GIÁO TRÌNH DƯỢC LÝ HỌC THÚ Y

Khái niệm và nội dung môn dược lý học thú y Dược lý Pharmacology là khoa học thực nghiệm nghiên cứu tác dụng của thuốc trên cơ thể, dược động học của thuốc hấp thu, phân phối, chuyển ho

GIÁO TRÌNH DƯỢC LÝ HỌC THÚ Y

MỤC LỤC

LỜI NÓI ĐẦU 5

BÀI MỞ ĐẦU 6

1 Khái niệm và nội dung môn dược lý học thú y 6

2 Lịch sử phát triển môn dược lý 7

Chương 1 11

PHẦN DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG 11

1.1 Tác dụng của thuốc và dược lực học 11

1.1.1 Nồng độ và tác dụng của thuốc 11

1.1.2 Chất chủ vận hay đồng vận (Agonist) và chất đối kháng (Antagonist) 12

1.1.3 Mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng 12

1.1.4 Dẫn truyền tín hiệu và tác dụng của thuốc 12

1.2 Dược động học 15

1.2.1 Sự hấp thu 15

1.2.2 Sự phân phối của thuốc 21

1.2.3 Chuyển hóa thuốc 23

1.2.4 Thải trừ 23

1.3 Cơ chế tác dụng của thuốc 25

1.3.1 Điều trị bằng thuốc và tầm quan trọng của các receptor 25

1.3.2 Phân tích số liệu kết hợp của thuốc với receptor 27

1.4 Các cách tác dụng của thuốc 29

1.5 Những yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc 31

Chương 2 34

THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THẦN KINH THỰC VẬT 34

2.1 Thuốc tác dụng trên hệ cholinergic 34

2.1.1 Các thuốc tác dụng muscarinic 34

2.1.2 Các thuốc tác dụng nicotinic 40

2.2 Thuốc tác dụng hệ adrenergic 46

2.2.1 Thuốc cường hệ adrenergic 46

2.2.2 Các thuốc phong tỏa adrenergic 57

Chương 3 63

THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG 63

3.1 Thuốc kích thích thần kinh trung ương 63

3.1.1 Các hợp chất xanthine 63

3.1.2 Strychnine 65

3.2 Thuốc ức chế thần kinh trung ương 66

3.2.1 Thuốc gây mê 66

3.2.1.1 Khái niệm gây mê 66

3.2.1.2 Các giai đoạn gây mê 67

3.2.1.3 Các loại thuốc mê 67

3.2.1.4 Cơ chế tác dụng của các thuốc gây mê 68

3.2.1.5 Các thuốc tiền gây mê 69

3.2.1.6 Các thuốc gây mê bay hơi 70

3.2.1.7 Các thuốc gây mê sử dụng tiêm 77

3.2.1.8 Các thuốc gây mê phân ly (Ketamine/ Tiletamine) 83

3.2.2 Thuốc tê 86

3.2.2.1 Những hiểu biết chung về thuốc tê 86

3.2.2.2 Các loại thuốc tê 89

3.2.2.3 Thuốc tê sử dụng bôi 91

3.2.3 Thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm phi steroid 93

3.2.3.1 Đặc điểm chung về thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm 93

3.2.3.2 Cơ chế tác dụng 94

3.2.3.3 Tác dụng dược lý 95

3.2.3.4 Sử dụng và dược động học 96

3.2.3.5 Tác dụng có hại 97

3.2.4 Các thuốc giảm đau 98

3.2.5 Các thuốc an thần và chống co giật 105

3.2.5.1 Benzodiazepine 105

3.2.5.2 Các dẫn xuất phenothiazine 107

3.2.6 Các thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm phi steroid 109

Chương 4 120

CÁC THUỐC SÁT KHUẨN VÀ TẨY UẾ 120

4.1 Thuốc sát khuẩn 120

4.1.1 Các chất oxy hóa 120

4.1.2 Các chất có hoạt tính bề mặt 127

4.1.3 Các thuốc kháng khuẩn khác 128

4.2 Thuốc tẩy uế ở pha bay hơi 128

Chương 5 129

THUỐC KHÁNG KHUẨN 129

5.1 Sulfamid (Sulfonamide ) 129

5.1.1 Các sulfamid kháng khuẩn 130

5.1.2 Các sulfamid có tiềm năng 136

5.2 Kháng sinh 138

5.2.1 Kháng sinh β-lactamlactam 138

5.2.2 Aminoglycoside 156

5.2.3 Nhóm kháng sinh quinolone 164

5.2.4 Các kháng sinh tetracyline 172

5.2.5 Chloramphenicol và các kháng sinh cùng loại 180

5.2.6 Nhóm kháng sinh macrolide 183

5.2.7 Lincosamide 187

5.2.8 Polymyxin 189

5.2.9 Bacitracin 191

5.2.10 Nguyên tắc sử dụng và phối hợp kháng sinh 192

5.3 Thuốc chống nấm 194

5.3.1 Các kháng sinh Macrolide Polyene 195

5.3.2 Imidazole 198

5.3.3 Flucytosine 202

5.3.4 Griseofulvin 203

5.3.5 I ốt 205

5.4 Các thuốc kháng virus 206

5.4.1 Các thuốc tác động đến phiên mã của virus 206

5.4.2 Các thuốc tác dụng đến quá trình lắp ráp của virus 211

5.4.3 Các chất tăng đề kháng của vật chủ 211

Chương 6 214

THUỐC CHỐNG GIUN SÁN 214

6.1 Thuốc chống giun tròn 214

6.1.1 Các tetrahydropyrimidine (Morantel, pyrantel, oxantel) 214

6.1.2 Imidazothiazole 216

6.1.3 Benzimidazole 220

6.1.4 Macrolide Endectocide 225

6.2 Thuốc chống sán dây và sán lá 227

6.2.1 Thuốc chống sán dây 227

6.2.2 Thuốc chống sán lá 233

Chương 7 265

CÁC THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THỐNG CƠ QUAN 265

7.1 Các thuốc tác dụng trên hệ tuần hoàn 265

7.1.1 Các thuốc trợ tim glycoside 265

7.1.2 Các thuốc ức chế phosphodiesterase 267

7.1.3 Các dẫn xuất bipyridine amrinone và milrinone 268

7.1.5 Các thuốc điều trị loạn nhịp tim 269

7.1.6 Các chất ức chế chuyển đổi angiotensin 274

7.1.7 Các thuốc gây dãn mạch 276

7.1.8 Các thuốc tác dụng đến máu và các cơ quan tạo máu 277

7.2 Thuốc tác dụng điều chỉnh rối loạn hệ hô hấp 284

7.2.1 Thuốc chữa ho 284

7.2.2 Thuốc giãn phế quản 285

7.2.3 Thuốc chống viêm 286

7.2.4 Các thuốc long đờm và bài tiết dịch nhầy 287

7.3 Các thuốc tác dụng điều chỉnh rối loạn hệ tiêu hóa 289

7.3.1 Thuốc gây nôn và chống nôn 289

7.3.2 Thuốc điều trị tiêu chảy 294

7.3.3 Các thuốc hỗ trợ nhu động đường tiêu hóa (Dạ dày đơn) 300

7.3.4 Các thuốc điều trị loét đường tiêu hóa (dạ dày đơn) 307

7.4 Thuốc lợi niệu 319

Chương 8 324

VITAMIN 324

8.1 Các vitamin tan trong nước 324

8.1.1 Vitamin A 324

8.1.2 Vitamin D 328

8.1.3 Vitamin E 330

8.1.4 Vitamin K 333

8.2 Các vitamin tan trong nước 336

8.2.1 Vitamin B1 336

8.2.2 Vitamin B 2 (Riboflavin) 339

8.2.3 Niacin (vitamin B3) 342

8.2.4 Vitamin B 6 344

8.2.5 A xít pantothenic 347

8.2.6 Biotin 349

8.2.7 Vitamin B12 351

8.2.8 Folacin 354

8.2.9 Choline 356

8.2.10 Vitamin C 358

Chương 9 360

HORMONE 360

9.1 Các hormomone miền vỏ tuyến thượng thận 360

9.2 Các hormone ảnh hưởng đến sinh sản 366

9.3 Các hormone tuyến giáp trạng và thuốc kháng giáp trạng tổng hợp 375

LỜI NÓI ĐẦU

Dược lý học thú y là môn học về tác dụng của thuốc trên gia súc gia cầm, các quátrình hấp thu, chuyển hóa, thải trừ của chúng Các quá trình dược động học cũng nhưtác dụng của thuốc bị ảnh hưởng trực tiếp bởi nhiều yếu tố như tính chất lý hóa củathuốc, đặc điểm sinh lý của từng loại vật nuôi Thuốc thú y được sản xuất, phân phốibởi nhiều công ty với nhiều loại biệt dược khác nhau Để sử dụng có hiệu quả thuốcthú y trong chăm sóc, phòng và điều trị bệnh vật nuôi người sử dụng cần có kiến thức

cơ bản về dược lý

Chúng tôi biên soạn cuốn Dược lý học thú y nhằm cung cấp cho sinh viên cácngành chăn nuôi và ngành thú y những kiến thức cơ bản về thuốc thú ý và cách sửdụng thuốc thú có hiệu quả trên từng loại động vật Cuốn sách cũng có thể sử dụnglàm tài liệu tham khảo tốt cho những người chăn nuôi và làm công tác thú y

Mặc dù nhóm tác giả đã có rất nhiều cố gắng trong quá trình biên soạn, nhưngkhông tránh khỏi các tồn tại, thiếu sót, rất mong độc giả sẽ đóng góp thêm ý kiến quíbáu để cuốn sách được hoàn chỉnh hơn trong những lần xuất bản sau

BÀI MỞ ĐẦU

1 Khái niệm và nội dung môn dược lý học thú y

Dược lý (Pharmacology) là khoa học thực nghiệm nghiên cứu tác dụng của thuốc

trên cơ thể, dược động học của thuốc (hấp thu, phân phối, chuyển hoá, thải trừ, cũngnhư liều lượng và tác dụng độc) liên quan đến tính chất của thuốc, ảnh hưởng của nótrên cơ thể sống, phản ứng của vi sinh vật đối với tác dụng của thuốc Dược lý học liên

quan đến nhiều môn học khác Nghiên cứu các nguồn thuốc (Pharmacognosy), dược lực học (Pharmacodynamic), sử dụng thuốc trong điều trị (Therapeutic) và nghiên cứu tác dụng độc, độc chất học (Toxicology)

* Pharmacotherapy (dược lý điều trị) đề cập đến việc sử dụng thuốc để điều trị

bệnh Ngược lại, điều trị học mô tả việc điều trị bệnh nói chung bao gồm thuốc, ngoạikhoa, điều trị bằng tia, điều trị triệu chứng

* Pharmacokinatic (dược động học) mô tả có tính chất toán học về sự biến đổi tạm thời của thuốc trong cơ thể (Baggot, 1977) Những nghiên cứu đó là cơ sở thực

nghiệm cho việc định liều lượng ở các loài gia súc khác nhau

* Toxicology (độc chất học) trước đây đã được định nghĩa là môn học nghiên cứu

các chất độc, ảnh hưởng của các tác nhân điều trị ở liều vượt quá qui định và nhữngchất chỉ có tác dụng gây độc như các hoá chất được sản xuất ra và được sử dụng thôngqua các loại thức ăn bổ sung, các chất thải công nghiệp, các chất phóng xạ và thuốc trừsâu Gần đây, độc chất học đã được định nghĩa là môn khoa học xác định các giới hạn

an toàn của các tác nhân hoá học đối với con người và động vật

* Posology (khoa học về liều lượng): Nghiên cứu việc định liều lượng thuốc thay

đổi theo loài gia súc và hiệu quả tác dụng theo dự kiến, sự dung nạp hoặc mẫn cảm của

cá thể Nói chung, liều lượng của thuốc là khối lượng thuốc cần thiết đem lại nhữnghiệu quả điều trị mong muốn đối với con bệnh Cần phân biệt thuật ngữ liều lượng

"dose" và định liều lượng "dosage" Liều lượng "dose" là số lượng sử dụng thuốc tại một thời điểm, còn định liều lượng "dosage" đề cập đến việc xác định liều lượng và

điều chỉnh liều lượng cho phù hợp

* Metrology (đo lường học): Nghiên cứu về khối lượng và đo lường được áp

dụng để pha chế và sử dụng thuốc

Bào chế là việc thu thập, tiêu chuẩn hoá và pha chế thuốc, người dược sĩ được

đào tạo để đóng góp ý kiến cho các cán bộ thú y trong các vấn đề xác định liều lượngthuốc, sự tương kỵ của thuốc, mối tương tác của thuốc, cấu trúc và đặc tính của thuốccũng như sự pha trộn hỗn hợp thuốc, pha chế thuốc theo các liều thích hợp

