giao trinh duoc ly hoc thu y small 1

Trang 1

BO GIAO DUC VA DAO TAO

| TRUONG DAI HOC NONG LAM THAI NGUYEN

TS PHAM DUC CHUONG (Chi biên) - PGS.TS CAO VAN GS.TS TU QUANG HIEN - TS NGUYEN THI KIM LAN

Trang 2

BO GIAO DUC VA DAO TAO

TRUONG DAI HOC NONG LAM THAI NGUYEN

TS PHAM DUC CHUONG (Chi bién) - PGS TS CAO VĂN GS TS TU QUANG HIEN - TS NGUYEN THI KIM LAN

GIAO TRINH

DUGC LY HOC THU Y

Trang 4

LOI NOI DAU

Dược lý học thú y la môn học nghiên cứu về tác dụng của thuốc trên cơ thể gia súc và sự hấp thu chuyển hóa thải trừ của chúng Khác với ở nhân y, đối tượng nghiên cứu của được lý học thú y là trên nhiều loài gia súc, nên việc

nghiên cứu có phần phức tạp hơn Hiện nay trên thị trường càng ngày càng có

nhiều chế phẩm thuốc thú y được bán để điều trị bệnh cho gia súc, gia cầm, do đó càng đòi hỏi các nhà chuyên môn có nhiều hiểu biết cơ bản về thuốc

Chúng tôi biên soạn cuốn sách này với hy vọng cung cấp cho sinh viên ngành chăn nuôi và thú y những kiến thức cơ bản về môn duoc lý học, đồng thời cũng mong rằng sẽ góp phần giúp cho những người làm công tác thú y

trong điều trị gia súc Giáo trình hiện tại mới chỉ cung cấp được những kiến thức cơ bẩn về thuốc và phân loại thuốc theo từng nhóm Chúng tôi không có

tham vọng trình bày hết các chế phẩm hiện có trên thị trường Giáo trình này

lần đâu tiên được biên soạn chắc không tránh khỏi nhiều thiếu sót, rất mong

độc giả sẽ đóng góp thêm ý kiến quí báu cho những lân xuất bản sau được

hoàn chỉnh hơn

Trang 5

MUC LUC LỜI NÓI ĐẦU

MỎ ĐẦU

1 Khái niệm và nội dụng môn được lý thú y 2 Lịch sử phát triển môn được lý

Chuong 1 PHAN DAI CUONG

¡ Cơ chế tác dụng của thuốc

1.1 Nguồn gốc của thuật ngữ receptor

1.2 Điều trị bằng thuốc và tầm quan trọng cla cdc receptor 2 Dược động học (số phận của thuốc trong cơ thể)

2.1 Sự vận chuyển của thuốc qua màng sinh học 2.2 Con đường sử dụng thuốc

2.3 Phân phối của thuốc

2.4 Gắn vào protein huyết tương 2.5 Sự thải trừ của thuốc

2.6 Sự biến đổi chuyển hoá

Chương 2 CÁC THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THÂN KINH THỰC VẬT

A Các thuốc tác dụng trên hệ adrenergic

| Thuốc cường hệ adrenergic

1.1, Catecholamine,

1.2 Các thuốc cường adrenergic không phải catecholamine 2 Thuốc huy hệ adrenergic

2.1 Thuốc phong toa œ adrenergic 2.2 Các thuốc phong toa B adrenergic

B Thuốc tác dụng trên hệ cholinergic 1 Các receptor hệ cholinergic

L.1 Cac receptor nicotinic

1.2 Cac receptor muscarinic

2 Cac thudc tac dung cholinergic

2.1 Thuốc cường hé cholinergic 2.2 Thuốc huỷ hệ cholinergic

Chương 3 THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THÂN KINH TRUNG ƯƠNG

1 Thuốc-kích thích thần kinh trung ương

1.1 Sirychnine

1.2 Các dẫn xuất của methyl xanthine 2 Thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương

2.1 Thudc mé (Natri thiopental) 2.2 Thuốc gây tê

Trang 6

2.3 Thuốc ngủ, an thần và chống co giật 2.4 Thuốc giảm đau gây ngủ

2.5 Thuốc trấn tĩnh

2.6 Thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm

Chương 4 CÁC THUỐC HOÁ HỌC TRỊ LIỆU 1 Các thuốc sát khuẩn khử trùng 1.1 Cồn 1.2 Halogen 1.3 Chlorihexidine 1.4 Các aldehyde 1.5 Hydrogenperoxide 1.6 Phenol 2 Thuốc kháng khuẩn 2.1 Sulfonamide (Sulfamid) 2.2 Kháng sinh

3 Thuốc điều trị bệnh ký sinh trùng

3.1 Thuốc tẩy giun sán

3.2 Thuốc chống ngoại ký sinh trùng

3.3 Thuốc điều trị bệnh do nguyên sinh động vật (Protozoa)

Chương 5 THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THỐNG CƠ QUAN

1 Thuốc tác dụng trên hệ tuần hoàn

1.1 Thuốc trợ tim

1.2 Thuốc làm dãn mạch

1.3 Các thuốc chữa loạn nhịp tim

1.4 Các thuốc chữa thiếu máu

1.5 Thuốc cầm máu và chống đông máu 2 Thuốc tác dụng điều chỉnh rối loạn hô hấp

2.1 Các chất chủ van receptor B

2.2 Thuốc kháng cholinergic 2.3 Thuốc chữa ho

3 Thuốc tác dụng điều chỉnh rối loạn tiêu hoá 3.1 Thuốc gây nôn và chống nôn

3.2 Thuốc chữa viêm loét da day

3.3 Thuốc điều chỉnh vận động và tiết địch ruột 4 Thuốc lợi niệu

4.1 Nước và các thuốc lợi niệu thẩm thấu

4.2 Các loại muối

4.3 Các thuốc lợi niệu thuỷ ngân

4.4 Các thuốc ức chế carbonic anhydrase

4.5 Cac chat xanthine va aminouracil

Trang 7

4.7 Các thuốc lợi niệu giữ Kaii 310

4.8 Thuốc lợi niệu quai hen lê 310

4.9 Thuốc lợi niệu mới 312 Chuong 6 VITAMIN 314 1 VHamin tan trong chất béo 314 1.4 Vitamin A 314 1.2 Vitamin D 319 1.3 Vitamin E 325 1.4 Vitamin K 329 2 Vitamm tan trong nước 332 2.1 Thiamin (Vitamin B,) 332 2.2 Vitamin B, (Riboflavin) 335 2.3 Vitamin B, (Niacin) 337 2.4 Vitamin B, 339 2.5 Vitarnin C 342 2.6 Vitamin B,, 344 Chuong 7 HORMONE 349

1 Hormone của vùng dưới đổi và tuyên yên 349

1.1 Hormone thuỷ trước tuyến yên và các hormone giải phóng liên quan

thuỷ trước 349

1.2 Hormone thuỳ sau tuyến yên 354

1.3 Hormone hướng sinh dục 356

2 Hormone tuyến giáp trạng và thuốc kháng giấp trạng 369

2,1 Hormone tuyến giáp trạng 369

2.2 Thuốc kháng gidp trang 372

3 Hormone tuyến thượng thận 375

3.1 Hormone tuyến thượng thận điều hoà glucose (glucocorticoid) 375 3.2 Các corticoid điều hoà chất vô co (Mineralocorticoid) 382

Trang 8

MG DAU

1 KHÁI NIỆM VÀ NOI DUNG MON DUOC LY THU Y

Duoc ly (Pharmacology) là khoa học thực nghiệm nghiên cứu tác dụng của

thuốc trên cơ thể, dược động học của thuốc (hấp thu, phân phối, chuyển hoá, thải trừ, cũng như liều lượng và tác dụng độc) liên quan đến tính chất của thuốc, ảnh hưởng của nó trên cơ thể sống, phản ứng của vi sinh vật đối với tác dụng của thuốc Dược lý học liên quan đến nhiều môn học khác Nghiên cứu các nguồn thuốc

(Pharmacognosy), dược lực học (Pharmacodynamic), sử dụng thuốc trong điều trị

(Therapeutic) va nghiên cứu tác dụng độc, độc chat hoc (Toxicology)

* Pharmacotherapy (duoc ly diéu tri) đề cập đến việc sử dụng thuốc để điều trị bệnh Ngược lại, điều trị học mô tả việc điều trị bệnh nói chung bao gồm thuốc, ngoại khoa, điều trị bằng tia, điều trị triệu chứng

* Pharmacokinatic (duoc động học) mô tả có tính chất toán học về sự biến đổi tạm thời của thuốc trong cơ thể (Bzggor, 1977) Những nghiên cứu đó là cơ sở thực nghiệm cho việc định liều lượng ở các loài gia súc khác nhau

* Độc chất học (Toxicology) trước đây đã được định nghĩa là môn học nghiên

cứu các chất độc, ảnh hưởng của các tác nhân điều trị ở liều vượt quá qui định và những chất chỉ có tác dụng gây độc như các hoá chất được sản xuất ra và được sử dụng thông qua các loại thức ăn bổ sung, các chất thải công nghiệp, các chất phóng

xa và thuốc trừ sâu Gần đây, độc chất học đã được định nghĩa là môn khoa học xác

định các giới hạn an toàn của các tác nhân hoá học đối với con người và động Vật * Posolosy (khoa học về liều lượng): Nghiên cứu việc định liều lượng thuốc thay đổi theo loài gia súc và hiệu quả tác dụng theo dự kiến, sự dung nạp hoặc mẫn cảm

của cá thể Nói chung, liều lượng của thuốc là khối lượng thuốc cần thiết đem lại những hiệu quả điều trị mong muốn đối với con bệnh Cần phân biệt thuật ngữ liều

lượng "dose" và định liều lượng "dosage" Liéu luong "dose" 1a s6 lượng sử dụng thuốc tại một thời điểm, còn định liều lượng "dosage” đề cập đến việc xác định liều lượng và điều chỉnh liều lượng cho phù hợp

* Metrology (đo lường học): Nghiên cúu về khối lượng và đo lường được áp

dụng để pha chế và sử dụng thuốc

Bào chế là việc thu thập, tiêu chuẩn hoá và pha chế thuốc người dược sĩ được

đào tạo để đóng góp ý kiến cho các cán bộ thú y trong các vấn đẻ xác định liều lượng thuốc, sự tương ky của thuốc, mối tương tác của thuốc, cấu trúc và đặc tính của thuốc cũng như sự pha trộn hỗn hợp thuốc, pha chế thuốc theo các liều thích hợp

* Materia medica (g6m ca duoc liéu hoc, bào chế, dược lý và trị liệu) là môn

Trang 9

2 LICH SU PHAT TRIEN MON DUOC LY

Lịch sử ghi lại rằng, con người đã sử dụng rất nhiều thuốc để điều trị bệnh cũng như cho các mục đích khác về xã hội và tôn giáo Chắc chắn là trong quá trình sử dụng các loại thực vật, động vật và các chất khống trong mơi trường xung quanh làm nguồn thức ăn, con người cũng gap phai những sai lầm Từ đó người ta nhận

thấy, khi ăn một số loài thực vật có thể bị ỉa chảy hoặc nôn mửa, khi nhai vỏ của một

số cây có thể bị táo bón

Người ta cũng nhận ra rằng, nếu một người nào đó bị ia chảy, ăn chất chát

(tanin) có trong vỏ cây có thể làm giảm nhẹ các triệu chứng Những hiểu biết được

tích luỹ và được truyền miệng từ thế hệ này sang thế hệ khác và việc sử dụng các loại thuốc dân gian tăng dần Khi nền văn hoá của các bộ lạc phát triển, người ta đã nỗ lực để hiểu biết về các chất thuốc Bộ sách biên soạn về thuốc sớm nhất là bộ được thảo của Trung Quốc Pentsao do Hoàng đế Sennung biến soạn vào khoảng năm 2700 trước công nguyên Thuốc thú y và nhân y đã phát triển ở một số khu vực nhỏ châu

Á trong thời kỳ Cổ đại

Luật của Hammurabi đã mô tả các hình phạt đối với các hành động phi pháp của

những người hành nghề thầy thuốc Tài liệu ghi chép cổ nhất của dược điển Ai Cập là

Kahunpapyrus được biên soạn vào khoảng 2000 năm trước công nguyên Bộ được điển này đề cập đến thuốc thú y và các bệnh ở tử cung phụ nữ có kèm cả một số đơn thuốc

Cuốn Eber papyrus (năm 1500 trước công nguyên) ghi chép về một số bệnh tật và 829 đơn thuốc đối với các thuốc được sử dụng trong y học Ai Cập Y học cũng đã phát triển rất mạnh ở Sumeria trong suốt thiên niên kỷ trước kỷ nguyên của đạo cơ đốc Những mô hình viên thuốc bằng đất sét từ năm 626-568 trước công nguyên đã được Ashunbanipal sưu tầm và quan sát thấy ở Ninevah trong suốt thế kỷ XIX Sự hiểu biết về thuốc được hệ thống hoá ở Ai Cập và được truyền lại cho thời kỳ văn minh Hy Lap Dung vị trí hàng đầu trong số các thầy thuốc Hy Lạp, đầu tiên là Hypocrat (năm 460 - 375 trước công nguyên), là người thầy vĩ đại của y học, ông đã hình thành nên trường phái Hypocrat gồm những nhà chẩn đốn thơng minh và những bác sĩ ngoại khoa xuất sắc, giữ gìn được tiêu chuẩn đạo đức cao Trường phái Hypocrat đã để lại nhiều công trình có giá trị về thuốc, những luận điểm, những lời chỉ giáo quý báu cho những người hành nghề y được

