,5 MG)

Thành phần: viên nang dạng phóng thích kéo dài có Indapamid 1,5mg Chỉ định: Tăng huyết áp vô căn (nguyờn phỏt)

Chống chỉ định: Dị ứng với sulfamide, suy thận, bệnh gan trầm trọng,

giảm Kali máu không bình thường

Thận trọng: Rối loạn cân bằng nước - điện giải, đái tháo đường, thống

phong, chức năng thận có vấn đề

Tác dụng phụ: Cảm giác mệt mỏi, biểu hiện dị ứng, cảm giác chóng

mặt khi chuyển từ tư thế nằm sang đứng

Liều dùng: Uống ngày 1 viên vào buổi sáng.

Tên nhà sản xuất: Les Laboratoires Servier, Gidy, 45400 Fleury les –

Aubrais (France)

Số đăng ký tại Việt Nam : VN-2369-97

CHƯƠNG 2 CHẤT LIỆU - ĐỐI TƯỢNG

VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU

Chế phẩm Angiohibin do Viện công nghiệp thực phẩm sản xuất Sản phẩm dạng bột mịn có màu vàng nhạt và mùi thơm của đậu xanh đã được

kiểm tra đạt các chỉ tiêu vệ sinh an toàn thực phẩm tại Viện Kiểm nghiệm, Bộ

Y tế, và tại Trung tâm phân tích và giám định thực phẩm quốc gia (ISO/IEC

17025 – VILAS 259), Viện Công nghiệp thực phẩm Sản phẩm được đóng gói trong bao bì giấy thiếc trắng và bên ngoài được dán nhãn, có ghi các hướng dẫn sử dụng, mỗi gói 10 gam

2.1.1 Các chỉ tiêu cảm quan

Trạng thái: Dạng bột; Màu sắc: Vàng nhạt; Vị: Nhạt; Hương: Thơm

2.1.2 Các chỉ tiêu chất lượng chủ yếu: Các chỉ tiêu hóa, lý

Chỉ tiêu vi sinh: Đạt mức 4, Dược điển Việt Nam 3

2.1.4 Hàm lượng kim loại nặng

Hàm lượng chì (Pb) mg /kg AOAC 999.11 < 0,01

Hàm lượng Asen (As) mg /kg AOAC 986.15 KPH

Hàm lượng Cadimi (Cd) mg /kg AOAC 973.34 KPH

Hàm lượng Thủy ngân (Hg) mg /kg AOAC 972.21 KPH

Ghi chú: KPH = không phát hiện: là giá trị nhỏ hơn giới hạn phát hiện của phương pháp thử

2.1.5 Chỉ tiêu về độc tính cấp

Không xác định được LD50 vỡ khụng tìm được liều gây chết chuột

2.1.6 Thành phần

Sản phẩm được sản xuất từ protein đậu xanh đã bóc vỏ có hàm lượng protein 25,58%, gluxit: 63,07%.

2.1.7 Cơ chế tác dụng

Là sản phẩm tự nhiên được sản xuất từ protein đậu xanh thuỷ phân tạo

ra các peptit chức năng có tác dụng ức chế men chuyển Angiotensin gây bệnh cao huyết áp

2.1.8 Chất liệu bao bì, qui cách bao gói

Sản phẩm được đóng gói trong bao bì giấy thiếc trắng và bên ngoài được dán nhãn và có ghi các hướng dẫn sử dụng, mỗi gói 10 gam

2.1.9 Công dụng và liều dùng

Công dụng: Có tác dụng hỗ trợ phòng chống và điều trị bệnh cao huyết

áp, tim mạch

Liều dùng: Ngày uống 2 lần mỗi lần 1 gói, sau bữa ăn 30 phút

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.