* Materia medica (gồm cả dược liệu học, bào chế, dược lý và trị liệu) là môn học

đã lỗi thời và đã được thay thế bởi môn dược lý so sánh

2 Lịch sử phát triển môn dược lý

Lịch sử ghi lại rằng, con người đã sử dụng rất nhiều thuốc để điều trị bệnh cũngnhư cho các mục đích khác về xã hội và tôn giáo Chắc chắn là trong quá trình sử dụngcác loại thực vật, động vật và các chất khoáng trong môi trường xung quanh làmnguồn thức ăn, con người cũng gặp phải những sai lầm Từ đó người ta nhận thấy, khi

ăn một số loài thực vật có thể bị ỉa chảy hoặc nôn mửa, khi nhai vỏ của một số cây cóthể bị táo bón

Người ta cũng nhận ra rằng, nếu một người nào đó bị ỉa chảy, ăn chất chát (tanin)

có trong vỏ cây có thể làm giảm nhẹ các triệu chứng Những hiểu biết được tích luỹ vàđược truyền miệng từ thế hệ này sang thế hệ khác và việc sử dụng các loại thuốc dângian tăng dần Khi nền văn hoá của các bộ lạc phát triển, người ta đã nỗ lực để hiểubiết về các chất thuốc Bộ sách biên soạn về thuốc sớm nhất là bộ dược thảo của TrungQuốc Pentsao do Hoàng đế Sennung biên soạn vào khoảng năm 2700 trước côngnguyên Thuốc thú y và nhân y đã phát triển ở một số khu vực nhỏ châu Á trong thời

kỳ Cổ đại

Luật của Hammurabi đã mô tả các hình phạt đối với các hành động phi pháp củanhững người hành nghề thầy thuốc Tài liệu ghi chép cổ nhất của dược điển Ai Cập làKahunpapyrus được biên soạn vào khoảng 2000 năm trước công nguyên Bộ dược điểnnày đề cập đến thuốc thú y và các bệnh ở tử cung phụ nữ có kèm cả một số đơn thuốc

Cuốn Eber papyrus (năm 1500 trước công nguyên) ghi chép về một số bệnh tật

và 829 đơn thuốc đối với các thuốc được sử dụng trong y học Ai Cập Y học cũng đãphát triển rất mạnh ở Sumeria trong suốt thiên niên kỷ trước kỷ nguyên của đạo cơđốc Những mô hình viên thuốc bằng đất sét từ năm 626-568 trước công nguyên đãđược Ashunbanipal sưu tầm và quan sát thấy ở Ninevah trong suốt thế kỷ XIX Sựhiểu biết về thuốc được hệ thống hoá ở Ai Cập và được truyền lại cho thời kỳ vănminh Hy Lạp Đứng vị trí hàng đầu trong số các thầy thuốc Hy Lạp, đầu tiên là

Hypocrat (năm 460 -lactam 375 trước công nguyên), là người thầy vĩ đại của y học, ông đã

hình thành nên trường phái Hypocrat gồm những nhà chẩn đoán thông minh và nhữngbác sĩ ngoại khoa xuất sắc, giữ gìn được tiêu chuẩn đạo đức cao Trường pháiHypocrat đã để lại nhiều công trình có giá trị về thuốc, những luận điểm, những lời chỉgiáo quý báu cho những người hành nghề y dược

Các thầy thuốc thuộc trường phái Hypocrat quan niệm rằng vai trò của thể dịchrất quan trọng đối với cơ thể sinh vật Có 4 yếu tố quan trọng của tự nhiên là: nước,

lửa, không khí và đất Kết hợp 4 yếu tố này tạo ra 4 thể dịch của cơ thể liên quan đến

sự sống và cái chết Các thể dịch đó là máu, đờm, dịch mật và nước tiểu

Điều trị bệnh là cung cấp thêm phần thiếu hụt hoặc loại bỏ những phần thừa vượtquá mức bình thường, tức là cố gắng làm cân bằng các thể dịch trong cơ thể

Aristotle (năm 384 -lactam 322 trước công nguyên) đã tiến hành quan sát trên súc vật

và ghi lại các quan sát đó Học trò của ông, Prastus (380 -lactam 287 trước công nguyên) đã

phân loại các cây thuốc một cách có hệ thống trên cơ sở các đặc điểm cá thể chứkhông phải là từ công dụng điều trị của chúng

Công trình này được Disocoride cải tiến Ông đã biên soạn bộ sách dược đầu tiêngồm 6 tập mô tả khoảng 600 cây thuốc

Thuốc bắt đầu được nghiên cứu trên các mặt về tên, nguồn gốc, nhận dạng thửnghiệm trên cơ thể trưởng thành, bào chế, định liều lượng

Công trình của Galien (131 -lactam 201 trước công nguyên) đề cập đến sinh lý học và

dược học, được sử dụng rộng rãi trong 1400 năm tiếp theo Do đế quốc La Mã suyyếu, sự hiểu biết về y dược được chuyển đến Byzantium Ở đó, trong suốt thế kỷ thứ

V, Publius Vegetius đã soạn bộ sách thú y bao gồm các phương thức điều trị súc vậtnông nghiệp

Tiếp theo thời kỳ sụp đổ của đế quốc La Mã, châu Âu bước vào một thời kỳ đentối Trong suốt thời gian đó, hầu như không có công trình nào về y dược Tuy nhiên,cũng có những người quan tâm đến y học đã phát triển Dược học thực hành ở mức cao

và là những người đầu tiên chưng cất ethanol từ rượu vang và bia Họ là những ngườiđầu tiên đặt ra những quy định về dược học và kê đơn thuốc điều trị bệnh

Một tác giả Ba Tư là Gerber Ibu Hajar (702 - 765) đã phân loại rất nhiều loạithuốc và các chất độc trong thời kỳ đó và nhận thấy rằng sự khác nhau giữa thuốc vàchất độc là vấn đề liên quan đến việc xác định liều lượng Tất cả các loại thuốc đều cóthể gây độc nếu chỉ định một liều lượng đủ lớn Trong thời kỳ phục hưng, công nghệ

in ấn phát triển đã thúc đẩy sự ra đời của một số công trình có giá trị

Cuốn bào chế dược học đầu tiên được một người Đức Valeriuscordus (1514 1544) biên soạn Trái ngược với quan điểm phổ biến trong thời kỳ đó là giữ bí mật,ông đã mô tả cẩn thận các kỹ thuật được sử dụng để bào chế thuốc Cũng trong thời kỳnày, một thầy thuốc người Thụy Sĩ là Theophrastuss Bombastus Vonhohenheim (1493

1591) cũng trình bày việc ứng dụng lâm sàng của Landenum (thuốc phiện) và một số

chất cồn lấy từ các loại cây khác nhau Ông giới thiệu cách sử dụng trực tiếp và hợp lýchứ không theo các công thức dập khuôn Thế kỷ XVII và XVIII là kỷ nguyên của chủnghĩa dân tộc và nẩy nở các tài năng cá nhân

Việc buôn bán thuốc phát triển và các thí nghiệm y học được bắt đầu tiến hành.Người có đóng góp đáng kể nhất cho điều trị học là William Witherring Rất nhiều loại

thuốc được phát hiện như Cinchoma (quinine), cà phê, chè, methylxanthine, curare,

digitalis và nhiều loại alkaloid

Edward Jiener (1749 - 1823) là người đã xây dựng các nguyên tắc về miễn dịch

phòng bệnh đậu và là người đầu tiên mô tả về hiện tượng phản vệ (quá mẫn) Ông đã

đặt nền móng cho sự nghiên cứu phòng bệnh và điều trị bệnh bằng miễn dịch WilliamHarvey (1578 - 1657) đã phát hiện ra hệ thống tuần hoàn máu và chứng minh rằngthuốc được phân phối ở các bộ phận khác nhau trong cơ thể nhờ có tuần hoàn máu.Một người Anh là Cristopherneren là người đầu tiên tiêm thuốc vào tĩnh mạch chó,nhưng cho đến năm 1853, kim lấy máu và xilanh mới được Alexander Wood (1817 -1844) sáng chế Điều này đã có ảnh hưởng rất lớn đến các thí nghiệm dược lý sau này.Trong thời kỳ này, khoa học đã phát triển Trong đó, khoa học bào chế phát triển mạnh

và là nguồn tư liệu chủ yếu liên quan với các loại thuốc Việc kê đơn thuốc cũng đượccân nhắc cẩn thận trong điều trị cho bệnh nhân Thế kỷ thứ XIX đánh dấu sự phát triểncủa dược lý học, trên cơ sở nghiên cứu từ các chất thuốc có nguồn gốc tự nhiên

Friedrich Sertiiner (1783 - 1841) một dược sỹ người Đức đã chiết suất được chấtgiảm đau đặc hiệu từ thuốc phiện và đặt tên là morphine - theo chữ Morphens (thầnngủ) của La Mã Tiếp đó là sự chiết suất các alkaloid có hoạt tính từ nhiều cây thuốckhác nhau nhờ công trình của Caventon (1795 - 1877), Pierer Pelletier (1788 - 1842),Alber Neimann (1840 - 1921) Mối liên hệ giữa Pellevie và Francois Magendie (1783 -1855) đã tạo điều kiện cho Magendie phát triển các thí nghiệm làm sáng tỏ quá trìnhsinh lý và tác dụng của thuốc trong cơ thể Magendie và học trò của ông ClaudeBernard (1814 - 1893) đã xây dựng nền tảng cho dược lý học hiện đại và đã đưa ranhiều vấn đề có ý nghĩa khoa học: các mối quan hệ về đáp ứng của cơ thể đối với liềulượng thuốc, sự phân phối của thuốc trong cơ thể, cơ chế tác dụng của thuốc, nơi tácdụng và mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng của thuốc

Một phòng thí nghiệm nghiên cứu dược lý đầu tiên đã được Rudolph Buchheim

xây dựng ở Estonia (1839 - 1921) (Trường đại học Dorpat) Ở đó, rất nhiều các thí

nghiệm được tiến hành để giải thích tác dụng của thuốc trong cơ thể Điều này đãkhuyến khích dược lý học phát triển thành một ngành khoa học thực sự

Một trong những học trò của Buchheim Oswald Schmiedeberg (1838 - 1921) làngười thầy xuất sắc của dược lý học Ông đã thu hút các sinh viên khắp thế giới đếnViện dược lý của Trường đại học Strasbourg và đã tiến hành nghiên cứu trên nhiều thínghiệm Rất nhiều học trò của ông đã trở thành những nhân vật chủ đạo trong sự pháttriển của khoa học dược lý trên khắp thế giới: Tian Meyer (1953 - 1939) ở Vienna và

Johnj Abel (1857 - 1938) - người được coi là cha đẻ của Dược lý học ở Mỹ Abel đãthành lập khoa Dược lý của Trường đại học Michigan và sau này ở Trường đại họcHopkin Ông đã đào tạo nhiều nhà khoa học trẻ trở thành các dược sỹ xuất sắc Ông đã

cho ra đời tạp chí "Dược sinh học" và "Dược lý điều trị thí nghiệm", đó là công cụ của

Hội dược học và điều trị ở Mỹ (Abel, 1926)

Trong suốt thế kỷ XX, khoa học dược lý đã phát triển một cách mạnh mẽ ở cáctrường Y và trường Dược Do chiến tranh thế giới xảy ra và Mỹ nổi lên như mộtcường quốc về công nghiệp, sự hiểu biết tăng lên rất nhanh và nhiều thuốc mới ra đời

Sự phát triển của các thuốc mới trong suốt thế kỷ này là kết quả sự phát triển của hoáhữu cơ Rất nhiều nhà khoa học thực nghiệm đã được đào tạo Ở giai đoạn này, người

ta đã bào chế được nhiều loại thuốc bằng con đường tổng hợp hoá học Vì vậy, cácchất thuốc có nguồn gốc tự nhiên không còn là độc nhất nữa

Khoa học dược lý phát triển về mọi mặt, trong đó nổi bật là hiệu quả của thuốcđiều trị các bệnh nhiễm khuẩn Trong suốt quá trình lịch sử y học, sự phát triển của dược

lý thú y cũng giống như nhân y Các trường thú y đầu tiên được thành lập kết hợp vớicác trường nhân y Đầu thế kỷ 20, hai ngành này và các trường tách riêng, phát triển độclập tuỳ thuộc từng nơi

Chương 1 PHẦN DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG

1.1 Tác dụng của thuốc và dược lực học

Dược lực học nghiên cứu các tác dụng sinh hóa, sinh lý và cơ chế tác dụng củathuốc Dược lực học xem xét cả tác dụng của thuốc về kết quả ban đầu mối tương tácgiữa thuốc với receptor và các tác dụng của thuốc tiếp theo Ví dụ tác dụng củadigoxin là ức chế Na+/K+-ATPase của màng tế bào, làm tăng co bóp của tim