Các thầy thuốc thuộc trường phái Hypocrat quan niệm rằng vai trò của thể dịch rất quan trọng đối với cơ thể sinh vật Có 4 yếu tố quan trọng của tự nhiên là: nước, lửa, không khí và đất Kết hợp 4 yếu tố này tạo ra 4 thể dịch của cơ thể liên quan đến

sự sống và cái chết Các thể dịch đó là máu, đờm, dịch mật và nước tiểu

Điều trị bệnh là cung cấp thêm phần thiếu hụt hoặc loại bỏ những phần thừa vượt

quá mức bình thường, tức là cố gắng làm cân bằng các thể dịch trong cơ thể

Aristotle (năm 384 - 322 trước công nguyên) đã tiến hành quan sát trên súc vật

và ghi lại các quan sát đó Học trò của ông, Prastus (380 - 287 rước công nguyên) đã

Trang 10

Công trình này được Disocoride cải tiến, Ông đã biên soạn bộ sách được đầu tiên gồm 6 tập mô tả khoảng 600 cây thuốc,

Thuốc bất đầu được nghiên cứu trên các mặt về tên, nguồn gốc, nhận dạng thử nghiệm trên cơ thể trưởng thành, bào chế, định liều lượng,

Công trình của Galen (131 - 201 trước công nguyên) đề cập đến sinh lý hoc và dược học, được sử dụng rộng rãi trong 1400 năm tiếp theo Do để quốc La Mã suy

yếu, sự hiểu biết về y dược được chuyển đến Byzantium Ở đó, trong suốt thế kỷ

thi V, Publius Vegetius da soan bộ sách thú y bao gồm các phương thức điều trị súc vật nông nghiệp

Tiếp theo thời kỳ sụp để của đế quốc La Mã, châu Âu bước vào một thời kỳ đen tối Trong suốt thời gian đó, hầu như không có công trình nào về y được Tuy nhiên, cũng có những người quan tâm đến y học đã phát triển Dược học thực hành ở mức cao và là những người đầu tiên chưng cất cthanol từ rượu vang và bia Họ là những người đầu tiên đặt ra những quy định về dược học và kê đơn thuốc điều trị bệnh

Một tác giả Ba Tư là Gerber Ibu Hajar (702 - 765) đã phân loại rất nhiều loại thuốc và các chất độc trong thời kỳ đó và nhận thấy rằng sự khác nhau giữa thuốc và chất độc là vấn đề liên quan đến việc xác định liều lượng Tất cả các loại thuốc đều có thể gây độc nếu chỉ định một liều lượng đủ lớn Trong thời kỳ phục hưng, công nghệ in ấn phát triển đã thúc đẩy sự ra đời của một số công trình có giá trị

Cuốn bào chế được học đầu tiên được mội người Đức Valeriuscordus (1514 - 1544)

biên soạn Trái ngược với quan điểm phổ biến trong thời kỳ đó là giữ bí mật, ông đã

mô tả cần thận các kỹ thuật được sử dụng để bào chế thuốc Cũng trong thời kỳ này,

một thầy thuốc người Thụy Šĩ là Theophrastuss Bombastus Vonhohenheim (1493 - 1591) cũng trình bày việc ứng dụng lâm sàng của Landenum (thudc phién) và một số

chất cồn lấy từ các loại cây khác nhau Ông giới thiệu cách sử dụng trực tiếp và hợp ly chứ không theo các công thức đập khuôn Thế kỷ XVH và XVIH là kỷ nguyên của chủ nghĩa dân tộc và nấy nở các tài năng cá nhân

Việc buôn bán thuốc phát triển và các thí nghiệm y học được bất đầu tiến hành Người

có đóng góp đáng kể nhất cho diéu tri hoc 1a William Witherring Rat nhiéu loai

thuốc được phát hién nhu Cinchoma (quinine), ca phé, ché, methylxanthine, curare, digitalis va nhiéu loai alkaloid

Trang 11

chế phát triển mạnh và là nguồn tư liệu chủ yếu liên quan với các loại thuốc Việc kê đơn thuốc cũng được cân nhắc cẩn thận trong điều trị cho bệnh nhan Thế kỷ thứ XIX đánh dấu sự phát triển của dược lý học, trên cơ sở nghiên cứu từ các chất thuốc có nguồn gốc tự nhiên

Friedrich Sertiiner (1783 - 1841) một dược sỹ người Đức đã chiết suất được chất giảm đau đặc hiệu từ thuốc phiện và đặt tên là morphine - theo chữ Morphens (thần ngủ) của La Mã Tiếp đó là sự chiết suất các alkaloid có hoạt tính từ nhiều cây thuốc

khác nhau nhờ công trình của Caventon (1795 - 1877), Pierer Pelletier (1788 - 1842), Alber Neimann (1840 - 1921) Mối liên hệ giita Pellevie va Francois Magendie

(1783 - 1855) đã tạo điều kiện cho Magendie phát triển các thí nghiệm làm sáng tỏ

quá trình sinh lý và tác dụng của thuốc trong cơ thể Magendie và học trò của ông

Claude Bernard (1814 - 1893) đã xây dựng nền tảng cho dược lý học hiện đại và đã

đưa ra nhiều vấn đề có ý nghĩa khoa học: Các mối quan hệ về đáp ứng của cơ thể đối với liều lượng thuốc, sự phân phối của thuốc trong cơ thể, cơ chế tác dụng của thuốc,

nơi tác dụng và mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng của thuốc

Một phòng thí nghiệm nghiên cứu được lý đầu tiên đã được Rudolph Buchheim

xây dựng ở Estonia (1839 - 1921) (Trường đại học Dorpat) Ở đó, rất nhiều các thí nghiệm được tiến hành để giải thích tác dụng của thuốc trong cơ thể Điều này đã

khuyến khích dược lý học phát triển thành một ngành khoa học thực sự

Một trong những học trò của Buchheim Oswald Schmiedeberg (1838 - 1921) là người thầy xuất sắc của dược lý học Ông đã thu hút các sinh viên khắp thế giới đến Viện dược lý của Trường đại học Strasbourg và đã tiến hành nghiên cứu trên nhiều thí nghiệm Rất nhiều học trò của ông đã trở thành những nhân vật chủ đạo trong sự phát triển của khoa học dược lý trên khắp thế giới: Tian Meyer (1953 - 1939) ở Vienna và Johnj Abel (1857 - 1938) - người được coi là cha đẻ của Dược lý học ở Mỹ Abel đã

thành lập khoa Dược lý của Trường đại học Michigan và sau này ở Trường đại học

Hopkin Ông đã đào tạo nhiều nhà khoa học trẻ trở thành các dược sỹ xuất sắc Ông đã

cho ra đời tạp chí "Dược sinh học" và "Dược lý điều trị thí nghiệm", đó là công cụ của

Hội dược học và điều trị ở Mỹ (Abel, 1926)

Trong suốt thế kỷ XX, khoa học dược lý đã phát triển một cách mạnh mẽ ở các trường Y và trường Dược Do chiến tranh thế giới xẩy ra và Mỹ nối lên như một cường quốc về công nghiệp, sự hiểu biết tăng lên rất nhanh và nhiều thuốc mới ra

đời Sự phát triển của các thuốc mới trong suốt thế kỷ này là kết quả sự phát triển của

hoá hữu cơ Rất nhiều nhà khoa học thực nghiệm đã được đào tạo Ở giai đoạn này,

người ta đã bào chế được nhiều loại thuốc bằng con đường tổng hợp hoá học Vì vậy, các chất thuốc có nguồn gốc tự nhiên không còn là độc nhất nữa

Trang 12

Chuong 1

PHAN DAI CUGNG 1 CO CHE TAC DUNG CUA THUOC

4.1 Nguồn gốc của thuật ngữ receptor

Thuật ngữ receptor được Ehrlic sử dụng năm 1913 Khái niệm về receptor được

J N Langley trinh bay năm 1978 khi nghiên cứu tác dụng của atropine và pllocarpine đối với sự tiết nước bọt ở mèo Receptor là thụ thể gắn vào thuốc có các nhóm hoá học đặc hiệu trên chuối phụ ở tế bào Thuốc phải gắn vào receptor mới

phát huy được tác dụng dược lý

1.2 Điều trị bằng thuốc và tầm quan trọng của các receptor

Nhiều hình thức thông tin liên lạc giữa các tế bào là do sự tác động qua lại giữa receptor va chat gan Thi du: su co bép cla cơ xương là do tác dung qua lại của acetylcholine với receptor của acetylcholine ở khớp synap Sự khống chế nhịp tim là do các receptor dẫn truyền thần kinh ở hệ thống thần kinh trung ương và các receptor ở hệ thống thần kinh thực vật Ngoài ra tác dụng của hormone cũng do các receptor gắn vào màng ở mặt tế bào hoặc các receptor hoà tan trong bào tương điều khiển

1.2.1 Quá trình bệnh

Nhiều quá trình bệnh như bệnh đái đường gắn liền với sự biến đổi số lượng các

receptor có trong các cơ quan đích hay sự rối loạn cấu trúc hoặc chức năng của một

receptor Sự phát triển của tế bào và sự biệt hoá của nó chịu sự kiểm soát chặt chẽ của receptor Người ta cho rằng sự biến đổi của các yếu tố sinh trưởng hoặc các receptor của các yếu tố sinh trưởng tham gia vào sự phát sinh khối u

Hiểu biết về bản chất của receptor và chức năng của nó có thể giúp cho cách điều trị bệnh Điều quan trọng hơn hết là hiểu biết receptor liên quan đến bệnh, có thể giúp cho việc chấn đoán các trường hợp bệnh lý

1.2.2 Điều trị bằng thuốc

Nhiều thuốc tương tác với các receptor đặc hiệu, sử dụng một thuốc mới đòi hỏi

sự hiểu biết về dược động học và vị trí tác dụng của thuốc Hiểu biết vị trí tác dụng

của thuốc có thể dự đoán được sự tương tác có hại của thuốc có thể xảy ra

1.2.3 Cac loai receptor

Mot receptor thường được xác định đối với chất nội sinh hoặc chất gắn sản sinh

Trang 13

dong qua lai giita acetylcholine v6i receptor cla acetylcholine 6 synap va su tac dong qua lai cua adrenaline voi receptor B adrenergic ở tim Trong thực tế, các receptor thường được nghiên cứu bằng cách sử dụng các chất có nguồn gốc bên ngoài như các độc tố hoặc các thuốc tổng hợp, thí dụ œ bangarotoxin, một polypeptid của nọc rắn

có thể sử dụng để nghiên cứu receptor nicotinic, acetylcholine và morphine có thể sử

dụng để nghiên cứu các receptor của thuốc phiện

Mặc dù có những ý kiến khác nhau chúng ta sử dụng thuật ngữ receptor để đề

cập đến các vị trí gắn ở các tổ chức sinh học cho cả các chất có nguồn gốc bên ngoài và cả các chất nội sinh

1.2.4 Tính chất của receptor

Một receptor đặc hiệu cần thoả mãn ba đặc tính:

- Tính báo hoà: Nếu tăng khối lượng của thuốc đến một lúc nào đó, số lượng các phần tử thuốc kết hợp sẽ bão hoà ở các vị trí gắn

- Tính đặc hiệu: Người ta đã chứng minh rằng khi sử dụng các loại thuốc có thay đổi chút ít về cấu trúc hoá học thì ái lực kết hợp chịu ảnh hưởng của cấu trúc hoá học của thuốc - Tính phán ly: Thuốc cần được gắn vào receptor và sau đó phân ly ở dạng khơng chuyển hố 1.2.5 Phân tích số liệu kết hợp Sự tác động qua lại giữa thuốc và receptor theo lý thuyết của Langmiir như sau: R+D CC— RD.KD= 2 | (2) 2 K, Trong đó: K,: hằng số kết hợp, K¿ hằng số phân ly D: nồng độ thuốc tự do R: nồng độ receptor tự do RD: nồng độ receptor kết hợp

Ái lực của receptor đối với thuốc được xác định bằng tỷ lệ giữa hằng số phân ly đối với hãng số kết hợp và gọi là hằng số cân bằng phân ly (KD) Nó cũng là kết quả của nồng độ phức hợp thuốc gắn với receptor-.chia cho nồng độ của thuốc tự do và receptor tự do ở trạng thái cân bằng Nói chung, dùng thuốc có đánh dấu bằng phóng

xạ có thể giúp chúng ta xác định được nồng độ của thuốc tự do và nồng độ của thuốc kết hợp Tổng nồng độ của receptor (R,) được xác định bằng tổng của nồng độ

receptor kết hợp và nồng độ receptor tự đo:

Trang 14

Chúng ta có thể xác định sự bão hoà từng phần như sau: RD RD = [RD] _ _[RD|_ (2.3) JR| RD+|R| Hằng số cân bằng phân ly sẽ là: K; _ DIR Ro K, RD IRD| = PIR! KD (2.4) Kết hợp (2.3) và (2.4) chúng ta thu được: -_ |PIR| 5 _ KD = 5 DIR BỊxKD 3) "xp * IRI | KD Biểu thị bằng nồng độ thuốc kết hợp và tổng số nồng độ receptor chúng ta thu được: KD= RD DỊ|R Y - RD ap-yr, - PIRI (2.6) R, |D|+|KD|