Gồm 60 bệnh nhân (BN) được chẩn đoán là THA nguyờn phỏt giai đoạn

I (theo JNC VI) BN từ 18 tuổi trở lên không phân biệt giới, nghề nghiệp Lựa chọn một cách ngẫu nhiên được chia thành hai nhúm, nhúm chứng và nhóm nghiên cứu được điều trị nội trú, ngoại trú tại bệnh viện YHCT Hà Đụng-Hà Nội

Bệnh nhân đồng ý và tự nguyện tham gia nghiên cứu

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:

Theo tiêu chuẩn của Y học hiện đại:

Tất cả bệnh nhân được khám lâm sàng và cận lâm sàng có chẩn đoán là THA nguyờn phát giai đoạn I theo tiêu chuẩn của JNC-VI (1997)

Bệnh nhân có chỉ số huyết áp cao thường xuyên ở mức HHTT từ 140-

159 mmHg và/ hoặc HHTTr từ 90- 99 mmHg.

Bệnh nhân đã thực hiện đúng chế độ phòng THA trong ăn uống, luyện tập, sinh hoạt mà huyết áp không giảm (Thực hiện 2 tuần trước khi nghiên cứu)

Ngừng các loại thuốc ảnh hưởng đến huyết áp trên 2 tuần trước khi nghiên cứu

Theo tiêu chuẩn của YHCT

Bệnh nhân sau khi được khám để tuyển chọn theo YHHĐ, sau đó tiếp tục được khám theo YHCT thông qua vọng, văn, vấn, thiết để qui nạp vào thể bệnh của chứng huyễn vựng như sau:

Vọng: Mặt đỏ, miệng khô, chất lưỡi khô, sắc lưỡi đỏ, nước tiểu vàng.Văn: Âm thanh nhỏ

Vấn:Hoa mắt, chóng mặt, đau đầu, đau lưng, mỏi gối, ù tai, hoảng hốt,

dễ sợ, ngủ ít, hay mê

Thiết: Lòng bàn tay, bàn chân nóng, mạch huyền tế sác

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ.

• Theo Y học hiện đại:

BN THA giai đoạn II, giai đoạn III (HHTT≥ 160 mmHg, HHTTr≥ 100 mmHg)

Phụ nữ có thai và hoặc đang cho con bú

Những BN tham gia vào nghiên cứu khác

Những BN đái tháo đường

BN không dùng thuốc đỳng phỏc đồ điều trị, bỏ dở điều trị ≥ 1 ngàyNhững BN không làm đủ xét nghiệm theo yêu cầu (cả xét nghiệm trước

Loại trừ các trường hợp cú trúng phong và di chứng trúng phong

2.3 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

- Địa điểm: Bệnh viện YHCT Hà Đông

- Thời gian: Từ tháng 3/2010 đến tháng 7/2010

2.4 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu trên lâm sàng:

Thiết kế nghiên cứu theo phương pháp thử nghiệm lâm sàng mở có so sánh trước sau điều trị và và so sánh với nhóm đối chứng

- Nhóm nghiên cứu gồm 30 bệnh nhân: Dùng Natrilix SR ngày 1 viên vào buổi sáng kết hợp với sử dụng chế phẩm Angiohibin ngày dùng 2 gói chia

2 lần, vào sáng và chiều sau ăn 30 phút

- Nhóm chứng gồm 30 bệnh nhân: Dùng Natrilix SR ngày 1 viên vào buổi sáng.

2.4.2 Phương pháp chọn mẫu.

Sử dụng công thức tính cỡ mẫu sau:

p: tỷ lệ mắc bệnh

n: cỡ mẫu nghiên cứu

ε: giá trị tương đối

p = 0,23 (kết quả nghiên cứu của Phạm Gia Khải 2002)

Z1- α /2 = 1,96 α = 0,05 ε = 0,48

Thay vào công thức ta được n = 56 Trong thực tế chúng tôi sẽ lấy số lượng bệnh nhân nghiên cứu nhiều hơn để loại trừ những đối tượng không thực hiện đúng theo yêu cầu của nghiên cứu.Như vậy cỡ mẫu nghiên cứu là

60 bệnh nhân

2.4.3 Cách thức tiến hành nghiên cứu:

2.4.3.1 Tuyển chọn bệnh nhân và chia nhóm

- Bệnh nhân được khám lâm sàng toàn diện và chẩn đoán xác định THA nguyờn phỏt độ I theo đúng các tiêu chuẩn đã đề ra

- Xác định chẩn đoán bằng cách đo HA liên tục trong 5 ngày liền vào một giờ nhất định (9-10 giờ)

- Loại trừ những BN có THA giả tạo, từ đó xác định HA chính thống của

BN nhân bằng cách lấy trung bình cộng HA trong 5 ngày đó

- Đồng thời BN được hướng dẫn chế độ uống, sinh hoạt: Giảm muối, kiêng rượu, cà phê, thuốc lá, tránh căng thẳng thần kinh, không làm việc nặng,thể dục, thể thao nhẹ nhàng.