Không phải tác dụng dược lý của tất cả các thuốc đều thông qua cơ chế điều hòa

của receptor Tác dụng của một số thuốc bao gồm các thuốc gây mê bay hơi, các thuốclợi niệu thẩm thấu, các thuốc tẩy, các thuốc sát khuẩn, các thuốc kháng a xít, các chấttạo chelat, các chất kiềm hóa và a xít hóa nước tiểu tác dụng do tính chất lý hóa củachúng Một số chất điều trị hóa học ung thư tương tự các base, pyrimidine và purine,biểu thị tác dụng khi được đưa vào trong a xít nucleic và có tác dụng làm tự chết cácchất nền để tổng hợp ADN hoặc ARN Tuy nhiên tác dụng của phần lớn thuốc là dotương tác với receptor Các mối tương tác này và kết quả là biến đổi hình thể ởreceptor khởi xướng các biến đổi về sinh hóa, sinh lý xác định đáp ứng của thuốc

1.1.1 Nồng độ và tác dụng của thuốc

Điều trị bằng thuốc có ý định dẫn đến một đáp ứng dược lý đặc biệt về cường độ

và khoảng thời gian mong muốn trong khi tránh được các phản ứng có hại của thuốc.Mối quan hệ giữa liều sử dụng với đáp ứng lâm sàng đã được khảo sát đối với một sốthuốc sử dụng biện pháp mẫu dược động học/dược lực học (PK/PD) Mối quan hệ giữanồng độ và tác dụng được xây dựng mô hình toán học về sự chiếm chỗ ở receptor vàđáp ứng của thuốc Mô hình giả sử rằng thuốc tương tác có thể gắn không bền vữngvới receptor và gây ra một tác dụng tỷ lệ với số lượng receptor bị chiếm chỗ và có tácdụng tối đa khi toàn bộ receptor bị chiếm chỗ Sơ đồ phản ứng cho mô hình như sau:

Drug: thuốc

DR: thuốc receptor, effect: tác dụng

Mối quan hệ giữa tác dụng và nồng độ của thuốc tự do đối với mô hình có thểviết như sau:

E là tác dụng quan sát thấy ở nồng độ C, Emax là đáp ứng tối đa thuốc có thể gây

ra, và EC50 là nồng độ của thuốc sản sinh ra 50% tác dụng tối đa

1.1.2 Chất chủ vận hay đồng vận (Agonist) và chất đối kháng (Antagonist)

Chất chủ vận là chất gắn vào receptor và bằng cách đó làm thay đổi tỷ lệ receptorgây ra một đáp ứng sinh học Một chất chủ vận toàn phần là chất tạo ra một đáp ứng tối

đa bằng cách chiếm chỗ toàn phần hoặc một phần của các receptor Một chất chủ vậntừng phần là chất gây một đáp ứng dưới mức tối đa ngay cả khi đã chiếm toàn bộ cácreceptor Một chất chủ vận từng phần gây ra một tác dụng nếu không có mặt chất chủvận toàn phần, nhưng tác dụng là một chất đối kháng khi có mặt chất chủ vận toàn phần.Một chất đối kháng là một thuốc có tác dụng phong tỏa đáp ứng do chất chủ vậngây ra Chất đối kháng tương tác với receptor hoặc thành phần khác của cơ chế phảnứng nhưng không có tác dụng nội tại (nghĩa là không biểu thị đáp ứng khi gắn vàoreceptor) Một chất đối kháng cạnh tranh là chất gây ra một ức chế không bền vững cóthể khắc phục bằng cách tăng nồng độ chất chủ vận Sự có mặt của chất đối khángcạnh tranh không làm thay đổi Emax hoặc EC50 của chất chủ vận Một chất đối khángkhông cạnh tranh tạo ra một ức chế bền vững ngăn cản chất chủ vận gây ra một đápứng tối đa (có nghĩa là Emax và EC50 giảm thấp)

Chất chủ vận, không phải chất đối kháng biểu thị tác dụng, ngay cả khi chúnggắn vào cùng vị trí trên cùng một receptor Nghiên cứu về cấu tạo và chức năng đã chothấy rằng các receptor tồn tại ít nhất ở hai dạng, hoạt động và không hoạt động và haidạng này ở trạng thái cân bằng Do các chất chủ vận có ái lực cao hơn đối với dạnghoạt động của receptor, các chất chủ vận chuyển cân bằng về trạng thái hoạt độngbằng cách đó hoạt hóa receptor Ngược lại, các chất đối kháng có ái lực mạnh hơn đốivới dạng không hoạt động của receptor và chuyển cân bằng sang trạng thái không hoạtđộng, không gây ra tác dụng

1.1.3 Mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng

Cấu trúc hóa học của một thuốc quyết định ái lực đối với receptor và khả năngbiểu thị đáp ứng (có nghĩa là tác dụng nội tại) Một sự thay đổi tương đối ít cấu trúccủa thuốc có thể dẫn đến điều trị thuận lợi hơn hoặc thay đổi tính chất dược động học

1.1.4 Dẫn truyền tín hiệu và tác dụng của thuốc

Phần lớn các receptor là protein, chủ yếu là các protein điều chỉnh, các enzyme,các protein vận chuyển và protein cấu trúc Các axít nucleic cũng là các receptor quantrọng, đặc biệt là đối với các thuốc điều trị ung thư

Các receptor đối với một số chất dẫn truyền xung động thần kinh điều chỉnh sự

đóng mở kênh ion thông qua đóng mở do chất gắn hoặc do điện thế Receptor củanicotinic acetylcholine là một ví dụ về receptor mở kênh ion do chất gắn để cho Na+

di chuyển theo chiều của gradient nồng độ trong tế bào gây ra khử cực Phần lớn cácthuốc phong tỏa thần kinh cơ được các bác sĩ gây mê dùng trong lâm sàng cạnh tranhvới acetylcholine ở receptor nhưng không làm mở kênh ion Các kênh ion mở ra docác phần tử thông tin khác bao gồm các receptor cho các amino acid gây hưng phấn(glutamate và aspartate), các amino acid gây ức chế (γ-amino butyric acid [GABA],glycine), và một số receptor serotonin (5-HT3) Các receptor của kênh natri là một ví

dụ về receptor mở do điện thế; các receptor này có mặt trong màng của các sợi thầnkinh hưng phấn, tế bào tim và tế bào cơ xương Ở trạng thái nghỉ bơm Na+/K+-ATPase

ở trong các tế bào này duy trì nồng độ Na+ trong màng tế bào thấp hơn nhiều nồng độ

ở bên ngoài màng Sự khử cực của màng làm cho kênh natri mở ra và một dòng ion

Na+ đi vào trong một thời gian ngắn, tiếp sau đó lại thôi hoạt động và quay lại trạngthái nghỉ Tác dụng của thuốc tê là tương tác trực tiếp với kênh Na+ mở ra do điện thế,ngăn cản Na+ nhập vào tế bào, ngăn cản sự khử cực

Rất nhiều receptor nằm xuyên màng liên kết với các protein ái guanosinetriphosphate, làm hoạt hóa hệ chuyển thông tin thứ hai Hai hệ thống chuyển thông tinthứ cấp là adenosine monophosphate vòng (cAMP) và phosphoinositide Ở cAMP hệthống chuyển thông tin thứ cấp, gắn với phần tử thông tin đối với receptor làm tănghoặc giảm hoạt tính của adenylyl cyclase, điều chỉnh sự hình thành cAMP từadenosine triphosphate Sự hoạt hóa protein kinase A nhờ cAMP dẫn đến phosphorylhóa các protein và gây ra một tác dụng sinh lý Trên quan điểm điều trị, các thuốc gắnvào các receptor β-adrenergic, histamine H2, hoặc dopamine D1 có tác dụng hoạt hóaadenylyl cyclase, ngược lại các thuốc gắn vào các receptor muscarinic M2, α2-adrenergic, dopamine D2, receptor của thuốc phiện μ và δ, adenosine A1, hoặc receptortype B của GABA ức chế adenylyl cyclase Ở phosphoinositide hệ chuyển thông tinthứ cấp, phosphatidylinositol 4,5-biphosphate của màng được thủy phân thành 1,4,5-trisphosphate (IP3) và 1,2-diacylglycerol (DAG) bằng cách hoạt hóa mộtphospholipase C Cả IP3 và DAG hoạt hóa các kinase, và trong trường hợp IP3, việcnày tham gia vào sự huy động canxi từ dự trữ của tế bào Tác dụng của rất nhiều thuốc

là do tương tác của thuốc với các receptor dựa vào sự chuyển các thông tin thứ cấpbao gồm các receptor α1-adrenergic, muscarinic M1 hoặc M2, serotonin 5-HT2, cácreceptor của hormone giải phóng thyrotropin

Các receptor bên trong tế bào điều khiển tác dụng của các hormone nhưglucocorticoid, estrogen và thyroid hormone Các hormone này, điều chỉnh sự biểu thịcủa gen trong nhân ưa lipid và khuếch tán dễ dàng qua màng tế bào để đến các

receptor Các receptor của glucocorticoid chiếm ưu thế trong tế bào chất ở dạng khônghoạt động cho đến khi gắn vào phần tử thông tin steroid của glucocorticoid dẫn đếnhoạt hóa receptor và chuyển vị trí đến nhân; ở đó receptor tương tác với các chuỗiADN đặc hiệu Không giống như các receptor của glucocorticoid, các receptor củaestrogen và thyroid hormone nằm ở trong nhân.

Ái lực của một thuốc với receptor mô tả ái tính của thuốc gắn vào receptor (KD).Các liên kết giữa thuốc với receptor bao gồm liên kết tĩnh điện liên kết van der Waal,liên kết hydrogen, liên kết kỵ nước Sự khác nhau về cường độ các lực liên kết này và

vì vậy khác nhau về năng lượng nhiệt trong hệ thống xác định mức độ liên kết và phân

ly của thuốc với receptor

Hiệu nghiệm của thuốc (Potency) đề cập đến nồng độ (EC50) hoặc liều (ED50)

của một thuốc cần thiết để gây ra 50% tác dụng tối đa của thuốc được biểu thị bằng đồthị đường cong đáp ứng với liều lượng EC50 bằng KD khi có mối tương quan thuậngiữa chiếm chỗ ở receptor với đáp ứng Thường sự khuếch đại tín hiệu diễn ra giữachiễm chỗ receptor và đáp ứng

Hiệu lực: Hiệu lực của một thuốc là khả năng của thuốc đó gây ra một đáp ứng

khi gắn vào receptor Như đã thảo luận ở trên, thay đổi hình thể ở các receptor là kếtquả của sự chiếm chỗ của thuốc gây ra các tác dụng sinh hóa và sinh lý đặc trưng chođáp ứng của thuốc Trong một số mô, chất chủ vận biểu thị hiệu lực cao có thể dẫn đếnmột tác dụng tối đa, ngay cả khi chỉ một phần nhỏ của các receptor bị chiếm chỗ

Nồng độ ức chế trung bình: Nồng độ ức chế trung bình hay IC50 là nồng độ

của một chất đối kháng, làm giảm một đáp ứng xác định đến 50% tác dụng tối đa

Sự chọn lọc: Chọn lọc đề cập đến khả năng của một thuốc ưu tiên tạo ra một tác

dụng đặc biệt do sự đặc hiệu về cấu trúc của thuốc gắn vào receptor Ví dụ,propranolol (một thuốc chẹn β chọn lọc trên tim) gắn có chọn lọc với adrenoceptor β1-;

và salbutamol (một chất chủ vận β- sử dụng để điều trị hen suyễn) gắn có chọn lọc vớiadrenoceptor β2- Chọn lọc của salbutamol có thể tăng hơn nữa bằng cách sử dụngtrực tiếp ở phổi

Tính đặc hiệu: Tính đặc hiệu liên quan đến số lượng các cơ chế khác nhau, ví dụ

về các loại thuốc đặc hiệu bao gồm atropine (chất đối kháng muscarinic), salbutamol(một chất chủ vận -adrenocepto β2), phenoxybenzamine (một tác nhân ngăn chặn α-adrenergic) và cimetidine (một chất đối kháng receptor H2) Ngược lại, các thuốckhông đặc hiệu dẫn đến tác dụng của thuốc thông qua một số cơ chế tác dụng Mộttrường hợp điển hình là phenothiazin, gây ức chế receptor -dopamine D2, các receptorα-adrenergic và receptor muscarinic

Chỉ số điều trị: Chỉ số điều trị của một thuốc là tỷ lệ liều lượng dẫn đến tác dụng

không mong muốn/liều xác định là tỷ lệ LD50/ED50, cho thấy cách lựa chọn củathuốc để gây ra một tác dụng mong muốn