Đây là phương trình đơn giản đối với sự tác động qua lại giữa receptor với thuốc và đúng sau khi cân bằng ở tất cả các loài Thực tế sự tác động qua lại giữa receptor và thuốc thường phức tạp hơn Tuy nhiên nguyên tắc sử dụng để đưa ra mối tương quan đối với trạng thái cân bằng cũng giống như vậy Nồng độ thuốc tự do sản sinh ra sự bão hoà bán tối đa ở các vị trí gắn được xác định bằng KD như sau:

|RD|_ 1! =—= D ` (2.7)

R, 2 D+KD

D+KD=2D |D|=|KD|

Có 5 mối liên kết hoá học có thể tạo thành giữa receptor và thuốc: Liên kết cộng hoá trị liên kết tĩnh điện, liên kết hydro, liên kết vanderwaal, liên kết ky nước

Xác định hiệu lực: Hiệu lực có thể là một đáp ứng sinh lý (hoặc kích thích hoặc

ức chế) do thuốc sản sinh ra, tức là bất kỳ đáp ứng nào xấy ra sau khi thuốc kết hợp Sau đây là một số thí dụ về hiệu lực:

- Đáp ứng phân tử: Đáp ứng này bao gồm sự điều chỉnh hoạt tính của enzyme (thí dụ làm tăng tác dụng adrenergic của adenylylcyclase) hoặc điều chỉnh sự vận chuyển các ion qua màng tế bào (Thí dụ mở các đường dẫn ion của receptor của

Trang 15

- Đáp ứng tế bào: Đáp ứng này bao gồm sự điều chỉnh tiết hormone hoac chất dẫn truyền thần kinh, thí dụ tác dụng của độc tố Botulinium đối với sự giải phóng acetylcholine hoặc điều chỉnh sự vận động của tế bào

- Đáp ứng của cơ quan: Đáp ứng này bao gồm các đáp ứng như: sự co bóp của cơ

xương do sử dụng thuốc (thí dụ sự co bóp của cơ xương do acetylcholine gây ra) ~ - Đáp ứng của con bệnh: Đáp ứng này xác định hành vi hoặc có thể xác định liều

gây chết của thuốc

Để xem xét hiệu lực về tương tác của thuốc và receptor chúng ta xác định một số khái niệm sau:

- Chất chủ vận (agonist): Là chất gây ra một tác dụng sinh lý

- Chất đối kháng (antagoist): Chất đối kháng là chất ức che đáp ứng do chất chủ

van gay ra

+ Chất chủ vận hoan toan (full agonist): Chat chu van hoan toan 1a chat gay ra một đáp ứng tối đa bằng cách chiếm chỗ toàn bộ hoặc chiếm chỗ từng phần của receptor

+ Chất chủ vận khơng hồn toàn (partial agonist): Chất chủ vận này cho một đáp ứng nhỏ hơn đáp ứng tối đa ngay cả khi nó chiếm toàn bộ receptor

+ Receptor du trit (spare receptor): Khai niém nay đề cập đến sự sản sinh ra một

đáp ứng tối đa của tổ chức khi chỉ một phần trong tổng số của các receptor bị chiếm

chô

+ EC 50: EC 50 là nồng độ của một chất chủ vận gây ra một hiệu lực bán tối đa + lC 50: IC 50 là nồng độ của một chất đối kháng gây ra một sự ức chế bán tối đa

2 DƯỢC ĐỘNG HỌC (SỐ PHẬN CỦA THUỐC TRONG CƠ THỂ)

Dược động học quan tâm đến việc nghiên cứu và xác định đặc điểm của thời gian

hấp thu, sự phân phối, chuyển hoá và thải trừ của thuốc Mặt khác nó cũng quan tâm đến mối quan hệ của các quá trình này với cường độ và khoảng thời gian tác dụng

đặc trưng của thuốc

Để gây ra được một tác dụng đặc trưng, một chất thuốc phải đạt được nồng độ tác dụng tại vị trí tác động Trong thú y yêu cầu này rất phức tạp do sự khác nhau giữa các loài đối với các thuốc điều trị và gây mê Sự biến động rất lớn về cường độ

và thời gian tác dụng dược lý của thuốc thường quan sát thấy giữa các loài gia súc khi sử dụng cùng một liều lượng như nhau (mg/kg)

Trang 16

Những nghiên cứu về dược lý lâm sàng cho thấy rằng phần lớn thuốc điều trị sự khác nhau về đáp ứng ở các loài là do sự khác nhau về động lực phân phối của thuốc

°

Khi thuốc được sử dụng cho uống, tốc độ và mức độ hấp thu của nó qua đường tiêu hoá có thể rất khác nhau, đặc biệt là giữa gia súc có đạ dày đơn và gia súc nhai lại Kết quả là do ảnh hưởng đến nồng độ đạt được trong huyết tương, sự hấp thu của thuốc góp phần vào sự khác nhau trong đáp ứng của các loài đối với một liều lượng sử dụng

2.1 Sự vận chuyển của thuốc qua màng sinh học

Sự hấp thu và phân phối của thuốc ảnh hưởng đến nồng độ đạt được ở trong khu

vực gần ngay với các vị trí receptor của nó, trong khi sự biến đổi chuyển hoá và thải

trừ có tác dụng kết thúc tác dụng của thuốc, hoặc trực tiếp, hoặc gián tiếp tất cả các quá trình này tham gia vào con đường vận chuyển của thuốc qua màng sinh học

2.1.1 Bản chất của màng sinh học

Màng sinh học được xem là một màng có nhiều đơn vị chức năng bao gồm các

phức hợp lipoprotein Đặc điểm đặc trưng của màng là một màng kép chứa nhiều phân tử phospholipid có xu hướng vuông góc với mặt phẳng của màng cùng với các nhóm có cực xếp ở cả hai mặt và các chuỗi đài hydrocarbon kéo dài tận phía trong màng tế bào, dày xấp xi 8nm

2.1.2 Sự vận chuyển thuốc qua màng tế bào

Thuốc có thể vận chuyển qua màng tế bào bằng cách vận chuyển thụ động hoặc các quá trình vận chuyển đặc biệt

2.1.2.1 Vận chuyển thụ động

Màng tế bào đóng vai trò là một màng chắn và các phân tử thuốc chuyển qua màng bàng cách thấm qua vùng lipoprotein hoặc nếu kích thước phân tử nhỏ, chúng được lọc qua các ống dẫn nước

- Khuếch tán thụ động

Ca các hợp chất không có cực hoa tan trong lipid và các chất có cực tan trong nước có khả năng hoà tan đủ trong lipid có thể chuyển qua màng lipid bằng cách khuếch tán thụ động Tốc độ khuếch tán thụ động tỷ lệ với sự chênh lệch nồng độ hai bên màng Sự khuếch tán thụ động có đặc điểm là vận chuyển thuốc theo sự chênh lệch nồng độ, không tiêu tốn năng lượng của tế bào và là cơ chế quan trọng nhất đối

với sự vận chuyển thuốc qua màng

- Lọc: Lọc là cơ chế chung đối với vận chuyển nhiều chất có phân tử lượng nhỏ

có cực và không có cực, hoà tan trong nước Khả năng lọc phụ thuộc đường kính

Trang 17

thể khác nhau Ống dẫn ở màng nội mô mao mạch khá lớn (4-8um), phụ thuộc Vị

trí mao mạch, trong khi ở biểu mô ruột và hầu hết màng tế bào đường kính nhỏ (khoảng 0,4um) Sự thấm của thuốc qua các ống dẫn nước để thải trừ ở thận (lọc qua cầu thận), sự loại bỏ thuốc khỏi dịch não tuỷ và vận chuyển thuốc qua gan là quá trình lọc

Đối với sự phân phối của thuốc: Thuốc thấm vàö:dịch ngoại bào của não và dịch não tuỷ cũng tương tự với sự khuếch tán của thuốc vào dịch nội bào ở các nơi khác trong cơ thể Các mao mạch của não không giống như mao mạch dễ thấm ở cơ và nhiều tổ chức khác, các tế bào nội mô của chúng nối với nhau bằng các khớp nối chặt chế giữa các tế bào

Thuốc rất khó thấm vào dịch não tuỷ do các tế bào nội mô của màng mạch (hàng rào máu não) xếp rất sít nhau Khả năng thấm của thuốc qua hàng rào này tăng lên khi sốt và các tình trạng viêm não

- Giả thuyết về sự phân chia pH: Nhiều loại thuốc là các acid yếu hoặc các bazơ yếu và tồn tại cả ở hai dạng ion hố và khơng ion hố Dạng khơng ion hố thường

có thể hồ tan trong lipid và dễ dàng khuếch tán qua màng tế bào để đạt được một

nồng độ cân bằng ở cả hai phía của màng Ngược lại các phần tử ion hố thường khơng khuếch tán qua màng tế bào do khả năng hoà tan kém trong lipid Mức độ ion hoá của một chất điện giải hữu cơ phụ thuộc vào giá trị PKœ của nó và pH của môi

trường:

+ Đối với acid:

% 1on hoá = ma (3.1)

1+ đối log(PKơ - pH)

+ Đối với bazơ:

% ion hoa = —— 10 _ (3.2)

1+ đối log(pH- PKa) -

Gia tri PKa, giá trị âm logarit hằng số ion hoá của acid (hằng số phân ly) là một hằng số đối với acid hoặc bazơ

Phần lớn các thuốc điều trị có giá trị PKơ khoảng giữa 3 và 11, tồn tại ở cả hai dạng ion hoá và khơng ion hố Trong giới hạn pH sinh lý tỷ lệ giữa phần thuốc không ion hoá với phần ion hoá ở pH xác định có thể được tính theo phương trình: Henderson - Hasselbalch

Đối với một acid là:

Nồng độ thuốc ion hoá

pH - PKa = log —— | (3.3)

Nồng độ thuốc khơng !on hố

Trang 18

Và đối với bazơ:

Nồng độ thuốc ion hoá

pH - PKơ = log —— - (3.4)

Nồng độ thuốc không lon hoá

Từ phương trình (3.3) và (3.4) cho thấy rõ là khi giá trị pH và PKœ bằng nhau,

_50% thuốc tồn tại ở dạng ion hoá và 50% thuốc tồn tại ở dạng khơng ion hố Khi pH có giá trị thấp hơn PKœ một đơn vị, một thuốc ở dạng acid có 9% ion hoá và ở

bazơ có 91%

Trong trường hợp acid khi PKơ nghiêng về phía acid một đơn vị pH làm tăng

dạng không Ion hoá lên 10 lần và ngược lại khi PKœ nghiêng về phía bazơ

Do mối quan hệ giữa pH và mức độ ion hoá, một sự thay đổi tương đối nhỏ của

pH cũng gây ra một sự thay đổi tương đối lớn trong tỷ lệ của thuốc ở dạng không ion hoá đặc biệt là khi pH của dung dịch rất gần với PKơ của chất điện giải hữu cơ yếu

Sự phân phối của một chất điện giải hữu cơ yếu thường được xác định bằng giá trị PKœ của nó và chênh lệch pH ở hai phía của màng Do sự khác nhau về pH ở hai phía của màng, mức độ ion hoá cũng khác nhau Ở trạng thái cân bằng nồng độ của thuốc cả hai dạng ion hóa và khơng ion hố sé cao hơn ở phía có mức độ ion hoá lớn

hơn

Hiện tượng này được xem là cơ chế thu hút ion Để minh họa ảnh hưởng của pH

đối với sự phân phối thuốc, sự phân chia của một chất acid hữu cơ yếu (PKœ 4,4)

giữa huyết tương (pH 7,4) và dịch da day(pH 1,4) được biểu thị ở hình (3.2) pH = 7,4 pH = 1,4 Huyét tuong Dich da day |U| = 1 1=|UI II ~It lIÍ= 100 0,001 = It Tổng số = 1,001 Tổng số = 1,001 Acid [T] = U.100P-?K9)

Ảnh hưởng của chênh lệch pH đối với sự phân phối của một chất acid hữu cơ yếu

(PKơ = 4,4) giữa huyết tương pH = 7,4 va dịch da dày (pH = 1.4)

Trong hình vẽ |I| và |U| biểu thị nồng độ của phần thuốc ion hoá và nồng độ của phần thuốc không bị ion hoá tương ứng Có sự cân băng động giữa phần thuốc lon

hoá và phan khong ion hoa

ĐẠI HỌC THÁI NGUYỀN

anni disk LAM 17

Trang 19

Người ta cho rằng niêm mạc đạ dày là một hàng rào chắn lipid đơn giản, chỉ có thể thấm được các chất dạng khơng ion hố tan được trong lipid

Ở trạng thái cân bằng, tỷ lệ nồng độ tổng số của thuốc giữa huyết tương và dịch

dạ dày xấp xỉ là 1000:1, vì chỉ phần không ion hóa mới chuyển qua màng nên acid này chuyển từ dạ đày sang huyết tương Theo đó các acid hữu cơ yếu như aspirin