- Lập hồ sơ theo dõi và tiến hành nghiên cứu theo mẫu thống nhất

- Các xét nghiệm cận lâm sàng được được làm tại khoa xét nghiệm Bệnh viện YHCT Hà Đông

+/ Xét nghiệm huyết học: Số lượng hồng cầu (HC), bạch cầu (BC), hemoglobin (HGB), Hematocrit (HCT), tiểu cầu (TC),

+/ Xét nghiệm sinh hóa mỏu: aspartate aminotransferrase (AST), alanin aminotransferase (ALT), cholesterol (CT) toàn phần, cholesterol của lipoprotein có tỷ trọng cao (HDL- C), cholesterol của lipoprotein có tỷ trọng thấp (LDL- C), triglycerit (TG), đường máu, ure máu, creatinin máu

+/ Xét nghiệm nước tiểu toàn phần

- Làm siêu âm ổ bụng, điện tâm đồ để loại trừ

2.4.3.2 Cách điều trị

Chọn những BN đủ điều kiện nghiên cứu được nhập viện, điều trị nội và ngoại trú, thời gian điều trị là 30 ngày

- Nhóm nghiên cứu : Dùng Natrilix SR ngày 1 viên vào buổi sáng kết

hợp với sử dụng chế phẩm Angiohibin ngày 2 gói chia 2 lần, vào sáng và chiều, sau ăn 30 phút Mỗi gói thuốc được hòa tan với 150ml nước ấm rồi uống 1 lần

- Nhóm chứng : Chỉ dùng Natrilix SR ngày 1 viên vào buổi sáng.

Trong thời gian điều trị BN không được dùng bất cứ một loại thuốc

hạ HA nào khác Trong trường hợp bắt buộc phải dừng coi như loại khỏi nghiên cứu

2.4.4 Theo dõi và đánh giá:

- Bệnh nhân nghiên cứu được xây dựng theo mẫu bệnh án thống nhấtBệnh nhân được làm bệnh án, theo dõi hàng ngày, ghi đầy đủ tiền sử, bệnh sử, các kết quả của đo huyết áp, xét nghiệm

- Dù bệnh nhân điều trị nội trú hay ngoại trú đều được theo dõi chặt chẽ diễn biến của huyết áp Bác sĩ điều trị phải kiểm soát chặt chẽ sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân trong suốt 30 ngày điều trị

2.4.5 Các chỉ tiêu theo dõi

2.4.5.1 Theo dõi huyết áp

Đây là chỉ tiêu quan trọng nhất nên chúng tôi phải tuân thủ cách đo huyết áp cho chính xác

•Máy đo: dùng máy đo HA thủy ngân cố định trong suốt quá trình nghiên cứu, máy đảm bảo các yêu cầu kỹ thuật

•Phương pháp đo HA:

- Bệnh nhân được nghỉ ngơi ít nhất 5phút, trước đó không dùng chất kích thích (rượu, thuốc lá, cà phê .)

- Giữ cánh tay bệnh nhân ngang tầm với tim

- Băng quấn ở cánh tay, ống nghe được đặt ỏp lờn ĐM cánh tay

- Con số HATT tương ứng với thời điểm xuất hiện tiếng đập đầu tiên

vàHATTr tính vào lúc mất tiếng đập

- Nên đo HA cả 2 tay và lấy trị số ở bên có số đo cao hơn

- Cần thiết phải đo ít nhất 2 lần cách nhau ít nhất 2 phút và con số cuối cùng là trung bình cộng nếu có sự khác biệt > 5mmHg

2.4.5.2 Theo dõi các triệu chứng lâm sàng khác.

Bệnh nhân nghiên cứu được theo dõi các chỉ số sau trong thời gian điều trị:

- Theo dõi các triệu chứng: ăn uống, ngủ, đại tiểu tiện và các biểu hiện khác qua hỏi cảm giác chủ quan của BN được ghi đầy đủ vào phiếu nghiên cứu và bệnh án

- Theo dõi các triệu chứng theo YHCT: Hoa mắt, chóng mặt, đau đầu, tê mỏi đầu chi, cơn bốc hỏa, đại tiểu tiện và các biểu hiện khác

- Theo dõi tác dụng không mong muốn của chế phẩm

+/ Theo dõi các phản ứng dị ứng: phát ban, nổi mẩn ngứa, vàng

da, phự…

+/ Theo dõi các biểu hiện về tiêu hóa như: đại tiện lỏng, đau bụng, đầy bụng

+/ Theo dõi các biểu hiện bất thường khác

2.4.5.3 Theo dõi một số chỉ số trên cận lâm sàng

- Huyết học: Số lượng hồng cầu (HC), bạch cầu (BC), hemoglobin (HGB), Hematocrit (HCT), tiểu cầu (TC),

- Sinh hóa mỏu: aspartate aminotransferrase (AST), alanin aminotransferase (ALT), cholesterol (CT) toàn phần, cholesterol của lipoprotein

có tỷ trọng cao (HDL- C), cholesterol của lipoprotein có tỷ trọng thấp (LDL- C), triglycerit (TG), đường máu, ure máu, creatinin máu

Các chỉ số cận lâm sàng được theo dõi vào 2 thời điểm: Trước, sau 30 ngày điều trị

2.5 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ

2.5.1 Phương pháp so sánh kết quả.

Đánh giá mức độ thay đổi HA của BN trong quá trình điều trị bằng cách

so sánh HA giữa các thời điểm với HA chính thống của BN về các trị số: HATT, HATTr, HATB

Gọi HA chính thống của BN là T0 (huyết áp thời điểm trước khi điều trị),

cứ sau 10 ngày điều trị lại lấy trung bình cộng của trị số HA ta sẽ cú cỏc thời điểm đó là:

+ T1 là số trung bình cộng HA từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 10

+ T2 là số trung bình cộng HA từ ngày thứ 11 đến ngày thứ 20

+ T3 là số trung bình cộng HA từ ngày thứ 21 đến ngày thứ 30

+ Đặc biệt so sánh HA sau điều trị (T3) với HA chính thống (T0)

+ Dựa vào hiệu số T0 - T3 của HATB để xếp loại kết quả theo các mức

Mức độ 4: Kém: HA giảm dưới 5 mmHg hoặc không giảm hoặc tăng lên

2.5.2 Đánh giá các biến đổi của triệu chứng lâm sàng.

Đánh giá và so sánh các triệu chứng trước và sau trên cùng một bệnh nhân gồm cả triệu chứng chủ quan và khách quan nhưng các triệu chứng khách quan là quyết định và được đánh giá cao

Các triệu chứng lâm sàng như: Hoa mắt, chóng mặt, đau đầu, tê mỏi đầu chi, bốc hỏa, ngủ kém, cân nặng được so sánh trước và sau điều trị

2.5.3 Đánh giá kết quả cận lâm sàng.

So sánh sự biến đổi trước và sau điều trị của: Số lượng hồng cầu, bạch cầu, hemoglobin, tiểu cầu, AST, ALT, cholesterol toàn phần, HDL- C, LDL-

C, triglycerit, đường máu, creatinin máu, ure máu, nước tiểu toàn phần

- Test t - student: So sánh 2 giá trị trung bình của 2 nhóm

- Test t - student ghép cặp: So sánh 2 giá trị trung bình trong mỗi nhóm trước và sau điều trị

- Với p > 0,05 sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê

- Với p < 0,05 sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

2.7 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU.

- Đề tài nghiên cứu được sự nhất trí của Khoa sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội, Khoa Y học cổ truyền Trường Đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Y học cổ truyền Hà Đông

- Người tham gia nghiên cứu được giải thớch rừ về mục đích nghiên cứu,

tự nguyện tham gia vào nghiên cứu (có đơn tình nguyện)

Nghiên cứu phải đảm bảo sức khỏe cả tính mạng cho BN