1.2 Dược động học

1.2.1 Sự hấp thu

Sự hấp thu của thuốc được xác định bởi tính chất lý hóa của thuốc, công thức hóahọc và đường sử dụng Dạng bào chế (ví dụ dạng viên, viên nang, dung dịch), bao gồmthuốc cùng với thành phần khác được làm thành công thức để sử dụng bằng các conđường khác nhau (ví dụ cho uống, đặt dưới lưỡi, đặt trực tràng, tiêm, bôi, hít) Dùđường sử dụng nào thuốc phải ở trạng thái hòa tan để được hấp thu Như vậy dạng rắn(ví dụ dạng viên) phải được làm nhỏ và tách ra thành nhiều phần

Trừ khi cho thuốc qua đường tĩnh mạch, thuốc phải chuyển qua màng bán thấmcủa tế bào trước khi đến hệ tuần hoàn Các màng tế bào là các màng chắn sinh học cótác dụng ức chế chọn lọc các phân tử thuốc chuyển qua màng Màng tế bào chủ yếu làmàng lipid kép, xác định đặc điểm thấm của màng Thuốc có thể chuyển qua màng tếbào bằng khuếch tán thụ động, khuếch tán thuận lợi hoặc vận chuyển chủ động hoặc

ẩm bào Đôi khi nhiều protein dạng cầu gắn vào thể mẹ có chức năng là receptor vàgiúp các phân tử chuyển qua màng tế bào

* Khuếch tán thụ động

Thuốc khuếch tán qua màng từ khu vực có nồng độ cao (ví dụ dịch tiêu hóa) đếnnơi có nồng độ thấp (ví dụ máu) Tỷ lệ khuếch tán tỷ lệ thuận với gradient nồng độnhưng cũng phụ thuộc vào khả năng tan trong lipid, kích thước, mức độ ion hóa củaphân tử thuốc và diện tích hấp thu Do màng tế bào là lipoid, các thuốc tan trong lipid-khuếch tán rất nhanh Các phân tử nhỏ có xu hướng chuyển qua màng nhanh hơn cácphân tử lớn

Phần lớn các thuốc là a xít hoặc base hữu cơ yếu tồn tại ở dạng không ion hóa vàdạng ion hóa trong môi trường lỏng Dạng không ion hóa thường có khả năng tantrong lipid (ưa lipid) và khuếch tán dễ dàng qua màng tế bào Dạng ion hóa có khảnăng hòa tan kém trong lipid nhưng có khả năng hòa tan mạnh trong nước (ưa nước)

và có điện trở cao và như vậy không thể lọt qua được màng tế bào dễ dàng Tỷ lệ củadạng không ion hóa có mặt (và như vậy khả năng chuyển qua màng tế bào) được quyết

định bởi pH của môi trường và pKa của thuốc (hằng số phân ly) pKa là pH tại đó nồng

độ của dạng không ion hóa và dạng ion hóa ở trạng thái cân bằng Khi pH thấp hơn

pKa, dạng không-ion hóa của một a xít yếu chiếm ưu thế và dạng ion hóa của một base

yếu chiếm ưu thế Như vậy ở huyết tương (pH 7.4), tỷ lệ của dạng không ion hóa/ dạng

ion hóa đối với một a xít yếu (có nghĩa là pKa 4.4) là 1:1000; ở dịch dạ dày (pH 1.4), tỷ

lệ này ngược lại (1000:1) Vì vậy khi một a xít được cho uống phần lớn thuốc ở dạ dày

ở dạng không-ion hóa làm thuận lợi cho sự khuếch tán qua niêm mạc dạ dày Đối với

một base yếu có pKa 4.4, kết quả ngược lại, phần lớn thuốc ở dạ dày ở dạng ion hóa.

Các a xít yếu (ví dụ aspirin) dễ dàng hấp thu nhiều hơn từ môi trường a xít (dạ dày) sovới các thuốc là base yếu (quinidine ) Tuy nhiên cả thuốc là a xít và base đều hấp thutốt ở ruột non vì diện tích hấp thu lớn hơn và màng tế bào khuếch tán thuận lợi

Một số phân tử tan ít trong lipid (glucose) chuyển qua màng tế bào nhanh hơn dựkiến đó là nhờ khuếch tán thuận lợi: một phân tử carrier ở màng tế bào kết hợp thuậnnghịch với phân tử cơ chất ở ngoài màng và phức hợp carrier- cơ chất khuếch tánnhanh qua màng tế bào giải phóng cơ chất ở bề mặt bên trong Trong các trường hợpnhư vậy màng chỉ vận chuyển các cơ chất có cấu trúc phân tử tương đối đặc hiệu, quátrình này không đòi hỏi tiêu tốn năng lượng và không vận chuyển ngược chiềugradient nồng độ

* Vận chuyển tích cực

Vận chuyển tích cực có tính chọn lọc đòi hỏi tiêu tốn năng lượng và có thể vậnchuyển ngược chiều gradient nồng độ Vận chuyển tích cực dường như được giới hạnđối với các thuốc có cấu trúc tương tự các chất nội sinh (các vitamin, đường, aminoacid) Các thuốc này thường được hấp thu ở các vị trí đặc hiệu ở ruột non

* Ẩm bào

Ở ẩm bào các dịch lỏng hoặc các hạt được tế bào nuốt vào Màng tế bào lõm vào

để tạo nên túi ẩm bào bao quanh chất lỏng hoặc các hạt, sau đó kết hợp lại tạo nên túi,rồi tách ra và chuyển vào bên trong Ẩm bào đòi hỏi năng lượng Ẩm bào đóng vai tròrất nhỏ trong vận chuyển thuốc trừ các thuốc là protein

* Sử dụng cho uống

Để được hấp thu, thuốc sử dụng cho uống phải tồn tại khi gặp pH thấp và nhiềudịch tiết ở đường tiêu hóa, kể cả các enzyme có thể giáng hóa thuốc Các thuốc làpeptide (insulin) đặc biệt rất dễ bị giáng hóa và không sử dụng cho uống Sự hấp thucủa các thuốc cho uống cần phải chuyển qua các màng của các tế bào biểu mô ở đườngtiêu hóa Sự hấp thu chịu ảnh hưởng của:

 Sự khác nhau về độ pH trong đường tiêu hóa

 Diện tích bề mặt/ thể tích xoang ruột

 Sự tưới máu

 Có mặt của dịch mật và dịch nhầy

 Bản chất của các màng biểu mô

Niêm mạc dạ dày có biểu mô mỏng và phân bố nhiều mạch quản tạo điều kiện chohấp thu, tuy nhiên sự tiếp xúc thường là ngắn không hấp thu được một lượng đáng kể.Thuốc đặt giữa lợi và má hoặc dưới lưỡi thuốc được giữ lâu hơn, làm tăng sự hấp thu.

Dạ dày có bề mặt biểu mô lớn nhưng lớp niêm dịch dày và thời gian chuyển quanhanh làm hạn chế sự hấp thu Thức ăn đặc biệt là thức ăn giàu chất béo làm chậm sựlàm rỗng thức ăn trong dạ dày và như vậy làm chậm sự hấp thu, vì vậy sử dụng một sốthuốc ở dạ dày không có thức ăn làm tăng tốc độ hấp thu các thuốc ảnh hưởng đến sựlàm rỗng dạ dày (các thuốc ngừng hãm hệ cholinergic ảnh hưởng đến tốc độ hấp thucủa thuốc Thức ăn có thể làm tăng mức độ hấp thu của các thuốc hòa tan kém(griseofulvin)

Ruột non có diện tích bề mặt rộng nhất đối với thuốc được hấp thu trong đườngtiêu hóa và màng ruột non dễ thấm hơn ở dạ dày Do vậy phần lớn thuốc chủ yếu đượchấp thu ở ruột non và các thuốc là a xít hấp thu ở ruột non nhanh hơn ở dạ dày Hệ visinh vật đường ruột có thể làm giảm sự hấp thu Diamr dòng máu (ví dụ sốc) có thểlàm giảm sự chênh lệc nồng độ qua niêm mạc ruột non và làm giảm sự hấp thu bằngkhuếch tán thụ động Thời gian vận chuyển ở ruột có thể ảnh hưởng đến hấp thu củathuốc đặc biệt là các thuốc hấp thu bằng vận chuyển tích cực (ví dụ các vitamin B),các thuốc tan chậm (ví dụ griseofulvin), hoặc các thuốc có cực (ví dụ các chất tan íttrong lipid; ví dụ nhiều loại kháng sinh)

Các dạng rắn cần phải hòa tan Mức độ hòa tan quyết định sự hấp thu của thuốc.Các dạng bào chế như muối, tinh thể hoặc có thể hạn chế sự hấp thu của thuốc

* Sử dụng con đường toàn thân

Thuốc sử dụng qua con đường tĩnh mạch được hấp thu trực tiếp vào tuần hoànmáu Tuy nhiên, tiêm bắp hoặc tiêm dưới da thuốc phải qua một hoặc nhiều màng sinhhọc để đến hệ tuần hoàn Nếu thuốc là protein có trọng lượng phân tử > 20,000 g/molđược tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, thuốc chuyển qua màng mao mạch chậm đến mứcphần lớn thuốc hấp thu ở mạch bạch huyết Trong các trường hợp như vậy thuốc đivào tuần hoàn máu rất chậm và thường không hoàn toàn do chuyển hóa qua lần thứnhất (chuyển hóa của một thuốc trước khi đến tuần hoàn máu) do các enzyme phângiải protein trong hệ bạch huyết Dòng máu ảnh hưởng rất lớn đến sự hấp thu ở maomạch của các phân tử nhỏ tiêm bắp hoặc tiêm dưới da

Như vậy, vị trí tiêm có thể ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu Hấp thu có thể bịchậm hoặc thất thường đối với các muối của các base và a xít tan kém (ví dụ dạng tiêmcủa phenytoin và ở các con bệnh có hệ thống máu ngoại biên kém, ví dụ huyết áp thấphoặc sốc)

* Đường cong biểu diễn sự thay đổi nồng độ theo thời gian.

Diện tích dưới đường cong (AUC) phản ánh sự hấp thu của thuốc vào tuần hoànmáu và được biểu thị bằng mg/L hoặc µg/mL

Diện tích dưới đường cong phụ thuộc vào tỷ lệ thải trừ của thuốc khỏi cơ thể vàliều sử dụng, đường sử dụng và dạng thuốc bào chế

Diện tích dưới đường cong tỷ lệ nghịch với hệ số thanh thải của thuốc có nghĩa là

hệ số thanh thải càng lớn, thời gian thuốc ở trong tuần hoàn máu càng ít và nồng độthuốc trong huyết tương giảm càng nhanh và trong các trường hợp như vậy cơ thể tiếpxúc với thuốc ít hơn và diện tích dưới đường cong biểu thị sự thay đổi nồng độ theothời gian nhỏ hơn

* Ý nghĩa lâm sàng

Trong thử nghiệm lâm sàng, nồng độ thuốc của con bệnh có thể tính bằng cách

đo nồng độ thuốc trong huyết tương ở một số thời điểm AUC có thể được ước tính.Biết sinh khả dụng và liều lượng, hệ số thanh thải của thuốc có thể tính được bằngcách chia liều lượng được hấp thu cho AUC Phương pháp này cung cấp một số thôngtin đúng về dược động học của thuốc thử nghiệm và cũng được sử dụng để nghiên cứu

sự thay đổi của hệ số thanh thải trong các điều kiện lâm sàng cụ thể như tình trạngbệnh hoặc dùng các loại thuốc đồng thời cùng một lúc

* Sinh khả dụng

Sinh khả dụng nói đến mức độ, tốc độ phần có hoạt tính (thuốc hoặc chất chuyểnhóa) vào được tuần hoàn, bằng cách đó tiếp cận với vị trí tác dụng Khi một thuốcđược đưa vào con đường tĩnh mạch, sinh khả dụng của thuốc đó là 100% Vì toànbộlượng thuốc có hoạt tính vào được tuần hoàn máu Tuy nhiên, khi một thuốc được sửdụng qua các con đường khác (ví dụ cho uống), sinh khả dụng giảm xuống (do hấp thukhông hoàn toàn và chuyển hóa qua gan lần thứ nhất) có thể khác nhau giữa con bệnh

này với con bệnh khác Sinh khả dụng là một trong các công cụ chủ yếu trong dượcđộng học vì sinh khả dụng cần được xem xét khi tính toán liều lượng cho các conđường sử dụng khác không phải tĩnh mạch.