(PKa = 3,5), phenylbutazone (PKơ = 4,4) và phenobarbital (PKa = 7,4) hấp thu tốt

qua đường tiêu hoá của chó và mèo Phản ứng acid nước tiểu loài ăn thịt thúc đẩy sự

tái hấp thu thụ động của các thuốc acid (giá trị PKœ nằm giữa 3,0 và 7,2) ở ống lượn xa của thận Ngược lại kiểm hoá nước tiểu bằng cách tạo điều kiện thuận lợi cho sự ion hoá các acid hữu cơ có tác dụng thúc đẩy sự thải trừ của chúng Mặc dù tốc độ

thải trừ của một số thuốc có thể thay đổi do biến đổi pH của nước tiểu, kỹ thuật này

ít áp dụng trong lâm sàng khi sử dụng thuốc quá liều, trừ khi phần lớn thuốc thải trừ ở dạng nguyên vẹn qua nước tiểu l

Các chất bazơ yếu (các alkaloid, tetracycline, các kháng sinh macrolide) khi sử

dụng ngoài đường tiêu hoá khuếch tán thụ động vào dạ có của loài nhai lại và vào kết tràng của ngựa

Ở các vị trí quan trọng trong việc tiêu hoá vi sinh vật này, các thuốc đó có thể làm rối loạn chức năng của vi sinh vật hoặc bị chúng làm mất hoạt tính Các thuốc bazơ (các thuốc giảm đau gây ngủ phenothiazine, ketamine, xylazine, diazepam, các thuốc điều trị rối loạn nhịp tim) có khuynh hướng tập trung trong các dịch tương đối có tính acid so với huyết tương, thí dụ như dịch nội bào

Tỷ lệ nồng độ cân bằng lý thuyết của thuốc ở hai phía đối diện |Rx/y| của màng

sinh học có thể được tính toán theo phương trình sau:

Đối với một axit: 1 +10(pHx— PKœ) Rx/ý#=Z —————- 7ˆ 1+10(pHy-PKoœ) Co) 3.5 Có nghĩa là: Rx/y = 1 +10 đối log(pHx - PKơ) 1 +10(pHy- PKø) Và đối với một bazơ 1 +10(PHx — pHx x/y = ( P ) (3.6) I +10(PKœ-pHy)

Giá trị của các phương trình này đã được sử dụng để dự đoán sự vận chuyển của các thuốc kháng khuẩn từ hệ thống tuần hoàn vào trong sữa, chị có phần khơng lon

hồ tan được trong lipid của chất điện giải hữu cơ ở trạng thái lỏng của huyết tương

khuếch tán vào trong sữa Điều này cho thấy tế bào biểu mô của tuyến vú đóng vai trò là một màng lipid phân cách máu có pH =7,4 với sữa có giá trị pH thấp hơn một

Trang 20

Ở bò sữa bình thường các acid có tỷ lệ nồng độ siêu lọc của sữa/nồng độ siêu lọc

của huyết tương nhỏ hơn hoặc bằng l, các bazơ hữu cơ (rừ các kháng sinh

aminoglycoside) tỷ lệ lớn hon 1 Trong bệnh viêm vú phản ứng pH của sữa có thể tăng 0,7 đơn vị pH, vì vậy đối với các bazơ tỷ lệ nồng độ sẽ thấp hơn tỷ lệ nồng độ ở gla súc bình thường

Chọn thuốc kháng khuẩn để điều trị toàn thân bệnh viêm vú cần dựa vào khả

năng mẫn cảm của vi khuẩn gây bệnh và nồng độ của thuốc có thể đạt được ở trong sữa với liều bình thường

Khả năng mẫn cảm của vi khuẩn có thể xác định bằng các phương pháp xác định vị khuẩn Nồng độ của thuốc đạt được trong sữa có thể dự đoán bằng phương trình

3.5 hoặc 3.6

2.1.2.2 Sự vận chuyển của thuốc do carrier điều khiển

- Sự vận chuyển của thuốc qua màng tế bào nhờ carrier là sự tương tác giữa màng tế bào và chất vận chuyển, tác động này có thể đảo ngược một cách nhanh chóng

- Do mét carrier (la một thành phần của màng tế bào) tham gia vào sự vận chuyển, quá trình này có thể bão hoà và chất vận chuyển có bản chất hoá học tương tự có thể cạnh tranh ở carrier Sự ức chế cạnh tranh là đặc điểm của sự vận chuyển do carrier điều khiển

- Sự vận chuyển tích cực và sự khuếch tán thuận lợi là hai quá trình của sự vận

chuyển đo carrier điều khiển nhưng khác nhau ở chỗ là sự vận chuyển tích cực cần

tiêu tốn trực tiếp năng lượng

- Sự chuyển thuốc nhanh chóng vào nước tiểu và mật của các thuốc có tính chất acid hoặc bazơ mạnh cũng như nhiều chất chuyển hoá của thuốc là nhờ sự vận chuyển tích cực Sự vận chúyền tích cực cũng có tác dụng thải trừ một số thuốc, thí dụ penicillin

- Sự khuếch tán thuận lợi không phải là quá trình cần đến năng lượng và nó cũng không vận chuyển các chất đi ngược chiều gradient (bậc thang) nồng độ

Tuy nhiên sự khuếch tán thuận lợi nhờ gắn vào carrier và vận chuyển nhanh chóng hơn sự khuếch tán đơn giản

- Glucose thấm vào trong các tế bào được thực hiện bằng sự khuếch tán thuận lợi (tăng lên nhờ insulin) nhưng sự vận chuyển của nó qua niêm mạc đường tiêu hoá và sự thải trừ của nó qua các tế bào ống lượn gần là các quá trình vận chuyển tích cực

- Nhiều ion hữu cơ có kích thước nhỏ đủ để lọt qua các lỗ ở màng (pore) nhưng sự chênh lệch nồng độ được xác định bằng điện thế của màng hoặc bằng vận chuyền

tich cuc (thi du nhit cdc ion natri va kalt)

Trang 21

(thf du spironolactone) hoac bang cách tác động trực tiếp đến sự vận chuyển các cation nay 6 6ng than (triamterene, amiloride)

- Kha nang thấm nước của màng tế bao ống lượn xa và ống góp của tế bào thận

chịu sự điều khiển của nồng độ hormone chống lợi niệu ở trong máu

Ở điều kiện bị mất nước, nồng độ ADH trong máu tăng lên và khả năng thấm nước ở ống lượn xa của tế bào thận tăng lên một cách đáng kể

- Một số chất tác động đến sự giải phóng ADH của thùy sau tuyến yên, thí dụ ethanol làm giảm giải phóng hormone này, trong khi morphine và nhiều thuốc giảm đau làm tăng giải phóng ADH và bằng cách đó làm giảm thải nước tiểu

2.2 Con đường sử dụng thuốc

Đối với một thuốc có tác dụng toàn thân rõ rệt, trước hết được hấp thu và sau đó

đạt được một nồng độ có hiệu lực ở vị trí tác động Hầu hết thuốc được sử dụng ở các liều đã pha chế sẵn Liều và con đường sử dụng ảnh hưởng đến sự chọn lọc của thuốc và bằng cách đó ảnh hưởng đến các chỉ tiêu lâm sàng Nói chung sự hấp thu của thuốc là con đường vận chuyển của thuốc từ nơi sử dụng đến máu Quá trình hấp thu chịu ảnh hưởng của khả năng hoà tan của thuốc sử dụng và một số tính chất lý hoá của thuốc Mức độ ion hoá thấp và khả năng hoà tan cao trong lipid của các phần tử

khơng ion hố tạo điều kiện thuận lợi cho sự hấp thu

Thuốc có thể cho uống hoặc sử dụng ngồi đường tiêu hố, có thể bằng cách tiêm, qua đường hô hấp (thí dụ các thuốc mê bay hơi)

_ Bôi thuốc và đưa vào tuyến vú hoặc đưa vào đường tử cung được sử dụng khi muốn có tác dụng cục bộ Mức độ hấp thu của thuốc ở nơi sử dụng phụ thuộc vào

dạng chế phẩm và chính bản thân thuốc đó

2.2.1 Sử dụng ngoài đường tiêu hoá

Con đường sử dụng chính ngồi đường tiêu hố là tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp ,

tiêm dưới da Thuốc cũng có thể sử dụng tiêm vào khớp, tiêm màng cứng tuỷ sống, dưới màng tiếp hợp mắt để điều trị cục bộ Sử dụng ngoài đường tiêu hố phải vơ

trùng triệt để

- Hấp thu qua phối:

Các chất lỏng bay hơi, thuốc mê bay hơi dùng qua đường hô hấp, hấp thu vào tuần hoàn máu bằng cách khuếch tán qua các tế bào biểu mô của phế nang

Các thuốc mê bay hơi có khả năng hoà tan mạnh trong lipid nhưng khả năng hoà tan trong máu rất khác nhau Tính chất này xác định tốc độ cảm ứng của thuốc, qua đó xác định độ sâu của mê và tốc độ hồi phục của cơ thể sau khi gây mê Các thuốc

mê có khả năng hoà tan mạnh trong máu (ether, methoxyflurane), các quá trình này

diễn ra chậm

Trang 22

- Tiêm

Tiêm tĩnh mạch: Đưa thuốc trực tiếp vào máu có thể dự đoán được nồng độ của thuốc trong huyết tương và thường cho một đáp ứng ngay về tác đụng được lý

Mặt tiện lợi khác của tiêm tĩnh mạch là kiểm soát được tốc độ cảm ứng của thuốc Tiêm tĩnh mạch cần phải chậm, trừ những hoàn cảnh đặc biệt,

Gây mê bằng cách đưa nhanh vào máu một liều nhé thiopental 1a cach su dung đặc biệt của thuốc qua đường tĩnh mạch Sự thấm nhanh của các thuốc này vào hàng rào máu não có tác dụng gây mê ngay

Thời gian tác dụng của thuốc mê liên quan mật thiết đến sự phân phối lại của thuốc ở các cơ quan nội tạng và hệ thống thần kinh trung ương có tính thấm cao cho đến các cơ có tính thấm kém hơn các tế chức khác Trong một số trường hợp khi gây mê phẫu thuật bằng pentobarbnal ở chó và các loài nhai lại nhỏ, người ta chưa xác định trước được liều chính xác gây mê nhưng số lượng thuốc sử dụng được xác định bang su dap ting của gia súc đổi với thuốc

Một số thuốc có tác dụng kích thích và dung địch ưu trương chỉ có thể dùng tiêm

tĩnh mạch

Khi tiêm tĩnh mạch phải đảm bảo mũi kim luồn vào trong lô tĩnh mạch để không gây tốn thương nội mạc hoặc các tổ chức xung quanh thành mạch

Thuốc ở dạng đầu hoặc nhũ tương không dùng tiêm tinh mach Truyền tĩnh mạch

là kỹ thuật đặc biệt để đạt và đuy trì nồng độ ổn định của thuốc,

Tốc độ truyền tĩnh mạch của thuốc xác định nồng độ ổn định của thuốc đạt được, thời gian sử dụng để đạt được trạng thái ổn định chỉ được xác định bằng hằng số tốc

độ thải trừ hoàn toàn của thuốc (8)

Thuốc thái trừ càng nhanh có nghĩa là giá trị của B càng lớn hay là thời gian bán thải càng ngắn, thời gian đòi hỏi để đạt được trạng thái ôn định càng ngắn,

Mặc dù tiêm tĩnh mạch có nhiều tiện lợi nhưng sử dụng tiêm tĩnh mạch cũng là

con đường nguy hiểm nhất, cần phải cần thận tính toán chính xác tổng số liều sử dụng

và tốc độ tiêm

Sự hãp thu của thuốc ở các vị trí tiêm bắp và tiêm dướt da

Ở các vị trí tiêm bắp và tiềm dưới da thuốc hấp thu nhanh hơn khi tiêm ở dạng dung địch lòng

Nông độ tối đa trong huyết tương đạt được sau 30 phút,

Tốc độ hấp thu của thuốc phụ thuộc vào tình trang mạch quản ở vị trí tiêm,

Các nhân tế khác ảnh hướng đến tốc độ hấp thu của thuốc là nồng độ của thuốc Ở trang thai dung dịch, mức độ ion hoá và khả năng hoa tan trong lipid cua dang khong

ion hoá điện tích bề mặt hấp thu tiếp xúc với thuốc

Trang 23

Thuốc có thể ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu của chính nó và sự hấp thu của thuốc khác sử dụng đồng thời nếu nó làm thay đổi sự cung cấp máu và khả năng thấm của

mao mạch ở vị trí tiêm, thí dụ bổ sung adrenaline vào thuốc tê (procaine, lidocaine)

theo tỷ lệ 1/100.000, bằng cách gây co mạch cục bộ (hoạt hoá œ adrenoceptor) làm

chậm sự hấp thu của thuốc tê và bằng cách đó kéo dài thời gian gây tê, làm giảm liều

gây tê cần thiết và làm giảm khả năng trúng độc tồn thân

Khơng phải tất cả các sản phẩm của thuốc sử dụng ngoài đường tiêu hoá đều được cơ thể sử dụng hoàn toàn trong điều trị toàn thân, thí dụ như diazepam, phenytoin

Sự sử dụng thuốc khơng hồn toàn của cơ thể có thể là do khả năng hoà tan chậm của thuốc ở pH của tổ chức hoặc do tác dụng làm tổn thương tổ chức của chế phẩm thuốc gay ra tại vị trí tiêm

Một số chế phẩm sử dụng ngoài đường tiêu hoá khi tiêm bắp gây đau

(droperidol, ketamine, fentanyl) Nhiều các chế phẩm này (Natrisulfamethazine,

diazepam) có thể tiêm chậm vào tĩnh mạch Nhiều chế phẩm được giải phóng dần dần cho một nồng độ điều trị có hiệu quả ở trong máu kéo dài, thí dụ novocain penicillin G, oxytetracycline trong 2 pyrolidone, ché phẩm tiêm protamine kẽm insulin

Tác dụng kéo đài của các thuốc này là do khả năng hấp thu ít, có thể là đo sự hoà tan chậm của thuốc Các chế phẩm giải phóng dần dần này khi tiêm phải không được gây huỷ hoại tổ chức đo lượng thuốc tồn dư kéo dài ở vị trí sử dụng

Nhược điểm của con đường này là có sự biến động cả về cường độ và thời gian

tác dụng của thuốc Sự hấp thu vô cùng chậm có thể đạt được bằng cách sử dụng loại

thuốc không hoà tan ở dạng viên nén thích hợp cấy ghép vào da (một số hormone

steroid desoxycorticosterone, testosterone có thể sử dụng theo cách này)

- Sự hấp thu qua đa (bôi ở đa)

Các thuốc sử dụng bôi ở da được hấp thu qua da phụ thuộc vào hai quá trình xẩy ra liên tiếp Trước hết nó phải được giải phóng ra khỏi dung môi và sau đó thấm vào lớp sừng (keratin) và tế bào biểu bì Do thuốc hấp thu qua da bằng con đường khuếch tán thụ động nên khả năng hoà tan trong lipid là tính chất lý hoá quan trọng nhất của thuốc

Nồng độ của thuốc là nhân tố ảnh hưởng rõ rệt đến sự hấp thu

Đối với dung môi, sự hấp thu của thuốc tăng lên khi một chất dùng ở trạng thái nhũ tương lỏng, thí dụ các thuốc dạng kem lỏng có chứa các chất có hoạt tính bề mặt anion nhu Natri lauryl sulfate Cac chat cé hoat tinh bé mat lam tang thaém qua da

của các chất hoà tan trons nước, có thể là do làm tăng khả năng thấm của da Đối với

Trang 24

Flucinolone acetonide, acid salicylic va cdc chat khdc, cdc chat tao vd boc (thi du polyethylene) cing lam tang su hap thu cla cdc chat corticosteroid qua da Do biéu

mô sừng là hàng rào chắn các chất thấm qua da, các bề mặt bị bong của tế bào biểu mô sẽ làm cho các chất bình thường kém hấp thu qua da nguyên vẹn hấp thu mạnh

qua da

Một số tác dụng độc đôi khi có thể gây ra do hấp thu qua đa một số chất như các thuốc trừ sâu ở dạng dung môi hữu cơ Khi nhiễm khuẩn da nằm trong các lớp sâu của tế bào biểu bì, điều trị toàn thân bằng các thuốc kháng khuẩn hoặc chống nấm có

hiệu quả hơn bơi ngồi da |

Amoxicillin 1a khang sinh đầu tiên được chọn đối với sự nhiễm khuẩn như vậy

Các thuốc khác cũng có khả năng thấm sâu vào các tổ chức (erythromycin, lincomycin, trimethoprim, sulfadiazine) cé thé str dung dé diéu trị các bệnh 6 da nằm

sâu trong các tổ chức và kéo đài (Các bệnh nấm da, lông, móng do Microsporum,

Epidermophyton hay Trichophyton có thể sử dụng griseofulvin cho uống có tác dụng tốt)

2.2.2 Thuốc sử dụng cho uống

Các dạng thuốc sử dụng cho uống thường ở dạng rắn như các thuốc viên, viên con nhộng và nhiều loại thuốc giải phóng dần dần dùng cho gia súc nhai lại

Trước khi đi vào tuần hoàn máu, thuốc ở dạng rắn phải trải qua 3 giai đoạn: Giải

phóng khỏi liều dùng, vận chuyển qua hàng rào niêm dịch đường tiêu hoá và chuyển

qua gan, mỗi một giai đoạn như vậy làm giảm khối lượng thuốc đến tuần hoàn máu nguyên vẹn Sự hoà tan là sự giải phóng thuốc từ dạng rắn và nó thường khống chế sự hấp thu thuốc Quá trình hoà tan tăng bằng cách dùng thuốc ở dạng nước (Nzir¡

phenytoin, propanolol hydrochloride) hoặc bằng cách làm giảm kích thước các hạt (griseofulvin, spironolacrone) Sau khi giải phóng, thuốc ở dạng dung dịch phải bền

vững trong môi trường ở đạ dày và ruột non và phải dễ tan trong lipid để khuếch tán qua hàng rào niêm dịch vào tĩnh mạch cửa gan Một chất thuốc bền vững ở đường

tiêu hoá (không bị các enzyme hoặc tác dụng hoá học làm mất hoạt tính) khơng hồn

tồn ion hố và hồ tan trong lipid có thể hấp thu tốt qua đường tiêu hoá Muối kali

của penicillin V là muối phenoxymethyl tương tự penicillin G, bền vững trong môi trường

acid hơn penicillin G vì vậy phần lớn liều dùng được hấp thu Cephalexin là một kháng sinh bền vững với acid thuộc nhóm cephalosporin, ngược lại với cephazolin và cephalothin, hấp thu tốt qua đường tiêu hoá

Các kháng sinh này có thể sử dụng ở dạng muối monohydrate cho uống Các chế phẩm của tất cả các tetracycline ở dạng cho uống phần lớn ở dạng muối hydrochloride Các kháng sinh này hấp thu tốt mặc dù không hoàn toàn và có khuynh hướng gây rối loạn tiêu hố, khơng nên cho uống khi gia súc đói

Sữa, các sản phẩm của sữa và các chất kháng acid ngăn cản sự hấp thu

Trang 25

day Cac sulfamid diéu tri toan than (sulfadiazine, sulfadoxine, sulfamethazine kết

hợp với trimethoprim) cé kha nang hap thu tốt, trong khi các sulfamid đường tiêu hoa (thi du succinylsulfathiazole hấp thu kém ở đường tiêu hoá)

Các kháng sinh aminoglycoside (£ommycin, sirepfomycin, kanamycin, gentamicin)

và spectinomycin do tan ít trong lipid nên rất ít hấp thu ở đường tiêu hoá, vì vậy không nên sử dụng các kháng sinh có cực này cho uống để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân và nhiễm Rhuẩn đường tiết niệu Chúng có thể được sử dụng điều trị toàn thân bằng cách sử dụng ngồi đường tiêu hố (fiêm bắp hoặc dưới da) Do thiết điện rộng và được nhiều mạch quản cung cấp máu, ruột non là nơi hấp thu chủ yếu đối với các thuốc không kể là acid yếu, bazơ yếu hoặc các hợp chất trung tính Tốc độ tháo rỗng đạ dày là yếu tố quyết định quan trọng đối với sự hấp thu thuốc Sự tháo rỗng dạ dày phụ thuộc vào các yếu tố sinh lý khác nhau như hoạt động của thần kinh thực vật và cua hormone, đồng thời chịu ảnh hưởng của thể tích và thành phần của chất chứa dạ dày Một thay đổi về sự tháo rỗng dạ dày hoặc nhu động ruột là rất quan trọng đối

với các thuốc ít hoà tan và các dạng thuốc có vỏ bọc dùng cho đường ruột và các

đạng thuốc giải phóng chậm

Người ta nhận thấy rằng ở ruột bình thường các thuốc acid yếu có giá trị PKœ lớn hơn 3 và bazơ có PKœ nhỏ hơn 7,8 hấp thu tốt Thay đổi sự cung cấp máu ở ruột sẽ làm thay đổi tốc độ hấp thu của các thuốc có khăã năng tan trong lipid Sự hấp thu của các hợp chất chứa amoniac như các chất kháng muscarinic (propantheline và methscopolamine) rất chậm và khơng hồn tồn có thể giải thích tác dụng chống co thắt tương đối có tính chất chọn lọc của chúng

So sánh sự hấp thu của thuốc:

Gia súc có thể được phân loại dựa trên tập quán ăn uống của chúng: gia súc ăn

có (ngựa, trâu, bò, đê, cừu), gia súc ăn thịt (chó mèo), gia súc ăn tạp (lợn) Sự chênh lệch pH giữa huyết tương và dịch tiêu hoá ở các loài khác nhau đóng vai trò quan

Trang 26

Chất chứa ở dạ dày trước thay đổi từ chất lỏng đến bán lỏng và phản ứng pH

được duy trì bình thường trong phạm vi hep (pH: 5,5-6,7), mặc dù có nồng độ cao các acid béo bay hơi được sản sinh ra Điều này được thực hiện nhờ có các chất đệm

trong nước bọt kiểm tính (pH: 8-8,4) Dạ cỏ có khả năng hấp thu một cách đáng kể Dạng khơng ion hố tan được trong lipid của các acid hữu cơ yếu hấp thu tốt ở đạ cỏ Vị sinh vật ở đạ cỏ có thể làm mất hoạt tính của một số loại thuốc bằng cách biến đổi

chuyển hoá thuốc do thuỷ phân hoặc khử Sử dụng thuốc cho uống kéo dài có thể ức

chế hoạt động của vi sinh vật dạ cỏ và bằng cách đó làm rối loạn tiêu hoá glucid, chức năng tiêu hoá chủ yếu của dạ dày trước

Các bazơ hữu cơ tan trong lipid sử dụng ngoài đường tiêu hoá khuếch tán từ tuần hoàn máu vào trong dịch dạ cỏ, ở đó chúng bị giữ lại do ion hoá lon hoá phụ thuộc vào giá trị PKœ của chúng Ở pH có giá trị nhỏ hơn PKơ, acid tồn tại chủ yếu ở đạng khong ion hoa, trong khi ở bazơ ion hoá chiếm ưu thế

Nồng độ của một chất điện giải hữu cơ yếu trong dịch đạ cỏ chịu ảnh hưởng của liều dùng, con đường sử dụng, khả năng tan trong lipid và PKơ của thuốc, nhịp điệu hấp thu của dịch dạ cỏ mức vận chuyển của thuốc vào dịch dạ cỏ, nhịp điệu của đòng nước bọt mức độ kết hợp của thuốc với protein huyết tuơng và hiệu suất của các quá trình thải trừ

2.3 Phân phối của thuốc

Thuốc được chuyển khắp đến cơ thể, vào trong tuần hoàn máu và các tổ chức của

cơ quan nhờ dòng máu chuyển đến cơ quan Nồng độ đạt được ở tổ chức phụ thuộc khả năng thấm của thuốc vào nội mô của mao mạch và khuếch tán qua màng tế bào

Sự khác nhau về thành phần cơ thể đặc biệt là hệ tiêu hoá, chất chứa của nó và tỷ lệ phần trăm của cơ xương đối với khối lượng của cơ thể giải thích về sự phân phối thuốc khác nhau ở các loài Nói chung động lực phân phối thuốc ở máu, các cơ quan và tổ chức phụ thuộc vào liều lượng sử dụng, khả năng tan trong lipid của thuốc, mức độ kết hợp với protein huyết tương và các thành phần cấu tạo của tổ chức bên ngoài

mạch quản ,

Một số thuốc như thiopental duoc phân phối lại sau khi đạt được nồng độ cao trong các tổ chức được phân phối Sự phân phối hai pha của thuốc này có thể là đo sự

khác nhau trong việc cung cấp máu ở các tổ chức Sự phân phối của thuốc có thể

không đồng đều ở một cơ quan, thí dụ thận có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị Do các vùng dễ bị tác động đối với nhiễm khuẩn ở thận là các tổ chức vùng tuỷ

và gai thận Hiểu biết về sự phân phối thuốc kháng sinh ở thận có thể hỗ trợ cho việc

lựa chọn thuốc kháng khuẩn để điều trị viêm thận

2.4 Gắn vào protein huyết tương

Trang 27

có thể đảo ngược, có nghĩa là phức hợp protein thuốc được dự trữ trong máu có thể

phân ly Các nhân tố ảnh hưởng đến thuốc ở dạng tự do và dạng kết hợp là: nồng độ protein, ái lực của thuốc đối với các vị trí kết hợp Tình trạng bệnh làm thay đổi một số hợp chất nội sinh (0hí dụ acid béo rự do) ở trong huyết tương Phần lớn thuốc kết hợp với thành phần albumin của huyết tương Mỗi thuốc có một mức độ kết hợp đặc trưng, thường được biểu thị bằng phần trăm của nồng độ tổng số Sự gắn thuốc vào protein trong cùng một loại chất hoá học như sulfamid, penicillin có sự biến động rất lớn Người ta biết rõ rằng chỉ có các phần tử khơng ion hố của một chất điện phân hữu cơ,tự do, không kết hợp với huyết tương tan trong lipid mới có thể thấm qua màng tế bào khuếch tán vào trong các dịch của cơ thể (dịch não tuỷ, dịch khớp, dịch mắt) và vào trong sữa Ở trạng thái cân bằng nồng độ của thuốc trong các dịch của cơ thể sẽ xấp xi bằng nồng độ thuốc tự do trong huyết tương Mối tương quan này đã được thể hiện ở sự thấm của amphetamin và diazepam vào trong dịch não tuỷ và sự vận chuyển của cloxacillin và ampicillin vào trong dịch khớp Quy luật này có thể áp dụng đối với sự vận chuyển các acid yếu (PKơ > 9) và các bazơ yéu (PKa < 5) cũng