Đánh giá sinh khả dụng

Sinh khả dụng được đánh giá bằng cách xác định diện tích dưới đường cong biểudiễn nồng độ - thời gian Biện pháp xác định sinh khả dụng tin cậy nhất là AUC AUC

tỷ lệ thuận với toàn bộ lượng thuốc đến được tuần hoàn máu nguyên vẹn

Nồng độ thuốc trong huyết tương tăng lên cùng với mức độ hấp thu, nồng độđỉnh đạt được khi tốc độ thải trừ ngang bằng tốc độ hấp thu Thời gian đỉnh (khi nồng

độ thuốc đạt được tối đa trong huyết tương) được sử dụng làm chỉ số chung cho tốc độhấp thu, hấp thu càng chậm thời gian đỉnh đạt được càng muộn

Sinh khả dụng tuyệt đối là tỷ số giữa sinh khả dụng của thuốc có hoạt tính trongtuần hoàn máu sau khi sử dụng con đường khác không phải tĩnh mạch (ví dụ sau khicho uống, sử dụng tiêm dưới da…), với sinh khả dụng của cùng một loại thuốc sau khi

sử dụng qua đường tĩnh mạch Đó là phần thuốc được hấp thu qua sử dụng con đườngkhông phải tĩnh mạch so sánh với sử dụng đường tĩnh mạch của cùng một loại thuốc.Trong dược lý để xác định sinh khả dụng tuyệt đối của một thuốc cần phảinghiên cứu dược động học để thu được sự thay đổi của nồng độ theo thời gian đối vớithuốc sau khi sử dụng qua đường tĩnh mạch và con đường khác không phải tĩnh mạch(ví dụ cho uống) Sinh khả dụng tuyệt đối là diện tích dưới đường cong biểu diễn sựthay đổi nồng độ theo thời gian (AUC) sử dụng con đường khác không phải tĩnh mạchchia cho AUC tiêm tĩnh mạch ví dụ công thức tính F (sinh khả dụng) cho một thuốc sửdụng cho uống như sau:

F tuyệt đối = AUC/ AUC tĩnh mạch

Sinh khả dụng của một thuốc được xác định bởi tính chất của dạng thuốc bàochế Sự khác nhau về sinh khả dụng giữa các dạng bào chế của một thuốc nhất định cóthể có ý nghĩa về mặt lâm sàng, chủ yếu là biết được các dạng bào chế của thuốc đó cótương đương sinh học hay không

Sinh khả dụng tương đối

Trong dược lý, sinh khả dụng tương đối xác định sinh khả dụng của một dạng

thuốc bào chế (A) (ước tính là AUC) khi so sánh với dạng khác (B) của cùng một

thuốc hoặc của hai công ty thuốc khác nhau:

F tương đối = F của dạng bào chế A/ F của dạng bào chế B

Sinh khả dụng tương đối là một trong các biện pháp để đánh giá tương đươngsinh học giữa hai sản phẩm thuốc

Tương đương về hóa học cho thấy rằng các sản phẩm thuốc có chứa hợp chất cócùng hoạt tính ở một lượng thuốc như nhau đáp ứng với tiêu chuẩn hiện tại, tuy nhiêncác thành phần không có hoạt tính trong sản phẩm thuốc có thể khác Tương đươngsinh học cho thấy các sản phẩm của thuốc khi sử dụng trên con bệnh ở cùng một chế

độ liều lượng dẫn đến nồng độ tương đương của thuốc trong huyết tương và tổ chức.Tương đương về điều trị cho thấy các sản phẩm của thuốc khi điều trị cho con bệnh ởcùng một chế độ liều lượng có tác dụng điều trị và tác dụng có hại như nhau Các sảnphẩm tương đương về sinh học được dự kiến là tương đương về điều trị Sự khôngtương đương về mặt điều trị tác dụng gây hại nhiều hơn, hiệu lực kém hơn thườngđược phát hiện trong các điều trị kéo dài khi con bệnh đang ổn định với một dạng bàochế được thay thế bởi một dạng không tương đương…

Đôi khi có thể có tương đương về mặt điều trị mặc dù khác nhau về sinh khả dụng

Ví dụ chỉ số điều trị (tỷ lệ nồng độ tối thiểu gây độc đối với nồng độ trung bình có tácdụng của penicillin rộng đến mức mà hiệu lực và an toàn thường không bị ảnh hưởngbởi sự khác nhau về nồng độ trung bình trong huyết tương do sự khác nhau về sinh khảdụng ở các sản phẩm penicillin Ngược lại, đối với các thuốc có chỉ số điều trị hẹp sựkhác nhau về sinh khả dụng có thể gây ra sự không tương đương về mặt điều trị

Các nguyên nhân gây ra sinh khả dụng thấp

Các thuốc cho uống có thể chuyển qua vách ruột vào tuần hoàn mạch cửa đếngan Cả hai là các nơi chuyển hóa lần thứ nhất (chuyển hóa trước khi thuốc đến đượctuần hoàn máu) Như vậy nhiều thuốc có thể được chuyển hóa trước khi đạt được nồng

độ đủ trong huyết tương Sinh khả dụng thường là thấp với các dạng bào chế cho uốngtan ít trong nước, các thuốc hấp thu chậm

Không đủ thời gian để hấp thu ở đường tiêu hóa cũng là nguyên nhân phổ biếncủa sinh khả dụng thấp Nếu thuốc không hòa tan dễ dàng hoặc không thể qua đượcmàng của tế bào biểu mô (ví dụ nếu thuốc ion hoá cao hoặc có cực), thời gian ở vị tríhấp thu có thể không đủ Trong các trường hợp như vậy sinh khả dụng có xu hướng rấtthay đổi cũng như là thấp

Tuổi, giới tính, thể chất, kiểu hình di truyền, stress, các rối loạn (ví dụ thiếu a xítchlorhydric ở dạ dày, hội chứng hấp thu kém), hoặc phẫu thuật ở đường tiêu hóa trước

đó (ví dụ phẫu thuật để giảm cân ở người) cũng ảnh hưởng đến sinh khả dụng

Các phản ứng hóa học làm giảm hấp thu cũng có thể làm giảm sinh khả dụng,bao gồm tạo ra một phức hợp (ví dụ giữa tetracycline với các ion kim loại đa hóa trị),

bị thủy phân của a xít dạ dày và các enzyme đường tiêu hóa (ví dụ penicillin vàchloramphenicol, thủy phân palmitate), phản ứng liên hiệp ở vách ruột (ví dụ phản ứngsunpho hợp của isoproterenol, bị chuyển hóa của các vi sinh vật đường ruột )

1.2.2 Sự phân phối của thuốc

- Gắn vào protein huyết tương

Gắn vào protein huyết tương ảnh hưởng đến hiệu lực của thuốc Một thuốc gắncàng ít vào protein huyết tương, thuốc càng có khả năng chuyển qua màng tế bào hoặckhuếch tán qua màng tế bào Các protein huyết tương thuốc thường gắn vào làalbumin và globulin

Một thuốc ở trong máu tồn tại dưới hai dạng: dạng gắn vào protein huyết tương

và dạng tự do Gắn nhiều hay ít vào protein huyết tương phụ thuộc từng loại thuốc.Phụ thuộc vào ái lực của loại thuốc cụ thể đối với protein huyết tương, một thuốc cóthể có phần gắn vào protein huyết tương và có phần không gắn Nếu thuốc gắn có tínhchất thuận nghịch với protein huyết tương, phương trình biểu diễn giữa trạng thái gắn

và không gắn là:

Protein + thuốc ⇌ phức hợp Protein-lactamthuốc

Phần thuốc tự do là phần có tác dụng dược lý Đó cũng là phần thuốc có thể đượcchuyển hóa và thải trừ, ví dụ phần gắn vào protein huyết tương của chất chốngđông warfarin là 97% Điều đó có nghĩa là l lượng warfarin ở trong máu, 97% gắn vớiprotein, 3% còn lại (phần tự do không gắn) là phần thuốc có tác dụng thực sự và có thểbài xuất ra ngoài

Phần gắn vào protein huyết tương là nguồn dự trữ từ đó thuốc được giải phóngchậm ở dạng tự do không gắn Do dạng tự do được chuyển hóa và thải trừ khỏi cơ thể,phần gắn vào protein huyết tương sẽ giải phóng ra để duy trì sự cân bằng

Do albumin có tính chất kiềm, các thuốc là a xít hoặc trung tính chủ yếu gắnvào albumin Nếu albumin bão hòa các thuốc này sẽ gắn vào lipoprotein

Ảnh hưởng của việc thay đổi gắn vào protein huyết tương

Chỉ phần thuốc tự do được chuyển hóa ở gan và các tổ chức khác Do thuốc đượctách khỏi protein huyết tương càng nhiều thuốc được chuyển hóa càng nhiều Thay đổicác hàm lượng thuốc tự do làm thay đổi thể tích phân phối vì phần thuốc tự do có thểphân phối ở tổ chức dẫn đến giảm nồng độ thuốc trong huyết tương Đối với các thuốcchuyển hóa nhanh, độ thanh thải phụ thuộc vào dòng máu ở gan Đối với các thuốcchuyển hóa chậm, sự thay đổi ở phần thuốc tự do làm trực tiếp thay đổi độ thanh thảicủa thuốc

Thuốc được chuyển đến nơi tiếp nhận, phần lớn nhờ dòng máu Từ đó thuốc cóthể được phân phối trong các cơ và các cơ quan thường là ở các mức độ khác nhau.Sau khi đi vào tuần hoàn máu bằng cách tiêm tĩnh mạch hoặc bằng cách hấp thu từ bất

kỳ vị trí nào ở bên ngoài tế bào, thuốc trải qua nhiều quá trình phân phối có xu hướnglàm giảm nồng độ trong huyết tương.

Sự phân phối được xác định là sự chuyển của một thuốc có tính chất thuậnnghịch từ bộ phận này đến bộ phận khác Một số nhân tố ảnh hưởng đến sự phân phốicủa thuốc bao gồm: sự phân phối dòng máu tại khu vực, kích thước phân tử, sự gắnvào protein, sự hình thành phức hợp

Thể tích phân bố

Định nghĩa: Thể tích phân bố là "thể tích dịch lỏng cần thiết có chứa một lượngthuốc có trong cơ thể ở cùng một nồng độ trong huyết tương”

Thể tích phân bố (VD), cũng được gọi là thể tích phân bố biểu kiến về mặt dược

lý là một thể tích có tính lý thuyết là toàn bộ lượng thuốc sử dụng sẽ phải choán chỗ đểcung cấp một nồng độ như vậy ở trong huyết tương (nếu thuốc được phân bố đồngnhất) Vì vậy, nếu VD lớn, cho thấy thuốc ít hơn trong máu có nghĩa là thuốc đượcphân phối trong tổ chức nhiều hơn ở huyết tương VD xác định sự phân bố của thuốcgiữa huyết tương và phần còn lại của cơ thể sau khi cho uống hoặc sử dụng ngoàiđường tiêu hóa VD được xác định là thể tích lý thuyết trong đó toàn bộ lượng thuốc sẽcần được phân phối đồng nhất để đạt được một nồng độ thuốc mong muốn trong máu.Những thuốc tan mạnh trong lipid (không có cực), tỷ lệ ion hóa thấp hoặc khả nănggắn vào huyết tương ít có thể tích phân bố lớn hơn các thuốc có cực, ion hóa cao hơnhoặc gắn mạnh vàp huyết tương hơn

VD có thể tăng lên do suy thận (giữ lại chất lỏng) và suy gan (do làm thay đổidịch lỏng cơ thể và thay đổi việc gắn vào protein huyết tương Ngược lại VD giảmtrong tình trạng mất nước

Phương trình biểu thị

Thể tích phân phối được biểu thị theo phương trình sau:

Vì vậy liều cần thiết để đạt được một nồng độ nhất định trong huyết tương có thểxác định được nếu biết được VD đối với thuốc đó VD không phải là giá trị sinh lý, phảnánh thuốc sẽ phân phối khắp cơ thể như thế nào, phụ thuộc vào một số tính chất lý hóanhư hòa tan, tích điện, kích thước…

Đơn vị tính đối với VD l (ml hoặc lít)/ kg thể trọng VD là tỷ lệ của thể tích lý

trưởng thành dù rằng gia súc non có khối lượng cơ thể nhỏ hơn Bởi vì các thành phần

cơ thể thay đổi theo tuổi, VD giảm xuống

VD cũng có thể được tính theo công thức:

Trong đó:

VP = thể tích huyết tương

VT = thể tích biểu kiến của tổ chức

fu = phần không gắn vào huyết tương

fut = phần không gắn vào tổ chức

1.2.3 Chuyển hóa thuốc

Thuốc có thể được chuyển hóa bằng các phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân, tạophản ứng liên hợp… Dù bằng quá trình nào mục tiêu của chuyển hóa là làm cho thuốc

dễ thải trừ hơn Các enzyme tham gia chuyển hóa thuốc có trong nhiều tổ chức nhưngtập trung nhiều hơn ở gan Phần lớn thuốc được chuyển hóa ở gan nhờ hệ thốngenzyme oxy hóa khử cytochrome P450e Do chuyển hóa, chất mẹ được chuyển thànhmột chất mới được gọi là chất chuyển hóa Các chất chuyển hóa thường không còn tácdụng dược lý nhưng đôi khi lại có tác dụng dược lý mạnh hơn chất mẹ Tỷ lệ chuyểnhóa thuốc rất khác nhau ở các con bệnh, một số con bệnh chuyển hóa thuốc rất nhanhđến mức không đạt được nồng độ có tác dụng trong máu và tổ chức; ở một số conbệnh khác lại chậm đến mức liều bình thường có thể gây tác dụng độc Tỷ lệ chuyểnhóa bị ảnh hưởng của các yếu tố di truyền, các rối loạn của cơ thể (rối loạn gan đặcbiệt là mãn tính và suy tim tiến triển) và tương tác thuốc (đặc biệt là những con bệnhliên quan cảm ứng hoặc ức chế chuyển hóa) Đối với nhiều thuốc chuyển hóa diễn ratheo hai pha: Pha I các phản ứng tạo ra các sản phẩm có các nhóm chức có cực ví dụ

OH, SH, (nhờ các phản ứng o xy hóa, khử, thủy phân) Các phản ứng pha II là cácphản liên hợp với chất nội sinh (ví dụ a xít glucuronic, sulfate, glycine); các chấtchuyển hóa được tạo thành có cực nhiều hơn và dễ dàng thải trừ qua thận (ở nước tiểu)

và gan (ở mật) Một vài thuốc chỉ trải qua phản ứng pha I hoặc pha II

1.2.4 Thải trừ

Thuốc và các chất chuyển hóa cần phải được loại khỏi cơ thể thông qua sự bàixuất thường là qua thận (nước tiểu) hoặc phân Trừ khi được thải trừ hoàn toàn, sự tíchlũy một số chất lạ có thể có ảnh hưởng có hại đế sự chuyển hóa bình thường

Có 3 nơi chủ yếu diễn ra quá trình thải trừ thuốc Thận là nơi quan trọng nhất và

là nơi các sản phẩm thải trừ được bài xuất qua nước tiểu Thải trừ qua mật hoặc qua

phân là các quá trình bắt đầu ở gan chuyển qua ruột cho đến khi các sản phẩm cuốicùng được thải trừ là các sản phẩm thải hoặc phân Cách thải trừ sau cùng là qua phổi

ví dụ các thuốc mê bay hơi

Thải trừ của một thuốc qua thận bao gồm 3 cơ chế chính:

Lọc qua cầu thận các thuốc tự do

Thải trừ bằng vận chuyển tích cực thuốc bằng các chất vận chuyển các anion (cảthuốc ở dạng tự do và dạng gắn vào protein-huyết tương) như các chất liên hợpurate, penicillin, glucuronide, sulfate) hoặc các cation như choline, histamine

Độ thanh thải

Độ thanh thanh thải là sự xác định về dược động học khả năng thải trừ của thận.Mặc dù, độ thanh thải cũng liên quan đến các cơ quan khác, nhưng nó gần như đề cậpđến độ thanh thải của thận hay độ thanh thải huyết tương của thận Mỗi chất có độthanh thải riêng phụ thuộc vào đặc tính lọc của chất đó Độ thanh thải là chức năng lọccủa cầu thận, sự bài tiết từ các mao mạch quanh ống thận đến ống sinh niệu và sự táihấp thu từ ống sinh niệu trở lại các mạch quản chung quanh ống thận…

Khi đề cập đến chức năng của thận, độ thanh thải xem là lượng chất lỏng được lọckhỏi máu được xử lý ở thận hoặc lượng máu được làm sạch trong một thời gian

Như đã đề cập ở trên một khi thuốc được hấp thu và phân phối trong các tổ chức

và dịch lỏng của cơ thể sau đó được thải trừ chủ yếu bởi gan hoặc thận Kết quả lànồng độ thuốc trong huyết tương giảm xuống, mặc dù tỷ lệ rất khác nhau đối với cácthuốc khác nhau ở các loài khác nhau Độ thanh thải của thuốc (Cl) được xác định làthể tích của huyết tương chứa một lượng thuốc được thải trừ trong 1 phút, nói mộtcách khác, thể tích của huyết tương hẳn sẽ phải mất tất cả thuốc chứa trong đó trongmột đơn vị thời gian (thường là 1 phút) Độ thanh thải biểu thị tỷ lệ hoặc khả năng loại

bỏ thuốc khỏi huyết tương nhưng không phải biểu thị lượng thuốc thải trừ

Độ thanh thải của thận được xác định là thể tích của huyết tương được thải trừtoàn bộ trong 1 phút trong thời gian chuyển qua thận Độ thanh thải của thận phụ thuộcvào pH của nước tiểu, mức độ gắn vào protein huyết tương và dòng máu ở thận Cácnhân tố này có thể khác nhau giữa gia súc này với gia súc khác cũng như khác nhaugiữa các loài do sự khác nhau về chế độ ăn, sự khác nhau về nhiệt độ môi trường, hoạtđộng thể chất, bệnh tật, sử dụng đồng thời một số thuốc Đối với các thuốc thải trừ chủyếu bằng cách lọc qua cầu thận, độ thanh thải của creatinine ở gia súc có thể có tácdụng là một chỉ số của độ thanh thải thuốc bởi vì creatinine được lọc hoàn toàn quacầu thận trong khi tái hấp thu qua ống thận ở mức tối thiểu Do vậy, tỷ lệ độ thanh thảicủa creatinine có thể được sử dụng để điều chỉnh liều lượng của một số loại thuốc ở

toàn loại bỏ thuốc khỏi huyết tương chủ yếu do biến đổi chuyển hóa ở gan, mặc dùthải trừ qua mật cũng có thể góp phần vào độ thanh thải của gan đối với một thuốc.Các yếu tố chủ yếu xác định độ thanh thải của gan bao gồm lưu lượng máu đến gan(phân phát thuốc cho gan), sự thu nhận phần thuốc không gắn vào protein huyết tươngbởi các tế bào gan trong máu, sự biến đổi chuyển hóa của thuốc do các enzyme ởmicrosom hoặc hệ thống enzyme khác và tỷ lệ thải trừ qua mật Một số loại thuốc bịgan loại bỏ ở một lượng đáng kể từ tuần hoàn mạch cửa sau khi sử dụng cho uống Tácdụng qua gan lần thứ nhất này có thể làm giảm đáng kể lượng thuốc ban đầu (chất mẹ)đến hệ tuần hoàn.

Một số nhân tố có thể làm thay đổi mức độ tác dụng qua gan lần thứ nhất đối vớimột loại thuốc cụ thể Độ thanh thải của gan có thể bị suy giảm do bệnh gan, ứ mật,giảm lưu lượng máu ở gan và các thuốc ức chế hệ thống enzyme ở microsom Cácenzyme gây cảm ứng của microsom thường làm tăng độ thanh thải của gan của thuốcđược sử dụng đồng thời Không có xét nghiệm chức năng gan đáng tin cậy để đánh giátrở ngại về độ thanh thải của gan đối với thuốc (như độ thanh thải creatinin đối vớithận) Tỷ lệ liều thuốc được sử dụng ở gia súc bị bệnh gan phải được điều chỉnh dựavào sự đánh giá lâm sàng

Thời gian bán thải

Thời gian bán thải là thời gian cần thiết đối với nồng độ hoặc lượng thuốc trong

cơ thể giảm xuống 1/2 Chúng ta thường xem thời gian bán thải của một thuốc trongmối liên hệ với lượng thuốc trong huyết tương Thời gian bán thải của một thuốc ởhuyết tương phụ thuộc vào thuốc thải trừ nhanh chậm như thế nào khỏi huyết tương.Thời gian bán thải được biểu thị bằng t½

1.3 Cơ chế tác dụng của thuốc

1.3.1 Điều trị bằng thuốc và tầm quan trọng của các receptor

Khái niệm về receptor được Ehrlic sử dụng năm 1913 Thuật ngữ receptor được

J N Langley trình bày năm 1978 khi nghiên cứu tác dụng của atropine và pilocarpineđối với sự tiết nước bọt ở mèo Receptor là thụ thể gắn vào thuốc có các nhóm hoá họcđặc hiệu trên chuổi phụ ở tế bào Thuốc phải gắn vào receptor mới phát huy được tácdụng dược lý

Nhiều hình thức thông tin liên lạc giữa các tế bào là do sự tác động qua lại giữa

receptor và chất gắn Ví dụ: sự co bóp của cơ xương là do tác dụng qua lại của

acetylcholine với receptor của acetylcholine ở khớp synap Sự khống chế nhịp tim là

do các receptor dẫn truyền thần kinh ở hệ thống thần kinh trung ương và các receptor ở

hệ thống thần kinh thực vật Ngoài ra tác dụng của hormone cũng do các receptor gắnvào màng ở mặt tế bào hoặc các receptor hoà tan trong bào tương điều khiển

Nhiều quá trình bệnh như bệnh đái đường gắn liền với sự biến đổi số lượng cácreceptor có trong các cơ quan đích hay sự rối loạn cấu trúc hoặc chức năng của mộtreceptor Sự phát triển của tế bào và sự biệt hoá của nó chịu sự kiểm soát chặt chẽ củareceptor Người ta cho rằng sự biến đổi của các yếu tố sinh trưởng hoặc các receptorcủa các yếu tố sinh trưởng tham gia vào sự phát sinh khối u

Hiểu biết về bản chất của receptor và chức năng của nó có thể giúp cho cách điềutrị bệnh Điều quan trọng hơn hết là hiểu biết receptor liên quan đến bệnh, có thể giúpcho việc chẩn đoán các trường hợp bệnh lý

Nhiều thuốc tương tác với các receptor đặc hiệu, sử dụng một thuốc mới đòi hỏi

sự hiểu biết về dược động học và vị trí tác dụng của thuốc Hiểu biết vị trí tác dụng củathuốc có thể dự đoán được sự tương tác có hại của thuốc có thể xảy ra

Một receptor thường được xác định đối với chất nội sinh hoặc chất gắn sản sinh

một tác dụng nhất định khi tương tác với một chất nền sinh học nhất định, ví dụ tác

động qua lại giữa acetylcholine với receptor của acetylcholine ở synap và sự tác độngqua lại của adrenaline với receptor  adrenergic ở tim Trong thực tế, các receptorthường được nghiên cứu bằng cách sử dụng các chất có nguồn gốc bên ngoài như cácđộc tố hoặc các thuốc tổng hợp, ví dụ  bangarotoxin, một polypeptid của nọc rắn cóthể sử dụng để nghiên cứu receptor nicotinic, acetylcholine và morphine có thể sửdụng để nghiên cứu các receptor của thuốc phiện

Mặc dù có những ý kiến khác nhau chúng ta sử dụng thuật ngữ receptor để đềcập đến các vị trí gắn ở các tổ chức sinh học cho cả các chất có nguồn gốc bên ngoài

và cả các chất nội sinh

Một receptor đặc hiệu cần thoả mãn ba đặc tính:

-lactam Tính bão hoà: Nếu tăng khối lượng của thuốc đến một lúc nào đó, số lượng các

phần tử thuốc kết hợp sẽ bão hoà ở các vị trí gắn

-lactam Tính đặc hiệu: Người ta đã chứng minh rằng khi sử dụng các loại thuốc có thay

đổi chút ít về cấu trúc hoá học thì ái lực kết hợp chịu ảnh hưởng của cấu trúc hoá họccủa thuốc

-lactam Tính phân ly: Thuốc cần được gắn vào receptor và sau đó phân ly ở dạng không

chuyển hoá

1.3.2 Phân tích số liệu kết hợp của thuốc với receptor

Sự tác động qua lại giữa thuốc và receptor theo lý thuyết của Langmiir như sau:

R + D 1

2

K K

D: nồng độ thuốc tự do R: nồng độ receptor tự do RD: nồng độ receptor kết hợp

Ái lực của receptor đối với thuốc được xác định bằng tỷ lệ giữa hằng số phân lyđối với hằng số kết hợp và gọi là hằng số cân bằng phân ly (KD) Nó cũng là kết quảcủa nồng độ phức hợp thuốc gắn với receptor chia cho nồng độ của thuốc tự do vàreceptor tự do ở trạng thái cân bằng Nói chung, dùng thuốc có đánh dấu bằng phóng

xạ có thể giúp chúng ta xác định được nồng độ của thuốc tự do và nồng độ của thuốckết hợp Tổng nồng độ của receptor (R1) được xác định bằng tổng của nồng độreceptor kết hợp và nồng độ receptor tự do:

D RK

KD

D RRD

Y

RKD

1

D RRD

Đây là phương trình đơn giản đối với sự tác động qua lại giữa receptor với thuốc

và đúng sau khi cân bằng ở tất cả các loài Thực tế sự tác động qua lại giữa receptor vàthuốc thường phức tạp hơn Tuy nhiên nguyên tắc sử dụng để đưa ra mối tương quanđối với trạng thái cân bằng cũng giống như vậy Nồng độ thuốc tự do sản sinh ra sựbão hoà bán tối đa ở các vị trí gắn được xác định bằng KD như sau:

Xác định hiệu lực: Hiệu lực có thể là một đáp ứng sinh lý (hoặc kích thích hoặc

ức chế) do thuốc sản sinh ra, tức là bất kỳ đáp ứng nào xảy ra sau khi thuốc kết hợp.Sau đây là một số ví dụ về hiệu lực:

- Đáp ứng phân tử: Đáp ứng này bao gồm sự điều chỉnh hoạt tính của enzyme (ví

dụ làm tăng tác dụng adrenergic của adenylylcyclase) hoặc điều chỉnh sự vận chuyểncác ion qua màng tế bào (Ví dụ mở các đường dẫn ion của receptor của acetylcholinecho sự kết hợp của acetylcholine)

-lactam Đáp ứng tế bào: Đáp ứng này bao gồm sự điều chỉnh tiết hormone hoặc chất

dẫn truyền thần kinh, ví dụ tác dụng của độc tố Botulinium đối với sự giải phóngacetylcholine, hoặc điều chỉnh sự vận động của tế bào

- Đáp ứng của cơ quan: Đáp ứng này bao gồm các đáp ứng như: sự co bóp của cơ

xương do sử dụng thuốc (ví dụ sự co bóp của cơ xương do acetylcholine gây ra)

- Đáp ứng của con bệnh: Đáp ứng này xác định hành vi hoặc có thể xác định liềugây chết của thuốc

Để xem xét hiệu lực về tương tác của thuốc và receptor chúng ta xác định một sốkhái niệm sau:

- Chất chủ vận (agonist): Là chất gây ra một tác dụng sinh lý

- Chất đối kháng (antagoist): Chất đối kháng là chất ức chế đáp ứng do chất chủvận gây ra

+ Chất chủ vận hoàn toàn (full agonist): Chất chủ vận hoàn toàn là chất gây ra

một đáp ứng tối đa bằng cách chiếm chỗ toàn bộ hoặc chiếm chỗ từng phần củareceptor

+ Chất chủ vận không hoàn toàn (partial agonist): Chất chủ vận này cho một đáp

ứng nhỏ hơn đáp ứng tối đa ngay cả khi nó chiếm toàn bộ receptor

+ Receptor dự trữ (spare receptor): Khái niệm này đề cập đến sự sản sinh ra một

đáp ứng tối đa của tổ chức khi chỉ một phần trong tổng số của các receptor bị chiếm chỗ

+ EC 50: EC 50 là nồng độ của một chất chủ vận gây ra một hiệu lực bán tối đa + IC 50: IC 50 là nồng độ của một chất đối kháng gây ra một sự ức chế bán tối đa

1.4 Các cách tác dụng của thuốc

1.4.1 Tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân

- Tác dụng tại chỗ là tác dụng xuất hiện ngay tại chỗ ở nơi mà ta cho thuốc: + Các thuốc sát khuẩn

+ Thuốc bôi vết thương

+ Các thuốc gây tê cục bộ

+ Thuốc bọc đường tiêu hóa

+ Tuy nhiên, vẫn có một phần nhỏ thuốc sẽ hấp thu vào máu và đi đến các khíquan khác

- Tác dụng toàn thân là tác động đến toàn bộ cơ thể:

+ Gồm những thuốc có cơ chế tác dụng trên những hệ cơ quan điều khiển hoạtđộng sống của toàn cơ thể

+ Ví dụ: Morphine, strychnin, caphein…

1.4.2 Tác dụng chính và tác dụng phụ

- Tác dụng chính là tác dụng điều trị của thuốc

- Tác dụng phụ là tác dụng không cần khi điều trị, thậm chí có thể gây hại cho cơthể Ví dụ:

- Trong điều trị tìm cách giữ tác dụng chính và làm giảm tác dụng phụ

1.4.3 Tác dụng hồi phục và không hồi phục

- Tác dụng phục hồi: Sau khi đưa thuốc vào cơ thể dẫn đến biến đổi trạng thái cơthể, nhưng sau một thời gian lại khôi phục trạng thái bình thường

Ví dụ: Dùng novocain gây tê dây thần kinh cảm giác, tác dụng gây tê chỉ xảy ra nhấtthời trong một khoảng thời gian ngắn, hết thuốc tê cơ thể sẽ trở lại trạng thái ban đầu

- Tác dụng không phục hồi: Sau khi cơ thể biến đổi trạng thái bởi thuốc, cơ thểkhông trở lại trạng thái ban đầu

Ví dụ: Nitrat bạc làm cháy da, đốt các tổ chức thịt lồi ra ở ngoài mặt da

1.4.4 Tác dụng chọn lọc

- Tác dụng chọn lọc: là tác dụng của thuốc với một cơ quan nào đó mặc dù khiđược hấp thu vào máu thuốc được phân bố khắp cơ thể.

Ví dụ: Oxytoxin tác dụng ưu tiên lên tử cung

- Tác dụng đặc hiệu là tác dụng dược lý của thuốc thông qua sự kết hợp đặc hiệugiữa thuốc với receptor giống như khóa với chìa

- Tác dụng không đặc hiệu gồm: những thuốc có tác dụng dược lý do đặc tính vật

lý hay phản ứng hóa học Những thuốc này hoàn toàn không có ái lực với một kết cấusinh học nào và thường đòi hỏi nồng độ cao

Ví dụ: Phối hợp penicillin và tetracyclin

- Đối kháng chức phận: 2 chất chủ vận và receptor của chúng khác hẳn nhaunhưng tác động đối kháng của chúng thể hiện trên cùng một cơ quan

Ví dụ: Gây tê bằng ête có thêm pantotan tiêm tĩnh mạch sẽ có hiệp đồng cộng

- Nếu hiệu quả chung cao hơn gọi là hiệp đồng trội

Ví dụ: Khi gây tê bằng novocain có thêm vài giọt adrenalin trong dung dịchthuốc tê thì tác dụng gây tê sẽ mạnh hơn và kéo dài hơn

- Trái ngược với tác dụng hiệp đồng là tác dụng đối lập Khi dùng chung 2 thuốcchúng làm yếu hoặc làm mất tác dụng của nhau đi

1.5 Những yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc

- Các loài vật nuôi có cấu tạo đặc điểm sinh lý, sinh hóa khác nhau:

+ Khả năng hấp thu, chuyển hóa, thải trừ của thuốc khác nhau

+ Sự phản ứng của cơ thể với thuốc khác nhau

1.5.2 Tính biệt

- Trong cùng loài cũng có sự mẫn cảm với thuốc khác nhau giữa các giống

- Do hoạt động của các tuyến sinh dục, các hormon có vai trò đối với hoạt tínhcủa các men chuyển hóa thuốc

-> Vì vậy sự mẫn cảm với thuốc khác nhau giữa con đực và cái

1.5.3 Tuổi

- Tuổi ảnh hưởng trọng lượng cơ thể: Liều thuốc tính theo trọng lượng

- Tính cảm thụ thuốc của gia súc non khác với gia súc trưởng thành

1.5.4 Yếu tố cá thể

- Mỗi cá thể phản ứng với thuốc là khác nhau: Dùng lặp lại một loại thuốc nhiềulần có thể dẫn đến hiện tượng:

+ Tích lũy tác dụng, làm tác dụng của thuốc tăng lên

+ Hoặc có thể dẫn đến hiện tượng quen thuốc: tác dụng dược lý của thuốc giảm

đi hoặc không còn tác dụng

1.5.5 Trạng thái bệnh lý

- Có những thuốc chỉ có tác dụng ở trạng thái bệnh lý

+ Ví dụ: thuốc hạ sốt chỉ có tác dụng khi cơ thể bị sốt

+ Trường hợp bệnh lý ở trạng thái ưu năng, thuốc tác dụng điều chỉnh trở lại bìnhthường nhanh, rõ

+ Các quá trình bệnh lý thiểu năng, thuốc tác dụng điều chỉnh trở lại bình thườngkém

- Các tế bào bệnh lý mẫn cảm với thuốc hơn tế bào bình thường

1.5.6 Đường cho thuốc

- Các phương thức cho thuốc vào cơ thể khác nhau thì ảnh hưởng tới tác dụngdược lý của thuốc cũng khác nhau

- Sự hấp thu, phân hủy và thải trừ thuốc ở các đường dẫn khác nhau là khác nhau

+ Phụ thuộc vào đặc tính lý hóa của thuốc.

1.5.8 Nhịp điệu thải trừ thuốc

- Có nhiều thuốc có tính tích lũy do thời gian tồn tại lâu trong cơ thể, nếu dùngliên tục sẽ bị trúng độc

- Ngược lại, có thuốc hấp thu chậm nhưng lại thải trừ nhanh nên không đảm bảonồng độ hữu hiệu có tác dụng chữa bệnh trong máu

- Các thuốc chứa những kim loại nặng như Hg, Pb, As… thải trừ chậm gây tíchlũy

1.5.9 Các yếu tố thuộc về thuốc

- Tính chất của thuốc:

+ Những thuốc dễ phân ly tác dụng nhanh

+ Thuốc khó phân ly tác dụng chậm

- Thuốc ở thể khí tác dụng nhanh hơn thể lỏng, thể rắn

- Thuốc tan nhiều, bay hơi, khuếch tán mạnh tác dụng nhanh, mạnh hơn loại íttan hay khuếch tán chậm

- Dạng thuốc, cách thức bào chế, điều kiện bảo quản, dung môi pha chế ảnhhưởng sâu sắc đến tác dụng dược lý của thuốc

- Liều dùng cũng như nồng độ thuốc trong cơ thể quyết định tác dụng dược lý củathuốc:

+ Liều thấp không tác dụng

+ Liều cao gây độc hoặc giết chết vật

- Cường độ tác dụng của thuốc tỷ lệ thuận với số lượng receptor gắn vào thuốc:+ Số lượng receptor cao thuốc tập trung ở đó nhiều nên tác dụng dược lý ở đócao

+ Số lượng receptor thấp thuốc tập trung ở đó nhiều nên tác dụng dược lý ở đócao

- Liều lượng thuốc:

+ Liều tính theo thời gian: một lần, một ngày, một liệu trình

+ Liều tối thiểu: Là lượng thuốc tối thiểu có trong cơ thể để thuốc có tác dụngchữa bệnh, dưới nồng độ này thuốc không có tác dụng

+ Liều chỉ định: Thuốc có tác dụng phòng trị hay khôi phục lại chức năng sinh lý,chức phận bình thường cho vật nuôi, không gây nên những rối loạn bệnh lý nào, thườnggiới hạn khoảng

+ Liều tối đa: Nếu vượt quá gây độc cho vật nuôi

+ Liều độc: Khi sử dụng thuốc sẽ có những dấu hiệu biến đổi bệnh lý độc hại + Liệu trình dùng thuốc là số lần dùng thuốc trong ngày và dùng trong bao nhiêungày thì tạm ngưng hay ngưng hẳn

+ Hiệu lực phòng trị bệnh cao, triệt để cần tuân theo đúng chỉ định

+ Tùy loại động vật liệu trình của từng thuốc khác nhau

- Có thay đổi nhỏ trong cấu trúc hóa học ảnh hưởng lớn đến hoạt tính của thuốc

1.5.10 Các yếu tố thuộc về môi trường

- Yếu tố dinh dưỡng

- Điều kiện nuôi nhốt

- Thời điểm dùng thuốc

Chương 2 THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THẦN KINH THỰC VẬT

Về mặt dược lý học, người ta chia thuốc tác dụng trên hệ thần kinh thực vật làmhai loại: Loại thuốc tác dụng trên hệ cholinergic (hệ phản ứng với acetylcholine) và hệadrenergic (hệ phản ứng với adrenaline)

2.1 Thuốc tác dụng trên hệ cholinergic

Các receptor của hệ cholinergic được chia làm 2 loại: các receptor muscarinic và

các receptor nicotinic

2.1.1 Các thuốc tác dụng muscarinic

2.1.1.1 Các receptor muscarinic

Các receptor muscarinic receptors gắn cả vào acetylcholine và muscarine, một

alkaloid có trong một số nấm độc (Amanita muscaria) Các dẫn truyền của thần kinh

cholinergic nhờ acetylcholine hoạt hóa các receptor muscarinic diễn ra chủ yếu ở cáchạch thần kinh thực vật, các cơ quan được phân bố bởi các sợi thần kinh phó giao cảm

và thần kinh trung ương

Tất cả các receptor muscarinic là các receptor cùng với protein G Nghiên cứu đãxác định năm lớp phụ của các receptor muscarinic: M1, M2, M3, M4, M5

Receptor M1, M4 và M5: ở hệ thần kinh trung ương Các receptor này tham giatrong các đáp ứng phức tạp của hệ thần kinh trung ương Các thụ thể có liên quan đếnphản ứng thần kinh trung ương phức tạp như bộ nhớ, kích thích, sự chú ý và giảm đau.Receptor M1 cũng được tìm thấy ở các tế bào vách dạ dày và hạch thần kinh thực vật

Receptor M2: ở tim Hoạt hóa các receptor M2 làm giảm tốc độ dẫn truyền tại

các nút xoang nhĩ và nhĩ thất và như vậy làm giảm nhịp tim

Receptor M3: ở cơ trơn Hoạt hóa các thụ thể M3 ở cơ trơn gây đáp ứng trên mộtloạt các cơ quan bao gồm: tổ chức phế quản, bàng quang, tuyến ngoại tiết

Cơ chế tác dụng: Các thuốc tác dụng trên hệ cholinergic tác dụng bằng cách bắtchước, khuếch đại hoặc ức chế tác dụng của ACh Các thuốc tác dụng cholinergickhông tác dụng chính xác như acetylcholine (Ach): tác dụng của chúng đặc hiệu hơn,ảnh hưởng đến ít nơi hơn ACh và khoảng thời gian tác dụng nói chung dài hơn tácdụng của ACh

Không giống như các thuốc adrenergic, trong đó thầy thuốc có thể chọn lọc thuốctrên một phạm vi rộng, có rất ít thuốc có ảnh hưởng đến chức năng thần kinh phó giaocảm Nói chung các thuốc này tác dụng theo một trong các cách sau:

- Dùng là chất chủ vận kích thích các receptor cholinergic.

- Tác dụng là chất đối kháng phong tỏa hoặc ức chế tác dụng do receptorcholinergic điều hành

- Phong tỏa hoặc kích thích các receptor trên hạch thần kinh thực vật

- Ức chế chuyển hóa của ACh làm tăng và kéo dài tác dụng của ACh

Hiện tại không có các thuốc sử dụng lâm sàng có hiệu quả tác dụng thông quacác cơ chế ảnh hưởng đến tổng hợp ACh (như bằng cách ức chế acetylcholinetransferase) hoặc gián tiếp làm giải phóng ACh như tyramine, ephedrine vàamphetamine) Hemicholsoinium tác dụng đến thu nhận choline và có thể làm mất dựtrữ ACh, nhưng không được sử dụng trong lâm sàng

Các chất chủ vận cholinergic sử dụng hạn chế trong điều trị do các tác dụng cóhại của chúng Ach do sự khuếch tán, tác dụng không chọn lọc và nhanh chóng bị cảacetylcholinesterase và butyrylcholinesterase thuỷ phân, không sử dụng điều trị, chỉ sửdụng làm co đồng tử mắt một thời gian ngắn trong thời gian phẫu thuật mắt

Các chất chủ vận cholinergic sử dụng lâm sàng có nguồn gốc từ ACh, nhưngkhông bị cholinesterase thủy phân, làm cho khoảng thời gian điều trị đủ

2.1.1.2 Các thuốc tác dụng muscarinic

*Các chất chủ vận muscarinic

Tác dụng dược lý của các chất chủ vận muscarinic bao gồm: co đồng tử mắt, tăng

co bóp cơ trơn như tăng nhu động đường tiêu hóa, gây co thắt cơ trơn phế quản, tăngtiết dịch, trên hệ tuần hoàn làm tim đập chậm và hạ huyết áp

Các chất tác dụng trên receptor muscarinic gồm các este của choline và cácalkaloid thực vật (muscarine và piocarpine), muscarine có trong nấm độc có tác dụngđộc và không sử dụng trong điều trị

Các este của choline: bethanechol, methacoline và carbachol Methacholine và

bethanechol chủ yếu là các chất chủ vận muscarinic; carbachol có cả tác dụngnicotinic và muscarinic Bổ sung nhóm methyl vào choline ở ACh tạo ra methacholine,thuốc này dường như chỉ có tác dụng muscarinic và gần như hoàn toàn không bị thủyphân của cholinesterase Truyền methacholine tĩnh mạch gây hạ huyết áp và tim đậpchậm; methacholine ít sử dụng trong thú y

Dẫn xuất carbamate của methacholine, bethanecol (Urecholine), đôi khi được sử

dụng sau phẫu thuật để khôi phục lại nhu động ruột hoặc tống nước tiểu khỏi bàngquang bị giảm trương lực

-lactam Carbachol được dùng bôi hoặc đưa vào mắt gây co đồng tử mắt để điều trị cao

nhãn áp, điều trị liệt dạ cỏ ở gia súc nhai lại, tăng co bóp tử cung để đẩy chất chứa

trong tử cung ra ngoài, gây nôn cho chó trong trường hợp bị ngộ độc Khi sử dụng cục

bộ, thuốc thường dung nạp tốt hơn các thuốc ức chế cholinesterase sử dụng ở mắt và

có thể có hiệu quả ở con bệnh kháng lại pilocarpine và physostigmine Co đồng tửnhanh là do kết quả kết hợp phong tỏa hạch và tác dụng muscarinic, pilocarpine cũngđược sử dụng điều trị cao nhãn áp, điều trị chướng hơi, không tiêu, liệt dạ cỏ, liệt lásách

Liều dùng carbachol Dùng điều trị liệt dạ cỏ, dùng liều 1 lần 4 mg/500 kg, tốngchất chứa tử cung điều trị viêm tử cung lợn 2 mg/nái/ lần, tiêm dưới da

• Gây nôn cho chó trong trường hợp ăn phải chất độc 0,25 - 1 ml dung dịch 1%

- Pilocarpine

Liều dùng: tiêm dưới da

• Ngựa: 100 - 200 mg; Bò: 200 - 400 mg, kích thích nhai lại, ợ hơi: 50 - 60 mg

• Lợn: 2 - 50 mg, chó: 5 - 20 mg, mèo: 1 - 3 mg

Ðộc tính: Có thể gây khó thở do co cơ khí quản, ngừng tim, tiêu chảy, đau bụng

dữ dội Giải độc bằng tiêm atropine

* Các chất ngừng hãm muscarinic

Các chất đối kháng muscarinic trong một số thành phần hoạt tính của một số thựcvật có cả tác dụng độc và tác dụng điều trị Các chất ngừng hãm muscarinic, chất đốikháng ở receptor muscarinic là chất phong tỏa tác dụng của receptor muscarinicacetylcholine Acetylcholine (ACh) receptor của nó có ở các synapse và các màng tếbào khác

Phần lớn các chất đối kháng trên receptor muscarinic là các chất hóa học tổnghợp, tuy nhiên, hai chất sử dụng phổ biến nhất là scopolamine và atropine là cácalkaloid của cây belladonna và được chiết suất tự nhiên

Scopolamine và atropine có tác dụng tương tự trên hệ thần kinh ngoại biên Tuynhiên scopolamine có tác dụng mạnh hơn atropine trên hệ thần kinh trung ương do khảnăng qua được hàng rào máu não Liều cao hơn liều điều trị, atropine và scopolaminegây ức chế thần kinh trung ương

Không có tác dụng đặc hiệu rõ rệt ở các thuốc này, chúng phong tỏa tất cả các tácdụng muscarinic với hiệu lực như nhau

Các thuốc ngừng hãm muscarinic

Trước đây các thuốc này đã được sử dụng điều trị loét dạ dày, các dạng hộichứng co thắt ruột, bệnh đường hô hấp trên và suyễn, tuy nhiên hiện tại có cimetidinetác dụng trên receptor (H2) có thể sử dụng điều trị loét dạ dày và các steroid điều trị

đây, atropine là một trong các thuốc quan trọng điều trị co thắt phế quản, tiết và giảmvận động các lông rung nhưng hiện tại đã được thay thế bằng các thuốc khác khônglàm khô dịch tiết và giảm vận động các lông rung

Các thuốc loại atropine vẫn còn được sử dụng cục bộ phổ biến để làm giãn đồng

tử Trước đây người ta cũng dùng các thuốc ngừng hãm muscarinic làm thuốc tiền mê

để ngăn cản tiết dịch và các phản xạ có hại của thần kinh phó giao cảm khi gây mêbằng ê te nhưng hiện tại sử dụng các thuốc gây mê bay hơi mới, do đó việc sử dụngnày không còn cần thiết nữa

Atropine có cấu trúc bậc 3 và dễ dàng qua được hàng rào máu não Tác dụng trên

hệ thần kinh trung ương đã quan sát thấy khi sử dụng liều cao Ngược lại một trongcác thuốc ỉa chảy ngừng hãm muscarinic tổng hợp, glycopyrrolate, không qua đượchàng rào máu não và có tác dụng dài hơn atropine

Scopolamine giống như các thuốc khác loại này ở các tác dụng ngoại biên, có tác

dụng rõ rệt đến hệ thần kinh trung ương Scopolamine có thể sử dụng phòng buồn nôn

và nôn sau phẫu thuật, nhưng có thể gây các tác dụng phụ có hại đối với mắt, bàngquang và da

Sự phát triển ipratropium là thuốc ngừng hãm muscarinic quan trọng dùng điềutrị suyễn và các rối loạn gây co thắt phế quản Mặc dù ipratropium có cấu trúc tương

tự atropine và tác dụng chủ yếu giống nhau khi sử dụng ngoài đường tiêu hóa, sự khácnhau quan trọng là ipratropium là hợp chất ammonium bậc 4 và như vậy hấp thu rất ítkhi sử dụng cho hít qua đường hô hấp

Ipratropium có tác dụng bảo vệ gần như hoàn toàn đối với co thắt phế quản donhiều chất gây ra Tuy nhiên ở các con bệnh bị hen các kết quả rất khác nhau Tácdụng co thắt phế quản của một số chất như methacholine hoặc sulfur dioxide, bị phongtỏa hoàn toàn trong khi có rất ít tác dụng đối với co thắt phế quản do leukotriene gâyra… Nói chung tác dụng điều trị của các thuốc ngừng hãm muscarinic bao gồm ipra-tropium, quan sát thấy ở con bệnh bị tắc nghẽn phổi mãn tính nhiều hơn là ở con bệnh

bị hen

Atropine được sử dụng ở chó và mèo để làm thuốc giải độc trong ngộ độc thuốc

trừ sâu phosphate hữu cơ, làm giảm tiết nước bọt, dịch tiết phế quản hoặc nhu độngruột do cơn đau bụng co thắt hoặc ỉa chảy

Tác dụng có hại của các thuốc ngừng hãm muscarinic

- Rối loạn vận động, mất các vận động phối hợp

- Giảm sản xuất niêm dịch ở mũi và họng gây khô mũi và đau họng

- Khô miệng, khát nước

- Táo bón, khó nuốt.

- Run cơ

- Ngừng tiết mồ hôi; làm giảm tản nhiệt ở da làm da đỏ nóng

- Tăng nhiệt độ cơ thể

- Giãn đồng tử do vậy sợ ánh sáng

- Giảm sức nhìn

- Tăng nhịp tim

- Tích nước tiểu trong bàng quang

- Giảm nhu động ruột (giảm vận động thông qua thần kinh mê tẩu)

- Tăng áp lực trong mắt

- Nặng có thể suy hô hấp, chết

Tác dụng dược lý:

- Chữa phù phổi ở gia súc

- Giảm co thắt khí - phế quản trong shock hoặc do dị ứng

- Chống co thắt cơ trơn chế bài tiết nước bọt và chất nhầy khí quản do đó thườngđược dùng như chất tiền gây mê

- Dùng chữa trị các trường hợp ngộ độ các chất chủ vận muscarinic nhưpilocarpin, arecoline, dipterex, thuốc trừ sâu, phospho hữu cơ

Trong thú y thường sử dụng atropine trong điều trị:

• Trên hệ thần kinh atropine: kích thích nhẹ hô hấp do tác động nhẹ lên hệ thầnkinh trung ương

• Trên tim mạch: Liều điều trị bình thường không ảnh hưởng đến tim mạch Tuynhiên trong trường hợp tim bị ức chế do dây thần kinh Vagus do bị tác động bởiamoniac, chloroform, nicotine Atropin có tác dụng làm tăng nhịp tim do tác động ứcchế dây thần kinh Vagus

• Trên khí quản: thần kinh phó giao cảm có tác động làm tăng tiết niêm dịch, cothắt cơ phế quản Atropin có tác dụng phong tỏa thần kinh phó giao cảm, làm giãn phếquản, giảm sự bài xuất niêm dịch nên thường được sử dụng trong trường hợp sốc dodùng thuốc (gây co thắt cơ phế quản)

• Trên dạ dày - ruột: Atropin ức chế của acetylcholin, làm giảm nhu động ruột,chống co thắt ruột vì vậy được sử dụng trong trường hợp đau bụng do co thắt ruột, tiêuchảy nặng gây mất nước…

Sử dụng làm thuốc tiền mê: 0,05 - 0,1mg/kg mg, tiêm dưới da ức chế bài tiết,