như các phần tu trung tinh (chloramphenicol, digoxin) vao trong sữa và nước bọt

Đối với phần lớn chất điện giải mức độ ion hoá ở trong sữa (pH: 6,5 - 6,8) và nước bọt (pH biến động theo loài) sẽ ảnh hưởng đến nồng độ cuối cùng Sự gắn mạnh vào protein huyết tương hạn chế sự phân phối của thuốc ở bên ngoài mạch quản, có thể

hoặc ngăn cản hoặc tạo điều kiện thuận lợi cho việc thải trừ, phụ thuộc vào cơ chế

của quá trình đó Đối với các thuốc thải trừ qua thận gắn vào protein làm giảm khả

nang loc thuéc qua cau than (qud trinh van chuyển thụ động) nhưng không tác động

đến sự thải trừ qua ống thận do carrier điều khiển Một số tình trạng bệnh như sự

giảm albumin trong máu (hội chứng bệnh thận) hoặc tình trạng nhiễm urê (suy thận

man tinh) và sự cạnh tranh của các thuốc ở vị trí kết hợp véi albumin (thi du: phenylbutazone đẩy warfarin ra khỏi vị trí gắn) và hậu quả làm tăng tỷ lệ phần trăm của phần thuốc tự do trong huyết tương, sự phân phối của thuốc ở vị trí tác dụng sẽ

tăng lên và như vậy đáp ứng về tác dụng dược lý tăng lên Giảm sự kết hợp với

protein huyết tương có thể quan trọng về mặt lâm sàng đối với các thuốc gắn mạnh

với protein huyết tương Các thuốc có thể gắn mạnh với protein huyết tương là gắn

được 80%, trung bình 50-80% và gắn yếu < 50%

2.5 Sự thải trừ của thuốc

Cơ chế thải trừ của thuốc là sự biến đổi chuyển hoá và bài tiết ra ngoài Cả sự biến đối chuyền hoá ở gan và bài tiết tham gia vào sự thải trừ của phần lớn thuốc Số phận của một thuốc được xác định bằng một số tính chất lý hoá của nó, đặc biệt khả

năng hoà tan trong lipid dường như là điều kiện tiên quyết đối với sự biến đổi chuyển

hoá của thuốc, nhờ hệ thống enzyme ở microsom của gan

Các chất có cực và đa số các chất chuyển hoá được bài tiết qua thận Sự phân

Trang 28

chức lựa chọn như thiopental trong chất béo của cơ thể làm giảm tốc độ thải trừ, do làm hạn chế quãng đường đi của thuốc đến cơ quan thải trừ Sự gắn mạnh vào protein huyết tương cũng ảnh hưởng đến sự thải trừ của thuốc Ngoài gan ra, sự chuyển hoá của thuốc xấy ra trong huyết tương, trong khoang ruột cũng như trong các tổ chức khác (hán, phổi) do các phản ứng khử và thuỷ phân Cholinesterase gia trong huyết tương có hoạt tính rất thay đổi tuỳ theo loài, thuỷ phân nhiều loại thuốc khác nhau Dạng este là đặc điểm của thuốc bị thuỷ phân (thí dụ acetylcholin, atropine, novocaine ) Các thuốc gây mê bay hơi halogen (halothane, methoxyflurane) thai

trừ nguyên vẹn qua phổi nhưng trải qua sự biến đổi chuyển hoá ở một mức độ nhất

định ở gan (5-20%) Biến đổi chuyển hoá là một phần trong cơ chế thải trừ Tích luỹ

các chất chuyển hoá có thể xẩy ra ở con bệnh, làm giảm chức năng thận và có thể

gây độc

Tốc độ thải trừ: Tốc độ thải trừ của thuốc được xác định chủ yếu bởi cơ chế của quá trình này Gắn mạnh vào protein huyết tương (80%) có thể ảnh hưởng đến tốc độ thải trừ, mức độ hoạt động của cơ quan thải trừ, hoạt tính của các enzyme chuyển

hoá thuốc và hiệu suất bài tiết của thận Thời gian bán thải của thuốc (t1/2) là thời gian cần thiết cho cơ thể thải trừ 1/2 số thuốc được biểu thị như sau:

ti = 0,693/B

B là hằng số của tốc độ thải trừ toàn bộ, có nghĩa là giá trị của lớn thì thời gian bán thải ngắn, thuốc thải trừ nhanh Phần lớn thuốc được thải trừ bằng sự kết hợp giữa quá trình chuyển hoá và thải trừ Sự chuyển hoá làm giảm sự hòa tan của thuốc trong lipid, vì vậy các chất chuyển hoá thải trừ đễ dàng Thuốc và các hợp chất có cực tan ít trong lipid được thải trừ bằng cách bài tiết ra ngoài Mặc dù thận là cơ quan thải

trừ quan trọng, một số thuốc được thải trừ chủ yếu qua gan, mật Nước bọt, mồ hôi,

tuyến sữa và phổi cũng là con đường thải trừ của thuốc Sự thải trừ của thuốc qua phối thường là do khuếch tán của các chất bay hơi từ hệ tuần hoàn vào trong phế nang, từ đó chúng được thải ra ngoài qua luồng hơi thở

- Thai trit qua than

{

Thải trừ qua than là quá trình thải trừ chủ yếu đối với các thuốc ion hoá, chiếm ưu thế ở điều kiện pH sinh lý và đối với các hợp chất ít hoà tan trong lipid Các

thuốc thai trừ nguyên vẹn (không biến đổi chuyển hoá) chủ yếu trong nước tiểu bao gồm nhiều kháng sinh: Penicillin (trừ Nafcillin), cephalosporin, aminoglycoside, oxytetracycline, nhiều thuốc lợi niệu, thuốc ức chế cạnh tranh cơ thần kinh (d tubocurarine, gallamine) và có thể digoxin glycoside trợ tìm Xử lý của thận đối

với thuốc và các chất chuyển hoá phụ thuộc các tính chất lý hoá của thuốc và các cơ

Trang 29

các chất tan trong lipid (chất điện phân yếu) ở ống lượn xa Nói chung các hợp chất

ít tan trong lipid và các chất ion hoá, sự ion hoá chiếm ưu thế trong huyết tương thải trừ nhanh qua thận, trong khi các chất điện phân hữu cơ yếu, ion hoá một phần, tan

trong lipid thải trừ chậm hơn Gắn mạnh vào huyết tương (> 80%) làm cản trở sự lọc

qua cầu thận Bất kỳ chất nào làm giảm huyết áp động mạch hoặc gây co thắt động mạch thận đều làm giảm lọc qua cầu thận

Sự vận chuyển do carrier điều khiển của một số thuốc và chất chuyển hoá vào trong các dịch lỏng của ống thận xảy ra ở ống lượn gần Quá trình này cần năng lượng và các carrier trong tế bào Gắn mạnh vào protein huyết tương không ngăn cản sự thải trừ thuốc qua ống thận do phức hợp thuốc albumin tách ra và giải phóng phần thuốc tự do từ máu Sử dụng đồng thời hai loại thuốc (acid hoặc bazơ) cho quá trình thải trừ được điều khiển của cùng một carrier sé lam cham thai trv (thi du: Probenecid làm giảm thdi trit penicillin G bang cach giam thải trừ của kháng sinh này qua ống thận)

Ngoài sự thải trừ, thuốc còn được tái hấp thu ở ống lượn xa Do sự tái hấp thu là quá trình khuếch tán thụ động, chỉ dạng không ion hod tan trong lipid cua chất điện phân yếu được tái hấp thu Mức độ tái hấp thu phụ thuộc nồng độ của thuốc và sự ion hoá trong dịch lỏng của ống lượn xa Các acid hữu cơ yếu 1on hoá cao hơn và tái hấp thu kém ở môi trường kiềm hơn ở môi trường acid Như vậy người ta có thể kiểm hoá nước tiểu để thúc đẩy quá trình thải trừ qua nước tiểu

Ở người và chó kiềm hoá nước tiểu làm tăng tốc độ thải trừ của salicylate (P Kœ

3,4), sulfisoxazole (P Ka 5) va phenobarbital (P Ka 7,4)

Ngược lại toan hoá nước tiểu làm tăng thải trừ amphetamine base hữu cơ (P Kœ 9,9) pH nước tiểu bình thường của động vật ăn thịt như chó, mèo là acid (5,5 - 7,0)

trong khi pH ở loài ăn cỏ (ngựa, bò, cừu) kiểm (7,2 - 8,2) Tuy nhiên ở bất kỳ loài nào pH nước tiểu phụ thuộc chủ yếu vào tập quán ăn uống Ở người, phản ứng nước

tiểu nói chung là acid nhưng pH có thể biến động trong khoảng (5,0 - 8,2) Gia súc

ăn cỏ, bú sữa và nuôi bằng sữa nói chung bài tiết nước tiểu acid Tuy nhiên sau khi

trưởng thành chúng bài tiết nước tiểu kiểm rõ rệt

- Thai trừ qua mắt

Mặc dù thận là cơ quan thải trừ chủ yếu đối với các thuốc thải trừ ở đạng nguyên

vẹn và phần lớn các chất chuyển hoá, một số hợp chất được thải trừ ở gan qua mật

Trang 30

glucuronide cla nhiéu hop chat khdc nhau (chloramphenicol, morphine, bilirubin) thai trừ ở một mức độ lớn qua ruột Tầm quan trọng tương đối của con đường thải trừ qua mật phụ thuộc chủ yếu vào các chất thuốc và trên một mức độ nào đấy phụ thuộc

loài, có thể xếp thành các nhóm

Thái trừ nhiều qua mật (chuột, chó, gà), trung bình (mèo, cừu), ít (chuột lang, lợn thỏ và có thể ở người) Sự biến động ở loài về mức độ thải trừ qua mật có thể xảy ra với các chất có phân tử lượng giữa 300 và 500 Khi phân tử lượng lớn hơn 500 (có thể là gÌucuronide) sẽ được thải trừ nhiều qua mật ở tất cả các loài Tốc độ của dòng mật có thể cũng ảnh hưởng đến thải trừ một số chất như: Bromsulfophtalein và bilirubin Nhiệt độ cơ thể có thể ảnh hưởng rõ rệt đến dòng mật, nhất là ở chuột Các chất thải trừ qua mật đổ vào ruột non, phụ thuộc vào khả năng tan trong lipid Một số thuốc (hí dụ tetracylne) được tái hấp thu, các liên hợp glucuronide có thể bị thuỷ phân

bởi B-glucuronidase có trong các vi sinh vật đường ruột và các chất được giải phóng

được tái hấp thu Chu kỳ này được gọi là chu kỳ gan ruột của thuốc

PHENYLBUTAZONE

Sự biến đổi chuyển hoá oxy hoá của phenylbutazone

Khi một phần đáng kể của thuốc đi vào chu kỳ gan ruột, quá trình này làm chậm

thải trừ của thuốc Chu kỳ gan ruột làm tăng thời gian bán thải của các thuốc thải trừ qua thận

2.6 Sự biến đổi chuyển hoá

Thuốc trải qua sự biến đổi chuyển hoá trong cơ thể tạo thành các chất chuyển

hoá thuận lợi cho thải trừ Nói chung các sản phẩm được biến đổi chuyển hoá bản chất có cực ít tan hơn trong lipid Sự biến đổi chuyển hoá của thuốc có thể chia làm hai giai đoan:

- Giải đoạn 1: Bao gồm các phản ứng như ơxy hố, khử, thuỷ phân Biến đối

chuyển hoá ở giai đoạn 1 thường làm lộ ra các nhóm phần tử có cực của thuốc như

OH, COOH, NH;, SH Các nhóm chức năng này giúp cho thuốc tạo phản ứng liên

hợp với các chất nội sinh trong cơ thể như acid glucoronic, acetate, sulfate và các

Trang 31

NHạ AROMATIC NH2 HYDROXYLATION , CHạ-CH-CHạ ————————* OH CHạ-CH-CH3 ———> p-HYDROXYNOREPHEDRIN AMPHETAMINE p-HYDROXYAMPHETAMINE oxy hóa khử amine Phản ứng liên hợp GLUCURONIDE CH2-CO-CH3 va SULFATE Phản ứng kết hợp với glycine COOH » acid hippuric acid benzoic Con đường biến đổi chuyển hóa của Amphetamine ở các loài NH-CO-CHạ NH-CO-CH3 NH-CO-CH3 OC2Hs O-SO3H PHENACETIN

Phản ứng oxy hóa Phản ứng liên hợp

NH-CO-CH3 ACETAMINOPHEN NH-CO-CHạ

| a ACETANILID

Ơ-CagHoOs

Chuyển hố của Acetaminophen và tiền chất của nó, phenacetin và acetanihd - Giai đoạn 2: Phản ứng liên hợp có thể diễn ra khi các chất chuyển hoá ở giai đoạn 1 có chứa các nhóm trên Các kết hợp tạo thành hoà tan trong nước dễ thải trừ Mặc dù phản ứng của giai đoạn 1 thường làm giảm hoạt tính, một số phản ứng có thể cho các chất chuyển hoá còn giữ tác dụng dược lý hoặc làm tác dụng dược lý

tăng lên

* Biến đối chuyên hoá do hệ vì sinh vật đường tiêu hoá

Hệ vi sinh vật đường tiêu hoá có khả năng điều khiển nhiều sự biến đổi chuyển

Trang 32

xẩy ra sau khi sử dụng cho uống hoặc sau khi khuếch tán thụ động các dạng khơng lon hố của thuốc từ hệ thống tuần hoàn vào trong khoang tiêu hoá Tác dụng kháng khuẩn của các sulfamid đường ruột (phtalylsulfathiazole, succinylsulfathiazole) phụ thuộc vào giải phóng sulfathiazole ở đường tiêu hoá Thuỷ phân các kết hợp gÌucuronide được các enzyme vi khuẩn thực hiện trong ruột già cũng có tác dụng hoạt hoá anthraquinone Thuy phan cdc glucuronide tiét qua mat là cơ sở của chu trình gan ruột vì chỉ

có các thuốc tan trong lipid có thể được tái hdp thu Enzyme 8 glucuronidase cé tac dung

đối với phản ứng thuỷ phân này được phát hiện chủ yếu trong vị khuẩn (E coli) của ruột già

Hoạt tính của ca azo va nitroreductase gan liển với vi khuẩn đường ruột Hệ vị

sinh vat da co xtc tac phản ứng thuy phân và khử, thí dụ các glycoside tro tim bi thuỷ phân trong da cỏ, chloramphenicol bi lam mat hoat tinh do kh nhém NO,, Parathion, tiền chất của thuốc sâu parooxol hoạt động bị khử nhóm NO; trong đạ cỏ Các phản ứng chuyển hoá này làm giảm hoạt tính và độc tính của các loại thuốc

khang cholinesterase Trong khi các vị sinh vật đường tiêu hoá có thể thực hiện sự

biến đổi chuyển hoá thuốc Sử dụng thời gian đài các thuốc kháng khuẩn có thể ảnh

hưởng có hại đến hoạt động của các vị sinh vật này Do chúng cư trú chủ yếu trong

ruột già và đạ có, hệ vị sinh vật có thể tiếp xúc với thuốc kháng khuẩn, không kể sử

dụng theo đường nào Mức độ tiếp xúc của vi khuẩn với thuốc phụ thuộc mức độ hấp thu của thuốc ở ruột non và lượng thuốc khuếch tấn vào ruột già sau khi sử dụng

ngoài đường tiêu hoá Các quá trình này được xác định bởi khả năng hoà tan trong

Trang 33

DUOC LY CHUYEN KHOA

Chuong 2

CAC THUOC TAC DUNG TREN HE THAN KINH THUC VAT

A CAC THUOC TAC DUNG TREN HE ADRENERGIC 1 THUOC CUONG HE ADRENERGIC 1.1 Catecholamine 1.1.1 Su dan truyén than kinh adrenergic H H PHENYLALANINE i C—C——NH; | Hydroxylage H CoOH TYROSINE oe HOH ty CÁ ÈTÁT€——Mh (1,2) yrosine Hydroxylase H Coon H DOPA 9 ° Họ L-aromatic amino acid H Sd Na (2) Decarboxylase COOH DOPAMINE OH Họ (3) Dopamine on) $l B-hydroxylase H oH (5) NORADRENALINE OH Hi (4) | Phenylethanolamine on )-¢—d NH n-methyltransferase OH (6) ADRENALINE OH H 4H ne ZH OH C—C—N OH 4 CH

Con đường tổng hợp sinh học của catecholamine (adrenaline và noradrenaline)

Noradrenaline, adrenaline và dopamine là chất dẫn truyền giao cảm ở hầu hết

các loài có vú, người ta tin rằng noradrenaline và dopamine dẫn truyền các xung

Trang 34

xem adrenaline 14 mét hormone, dting hơn là chất dẫn truyền thần kinh thể dịch, chủ yếu được giải phóng từ tuyến thượng thận Catecholamine được dự trữ dưới hình thức

không hoạt động trong các cấu trúc hạt ở đầu mút thần kinh adrenergic và các tế bào

ưa crôm

Noradrenaline được tổng hợp từ acid amine phenylalanine Chuyển tyrosine

thành dopa rồi dopamine xẩy ra ở trong tế bào Dopamine được thu lại và dự trữ trong hạt dự trữ Ở trong các neuron adrenergic ngoại biên và trong tế bào ưa crôm của miền tuỷ tuyến thượng than, dopamine ở trong các hạt được khử thành noradrenaline nhờ enzyme dopamine B hydroxylase O trong tuy thượng than noradrenaline được giải phóng từ các hạt của tế bào ua crôm và được gắn nhóm methyl ở vị trí N dudi su xtic tac cha enzyme o phenylethanomine - N methylase dé hinh thanh adrenaline

1.1.2 Receptor cua hệ adrenergic và tác dụng dược lý của các thuốc tác

dụng cường adrenergic

Có 2 loại receptor chủ yếu thuộc hệ adrenergic œ và j Trong hầu hết các tổ

chức, các receptor œ điều hòa các đáp ứng hưng phấn: hưạt hố các receptor a lam

tăng các đáp ứng hưng phấn va receptor B diéu hoa dap ứng ức chế Trừ tim, receptor B điều hoà đáp ứng hưng phấn và ở cơ trơn đường ruột receptor œ lại làm giảm

trương lực

Trông các catecholamine, adrenaline là chất chủ vận có tác dụng kích thích tốt nhất đối với receptor œ, noradrenaline có tác dụng trung bình và isoproterenol có tác dụng yếu nhất Ngược lại isoproterenol là chất chủ vận của receptor , có tác dụng mạnh nhất, adrenaline có tác dụng trung bình và noradrenaline có tác dụng yếu nhất Vì vay adrenaline có tác dụng của chất chủ vận cả với receptor œ và B Noradrenaline chủ yếu là chất chủ vận ơ, tuy cũng có hoạt hoá 8 Nghiên cứu đối với

các chất có tác dụng chọn lọc, chất chủ vận và đối kháng đã chứng minh rằng

receptor có thể chia thành 2 loại nhỏ: Receptor B 6 tim 1a B,, receptor B, nam ở cơ trơn mạch quản và cơ trơn phế quan Cac receptor j, liên quan đến các đáp ứng hưng phấn receptor j; liên quan đến tác dụng ức chế Noradrenaline rất ít tác dụng đến

receptor B, trong khi adrenaline va isoproterenol tac dung manh dén cdc vi trí của receptor B, Receptor œ cũng chia làm 2 loai: œ, và œ œ; không chỉ có trong các

neuron thần kinh mà còn có trong các tế bào không có sự phân phối của các sợi thần

kinh như thrombocyte Các receptor œ; cũng có chung một chức năng với receptor

œ, Các đáp ứng huyết áp do adrenaline và noradrenaline điều khiển tham gia hoạt hoá a, va @, Cac receptor a, 14 cdc receptor trong cdc mach quản có các sợi thần kinh chi phối có tác dụng gây co mach, trong khi receptor œ; được xem là phân bố ở bên ngoài synap của cơ trơn mạch quản Các tế bào nội mô của mạch quản cũng có các receptor œ; làm giải phóng các yếu tố dan mach gay dan mach Receptor a, 6

Trang 35

thích receptor này ở thân kinh trung ương làm giảm giải phóng dopamine va

noradrenaline

1.1.3 Tác dụng dược lý

Adrenaline, noradrenaline, levaterenol là các amine sinh học nội sinh

Isoproterenol không tìm thấy trong cơ thể nhưng được tổng hợp theo con đường hoá học Noradrenaline là chất chủ vận œ hoạt hoá các receptor của mạch quản, dẫn đến làm tăng co mạch, tăng sức kháng của mạch máu ngoại biên; giảm dòng máu ở đùi và thận Adrenaline tuy có tác dụng tốt kích thích receptor œ, nó cũng tác dụng đến các receptor trong mạch máu làm dãn mạch Đối với đáp ứng Với adrenaline, co mạch xấây ra ở các lòng mạch máu có các receptor œ chiếm ưu thé (1dr tang trong

xoang bụng) Tuy nhiên đãn mạch có thể xẩy ra ở các lòng mạch quản có chứa

receptor B (fhí dụ cơ xương)

Dòng máu tăng lên ở các khu vực đáp ting vdi dan mach (thi du ở đùi), nhưng giảm mạnh ở nơi co mạch chiếm ưu thế (/hí dự ở thận) [soproterenol là chất chủ vận tác dụng chọn lọc trên receptor nên làm dãn mạch, làm giảm sức kháng của mạch ngoại biên, tăng dòng máu ở vùng có receptor B (thi du di) Mach than có rất ít receptor B nén rat it bi tac dung cua isoproterenol

- Tac dung doi véi tim: Isoproterenol tác dụng mạnh nhất làm tăng co bóp của cơ

tim, tang nhịp đập và cung lượng của tim mạnh hơn adrenaline Noradrenaline cũng

có tác dụng làm tăng co bóp cơ tìm nhưng cũng có thể làm nhịp tim chậm, đó là do tăng hoạt động của thần kinh vagus một cách phản xạ

- Tác dụng trên huyết áp: Noradrenaline làm tăng huyết áp, do làm co mạch trên

phạm vi rộng của cơ thể (tăng huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương)

Tiém tinh mạch liều thấp adrenaline thường gây ra giảm huyết áp tâm trương, có

thể kèm theo tăng nhẹ huyết áp tâm thu hoặc không Đáp ứng này là do dãn mạch khu vực (điểu hoà của receptor Ø) gây ra giảm sức kháng của mạch ngoại biên Tuy nhiên tiêm tĩnh mạch với liều cao adrenaline gây ra tăng huyết áp giống như noradrenaline Adrenaline là chất có tác dụng mạnh đối với huyết áp Đáp ứng về

huyết áp phụ thuộc Vào co mạch, kích thích tim và nhịp tim đập nhanh Tim đập

chậm cũng có thể xấy ra khi đáp ứng giảm áp mạnh do tác dụng phản xạ của thần kinh vagus Tác dụng giảm áp có thể quan sát thấy sau khi có đáp ứng về huyết áp đối với adrenaline sử dụng liều cao

- Tác dụng đến cơ trơn của mạch quản: Adrenaline là chất gây co mạch mạnh

các mạch máu ở da và niêm mạc ở các loài có vú Các receptor adrenergic ở các mạch quản này gần như là độc nhất Noradrenaline và adrenaline gây co mạch tăng,

tăng sức kháng thành mạch và giảm dòng máu ở trong các khu vực này Vì

Trang 36

làm tăng sức kháng của mạch quản Dòng máu đến thận giảm, thậm chí huyết áp toàn than tang Isoproterenol ít ảnh hưởng đến động mạch thận vì có rất ít receptor B

0 than Do két qua hoat hod receptor a, adrenaline va noradrenaline gay co mach

mang treo ruột Sức kháng của động mạch treo tràng tăng rõ rệt và dòng máu ở nội tạng giảm

Mạch quản cơ xương có cả receptor œ và ÿ, nên có thể bị co mạch hoặc dan

mạch, phụ thuộc vào chất chủ vận œ hay B của các catecholamine tác dụng mạch quản Noradrenaline do thiếu tác dụng đối với receptor B nên gây co mạch ở cơ xương do hoạt hoá receptor œ Sức kháng mạch quản tăng và dòng máu giảm Receptor B ở các mạch máu cơ xương mẫn cảm với adrenaline hơn receptor œ, vì vậy liều thấp adrenaline gây ra sự giảm sức kháng của mạch quản, tăng dòng máu đến cơ

thông qua dãn mạch Tuy nhiên liều cao adrenaline gây co mạch cơ xương do tác dụng co mạch được receptor œ điều hoà chiếm ưu thế hơn tác dụng giảm trương lực

đo § điều hồ

- Isoproterenol gay ra dan mach cơ xương Mạch vành dãn ra do tác dụng của catecholamine (/soproterenol > adrenaline 2 noradrenaline)

- Các động mạch não ít đáp ứng với các thuốc adrenergic hơn các mạch quản

khác tuy nhiên ca receptor của chất gây co mạch œ va receptor của chat dan mach B có thể có trong mạch máu não Các receptor B ở các mạch quản có thể là 8, chứ không

phải là B;

- Tác dụng đối với hô hấp: Tác dụng của catecholamine đối với hô hấp không nổi bật và không dùng làm thuốc hồi sức Trên thực tế, cơ thể có thể bị ngạt thở hoặc Heat thở tạm thời trong thời gian sử dụng tiêm adrenaline hoặc noradrenaline Sự thay đổi về hơ hấp được điều hồ bởi sự ức chế phản xạ của trung khu hô hấp ở hành não Adrenaline là thuốc làm dãn phế quản mạnh do giảm trương lực cơ phế quản, đặc biệt là khi cơ phế quản bị co thất do các thuốc khác như acetylcholine, histamine, chat gay phản vệ hoặc bị hen suyễn Receptor cua than kinh adrenergic 6 cơ phế quan 1a B, vi vay isoproterenol 1a chat gay dan phé quan tot Noradrenaline

c6 tac dung kém hon Adrenaline va isoproterenol thudng được sử dụng trong điều trị

lam dan phế quản trong thời gian phản ứng dị ứng

- Đối với hệ tiêu hoá: Các thuốc tác dụng cường adrenergic ức chế hoạt động của

bộ máy tiêu hoá theo cách tương tự như gặp trong trường hợp thần kinh giao cảm bị kích thích Tần số và biên độ của nhu động ruột giảm do giảm trương lực cơ trơn của

Trang 37

giao cảm, nước bọt sản sinh ra ít và dac (sén sét) ngugc lai véi tiét nude bot do tac dụng của thần kinh phó giao cảm, nước bọt tiết nhiều và loãng

Catecholamine có thể gây ra cả ức chế hoặc kích thích tiết insuline ở tế bào Ð của tuyến tụy Tác dụng gây kích thích thơng qua hoạt hố receptor §, tac dung ức chế thông qua receptor ơ Tác dụng ức chế của œ chiếm ưu thế mạnh Do insuline 1a chất đối kháng của nhiều hoạt động chuyển hoá của các chất điều hoà adrenergic (tạo glucoze, tăng đường huyết) Ức chế giải phóng insuline cla catecholamine lam

tăng cường tác dụng chuyển hoá

- Tác dụng đối với tử cung: Cả receptor d và 8 đều có ở tử cung, Đáp ứng của tử cung đối với catecholamine rất khác nhau, tuỳ thuộc vào loài, trạng thái động dục và chu kỳ thai nghén Ở mèo adrenaline làm giảm trương lực của tử cung gia súc không

có thai nhưng gay co bóp tử cùng trong thời kỳ có thai Ở thỏ adrenaline làm co bóp

tử cung cả thời kỳ có thai và không có thai Ở người adrenaline cũng gây co bóp ở tử cung có thai và không có thai Isoproterenol thudng làm giảm trương lực cơ tử cung ngay cả khi tử cung co bóp đo tác dung cua adrenaline

- Tác dụng đối với lách: Cơ trơn của lách co dưới tác dung cua adrenaline va

noradrenaline, kích thước của lách giảm Tác dụng này là do tác dụng ở gây ra

- Tác dụng đối với mắt: Tiêm tĩnh mạch hoặc sử dụng tại chỗ adrenaline hoặc

noradrenaline lam dan dong ti

- Tác dụng đối với hệ thần kinh: Adrenaline và noradrenaline không đề thấm qua

hàng rào máu não, vì vậy rất ít tác dụng đến hệ thần kinh trung ương

- Tác dụng đối với trao đổi chất: Catecholamine có tác đụng rõ rệt đối với đồng hoá và dị hoá ở nhiều cơ quan và tổ chức, tăng tiêu thụ oxyeen Hơn 20-30% phân

giải gÌycogen xây ra Ở gan, cơ xương và cơ tim, sau khi dùng adrenaline,

noradrenaline hoac isoproterenol, tang cudng huy déng chat béo va tao cdc acid lactic Két qua la néng độ acid béo ty do, acid lactic va glucose trong mdu tăng lên Nói chung tác dụng phân giai glycogen 6 gan va cơ là do receptor B Hoat dong chuyển hoá của catecholamine gắn liền với sự biến đổi nồng độ của AMP vòng trong

tố chức Ở gan và cơ, catecholamine lam tang hoat tinh cua enzyme adenylate cyclase, chuyén ATP thành AMP vòng, làm tăng cường chuyển enzyme phosphorylase không hoạt động thành đạng hoạt động, xúc tac su phan giai glycogen thanh glucose Tuong tu nhu vay, catecholamine lam thay đổi hoạt tính của các

enzyme protcinkinase, lipase và phosphofructokinase bảng cách tăng hình thành AMP vòng

1.1.4 Hấp thu và chuyển hóa

Adrenaline và noradrenaline hấp thu không đáng kể sau khi cho nống vì bị phá

Trang 38

amine va phan ting lién hop véi noradrenaline hodc adrenaline C4c sản phẩm chuyển hoá có thể hấp thu vào tĩnh mạch cửa Tiêm đưới da hấp thu chậm hơn tiêm bắp Khi tiêm noradrenaline và adrenaline, chúng bị chuyển hoá bởi MAO (monoamine oxymetyltransferase) Chất chuyển hoá mất hoạt tính và thải qua nước tiểu

1.1.5 Chế phẩm

Adrenaline bazơ thu được do chiết suất từ tuỷ thượng thận của gia súc hoặc tổng

hợp hoá học Nó là bột tinh thể màu trắng hoặc nâu nhạt dễ tan trong nước, dễ tạo

thành dung dịch hydrochloride tan trong nước Dung dịch không bền trong môi trường kiểm, tiếp xúc với ánh sáng hoặc nhiệt biến thành màu hồng Mất màu thể hiện khi adrenaline bị oxy hoá thành dạng không hoạt động Trong thực tế dùng

dung dịch tiêm adrenaline hydrochloride 0,1%

1.1.6 Ứng dụng điều trị

Thường dùng nồng độ 1/10.000 - 1/20.000 trong dung dịch gây tê để kéo dài tác dụng gay tê, dùng có tác dụng làm co mạch, khống chế chảy máu trên bề mặt niêm mạc Adrenaline chỉ có tác dụng chống chảy máu ở mao mạch và động mạch nhỏ,

không sử dụng để khống chế chảy máu ở các mạch quản lớn

- Tác dụng đối với tim: Catecholamine được sử dụng điều trị rối loạn về tim Isoproterenol diing chu yéu diéu tri nhịp tim chậm

- Đối với hen phế quản: Isoproterenol có giá trị làm giảm nhẹ cơn hen phế quan, tác dụng chống sốc phản vệ dị ứng

1.1.7 Tác dụng phụ

Thuốc có thể làm rối loạn nhịp tim, tim đập nhanh, rung tâm thất gây nguy hiểm

Liều: Adrenaline hydrochloride tiêm dưới da Gia súc lớn: 2 - 5 ml/con

Gia súc nhỏ: 0,1 - 0,2 ml/con

Noradrenaline và adrenaline ứng dụng thực tế tăng huyết áp trong một số trường

hợp: Truyền tĩnh mạch nhỏ giọt 0,0004 - 0,0001% pha trong dung dịch glucose 5%

Isoproterenol thường được sử dụng ở trên chó, truyền tĩnh mạch chậm 0,05 mg (xấp xt 3,5/uglkg) sau đó tiêm bắp liều 0,1 - 0,2 mg cách nhau 4 giờ

4.2 Các thuốc cường adrenergic không phải catecholamine

1.2.1 Ephedrine

Ephedrine được phân lập từ cây Ma hoàng của Trung Quốc nhưng hiện tại được tổng hợp hoá học Đồng phân quay trái là dạng hoạt động nhất Ephedrine có tác dụng kích thích thần kinh giao cảm (sympathomimetic) bằng cách hoạt hoá các

Trang 39

- Tac dung duoc ly

+ Tác dụng đối với tim mạch

Sử dụng ephedrine tiêm tĩnh mạch làm thay đổi động lực máu Huyết áp tâm

trương và tâm thu tăng, lực co bóp cơ tim tăng, nhịp tim tăng nếu phản xạ phó giao cảm bị ức chế và cung lượng của tim tăng nếu đủ máu tính mạch trở về

Co mạch xẩy ra ở thận, màng treo ruột và mạch quản dưới da Dòng máu đến các bộ phận này giảm xuống Tuy nhiên dòng máu có thể tăng lên ở mạch vành, não và các mạch quản ở cơ xương Ephedrine có tác dụng đối với huyết áp yếu hơn

adrenaline nhiều lần nhưng tác dụng dài hơn 7-10 lần Sau khi cho uống ephedrine thể hiện tác dụng trên tim mạch Ngược lại adrenaline không có tác dụng khi cho uống Trái với adrenaline và noradrenaline, tiêm nhắc lại ephedrine gây ra đáp ứng

về huyết áp yếu hơn Tăng nhịp tim có thể phụ thuộc nhiều yếu tố khác nhau, trước hết do ephedrine làm giải phóng các amine nội sinh Dự trữ noradrenaline có thể bị giảm vì vậy càng ít có khả năng giải phóng

Tác dụng kéo dài của ephedrine có thể góp phần làm tim đập nhanh Trong thời gian đài kích thích tim mạch, cơ chế phản xạ của cơ thể cố gắng làm cho động lực máu trở lại bình thường Huyết áp có thể trở lại gần bình thường, mặc dù ephedrine do thải trừ chậm vẫn còn có mặt trong các vị trí của receptor, vì vậy tiêm nhắc lại ít có hiệu quả nếu receptor vẫn còn bị chiếm chỗ do sử dụng thuốc ephedrine trước đó

+ Tác dụng đối với hệ thân kinh trung ương

Ephedrine là chất kích thích hệ thống thần kinh trung ương Thuốc cũng kích thích vùng tuỷ thượng thận và ở liều cao gây hưng phấn, lo lắng, bồn chồn, rung cơ Trung khu hô hấp ở hành não được kích thích khi dùng liều ephedrine thích hợp Tác

dụng này đã được sử dụng để loại bỏ tác dụng ức chế hô hấp đặc biệt trong trường hợp thở khó do bị kích thích khi dùng quá liều barbiturate Hiện tại ephedrine thường

không còn sử dụng cho mục đích này, vì các thuốc khác thể hiện có tác dụng tốt hơn và tin cậy hơn Các thuốc tác dụng adrenergic khác như amphetamine kích thích hệ

thần kinh trung ương ở mức độ cao hơn ephedrine

+ Tác dụng đối với mắt

Sau khi sử dụng ephedrine toàn thân hoặc cục bộ gây dãn đồng tử Dung dịch 10% lam dan đồng tử, thuận tiện cho khám mắt

+ Tác dụng đối với cơ trơn phế quản

Ephedrine có tác dụng làm dãn cơ trơn phế quản, làm tăng đường kính của ống phế quản Tác dụng này được xem là do hoạt hoá trực tiếp receptor ÿ

- Ứng dụng điều trị

Trang 40

làm thuốc cường adrenergic trong thú y đòi hỏi đáp ứng ngay khi tiêm adrenaline thường thu được kết quả tốt nhất Tác dụng huyết áp kéo dài của ephedrine có thể có lợi để duy trì huyết áp mà không cần sử dụng tiêm nhắc lại hoặc truyền liên tục

catecholamine Liều 10 - 20mg ephedrine tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp được sử dung 6

chó Dung dich ephedrine 1 - 1,5% có thể sử dụng bôi tại chỗ ở niêm mạc sung huyết Ephedrine có tác dụng làm giảm các đáp ứng về dị ứng nhưng khởi đầu tác

dụng chậm hơn adrenaline Ephedrine đôi khi được dùng trong các chế phẩm ức chế

ho làm giảm sung huyết và co mạch 1.2.2 Amphetamine

Amphetamine sulfate hay B phenyHsopropylamine gây kích thích rõ rệt thần kinh trung ương cũng như gây tác dụng ngoại biên œ và 8 Tác dụng được lý quan trọng của amphetamine là do giải phóng noradrenaline nội sinh Tác dụng trên tim mạch của amphetamine gần tương tự với tác đụng của ephedrine Quan sát thấy tăng

huyết ấp tâm thu và tâm trương, nhịp tim chậm lại một cách phản xạ Tác dung tim

mạch được quan sát thấy sau khi cho uống Đồng phân L có tác dụng đối với huyết áp mạnh hơn đồng phân D mét it B6i amphetamine vao niém mac gay co mach và

làm co niêm mac Amphetamine lam din déng tu nhung ít có tác dụng hơn

ephedrine trén co phé quản, hoạt động của bộ máy tiêu hoá bị ức chế Amphetamine và các chất tương tự: methaphetamine, hydroxy amphetamine đã được sử dụng chủ

yếu làm các chất kích thích hệ thần kinh trung ương Trong 3 loại này amphetamine

được sử dụng phổ biến nhất Amphetamine có tác dụng tốt khi sử dụng cho uống, tác dụng kích thích hệ thần kinh trung ương có thể kéo đài một số giờ Toàn bộ hệ thần kinh trung ương bị ảnh hưởng, nhưng tác dụng trên não rõ nhất Ở người thuốc làm tính táo hơn, hết mệt mỏi, cảm giác khoan khoái, hồ hởi, mạnh mẽ hơn do các hoạt động được cải thiện, đo phối hợp được giữa tình thần và thể chat

Ở người amphetamine được sử dụng phổ biến nhất để điều trị rối loạn tâm thần như trạng thái úc chế kéo dài, các cơn ngủ kịch phái, nghiện rượu, chứng hiếu động quá mức ở trẻ em Thuốc được dùng trong thú y để gây kích thích trung khu hô hấp ở hành não Toàn bộ não bị kích thích nhưng đặc biệt là cuống não và vỏ não: Đềng phân D quay phải của amphetamine có tác dụng trung ương mạnh nhất Amphetamine tăng nhiệt độ, thở vào sâu ở gia súc gây mê Thuốc thường được sử dụng tiêm tĩnh mạch liều: 4 - 4,5 mg/kg ở chó để chữa các tác dụng úc chế khi dùng barbiturate quá liểu

2 THUỐC HUY HỆ ADRENERGIC