nghiên cứu đồng trùng hợp matacrylic axit-metyl metacrylat và thử nghiệm ứng dụng

Tuy nhiên, những nghiên cứu được thực hiện trong các giai đoạn trước đã đưa đến những lưu ý đáng quan tâm và cùng với sự phát triển liên tục của công nghệ dược phẩm, việc sử dụng ngày cà

Đại học quốc gia Hà nội Viện khoa học và công nghệ Việt Nm

Trường Đại học Viện hóa học

khoa học tự nhiên

NGUYỄN TRUNG ĐỨC

NGHIÊN CỨU ĐỒNG TRÙNG HỢP METACRYLIC AXIT-METYL METACRYLAT

VÀ THỬ NGHIỆM ỨNG DỤNG

Luận văn thạc sĩ Khoa Học

Hà Nội – 2013

Đại học quốc gia Hà nội Vviện khoa học và công nghệ Việt nam

Trường Đại học Vviện hóa học

Khoa học tự nhiên

NGUYỄN TRUNG ĐỨC

NGHIÊN CỨU ĐỒNG TRÙNG HỢP METACRYLIC AXIT-METYL METACRYLAT

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Ứng dụng của polyme dùng trong tá dược 3

1.1.1 Các yêu cầu chủ yếu của tá dược 3

1.1.2 Độc tính của tá dược 4

1.1.3 Các polyme dùng trong tá dược 4

1.1.3.1 Tá dược độn 6

1.1.3.2 Tá dược dính 8

1.1.3.3 Tá dược trơn 9

1.1.3.4 Tá dược bao 10

1.1.4 Ứng dụng copolyme (MMA-MAA) dùng trong tá dược 11

1.2 Trùng hợp gốc tự do các phương pháp trùng hợp và đồng trùng hợp 19

1.2.1 Cơ sở lý thuyết phản ứng đồng trùng hợp 19

1.2.2 Trùng hợp khối 22

1.2.3 Trùng hợp dung dịch 22

1.2.4 Trùng hợp huyền phù 23

1.2.5 Trùng hợp nhũ tương 24

1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình đồng trùng hợp 25

1.3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ 25

1.3.2 Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào 26

1.3.3 Ảnh hưởng của nồng độ monome 26

1.3.4 Ảnh hưởng của dung môi 26

1.4 Đồng trùng hợp axit metacrylic và metyl metacrylat 27

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 30

2.1 Hóa chất, dụng cụ 30

2.1.1 Hóa chất 30

2.1.2 Dụng cụ 30

2.2 Phương pháp tiến hành thí nghiệm 31

2.3 Các phương pháp phân tích, đánh giá 31

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN 38

3.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất của quá trình phản ứng 38

3.1.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian đến hiệu suất của quá trình phản ứng 38

3.1.2 Ảnh hưởng nồng độ monome đến hiệu suất của phản ứng 39

3.1.3 Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến hiệu suất phản ứng 41

3.2 Nghiên cứu xác định hằng số đồng trùng hợp r1, r2 42

3.2.1 Xác định thành phần monome trong copolyme 42

3.2.2 Xác định các hằng số đồng trùng hợp rMMA, rMAA. 43

3.3 Xác định khối lượng phân tử của copolyme MAA-MMA bằng phương pháp sắc ký thẩm thấu gel (GPC) 45

3.4 Đặc trưng lý hóa của copolyme (MAA-MMA) 47

3.4.1 Phổ hồng ngoại 47

3.4.2 Phân tích nhiệt DSC 50

3.4.3 Ảnh hưởng của tỷ lệ hàm lượng MMA/MAA đến nhiệt độ thủy tinh của copolyme (MMA-MAA) 52

3.5 Thử nghiệm ứng dụng sản phẩm copolyme (MMA-MAA) 55

3.5.1 Phân tích chất lượng của sản phẩm 55

3.5.2 Nghiên cứu quá trình nhả thuốc Aspirin trên cơ sở tạo viên nén với copolyme (MMA-MAA) 56

KẾT LUẬN 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO 58

MỞ ĐẦU

Hiện nay thuốc sản xuất trong nước đã có những bước tiến vượt bậc: chất lượng thuốc đã được nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm của Việt Nam Nhưng nhìn chung thuốc do Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh được với thuốc ngoại nhập.Việc thâm nhập ra thị trường nước ngoài, đặc biệt là các nước phát triển là hết sức kho khăn và hiện tại có thể nói là gần như chưa thể Ngành công nghiệp hóa dược của nước ta còn non trẻ, mức đóng góp cho nền kinh tế chưa cao, qui mô còn nhỏ bé, nghèo nàn về chủng loại sản phẩm Giá trị sản phẩm của ngành hóa dược còn thấp, sử dụng công nghệ lạc hậu, chậm phát triển, sản lượng của ngành hóa dược không cân xứng với nhu cầu đòi hỏi của ngày càng tăng của xã hội Năm 2008 giá trị tiền sử dụng thuốc của Việt Nam đạt 1.360 triệu USD [1] Hiện trên cả nước có khoảng gần 600 cơ sở sản xuất thuốc Giá trị sản xuất thuốc trong nước năm 2008 đạt 700 triệu USD, ước đạt trên 50% nhu cầu sử dụng, trong khi hầu hết các nguyên liệu để phục vụ cho các cơ sở này đều phải nhập ngoại Theo thống kê năm 2008 nước ta nhập khẩu nguyên phụ liệu cho ngành dược đạt 160 triệu USD Cũng theo số liệu thống kê của tổng cục thống kê thì năm 2010 nước ta nhập khẩu 186,555 triệu USD nguyên phụ liệu phục vụ ngành dược và dược phẩm nhập về là 1.242,958 triệu USD [2] Như vậy nhu cầu về nguyên phụ liệu cho sản xuất thuốc là rất lớn và ngày càng tăng

Ở nước ta, tá dược nói chung và tá dược bao phim nói riêng đã được sử dụng khá phổ biến trong những năm gần đây Sự có mặt của tá dược loại này giúp làm tăng độ ổn định và an toàn của chế phẩm, tăng cường hiệu quả của thuốc dạng uống vốn có thời gian bán thải ngắn, hạn chế việc phải dùng nhiều

lần trong ngày gây phiền phức, khó tuân thủ chế độ điều trị, đặc biệt đối với những thuốc có phác đồ điều trị phức tạp (ví dụ như kiểm soát cơn hen về đêm) [3-5] Tuy nhiên, hầu hết các loại tá dược sử dụng trong bào chế đều nhập khẩu

là một hướng đầy triển vọng

Trên cơ sở đó, Chúng tôi đã lựa chọn đề tài tốt nghiệp: ‘‘Nghiên cứu đồng trùng hợp metacrylic axit- metyl metacrylat và thử nghiệm ứng dụng”

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Ứng dụng của polyme dùng trong tá dƣợc

Vật liệu polyme với nhiều tính chất ưu việt như: độ bền cao, khả năng uốn dẻo tốt, có một số polyme với có những tính chất đặc biệt như nhạy nhiệt, nhạy pH… Vì vậy nó được ứng dụng hầu như trong mọi ngành, mọi lĩnh vực của đời sống con người như ngành công nghiệp, mỹ thuật,… Đặc biệt là ứng dụng trong ngành Hóa dược Đối với polyme dùng trong ngành hóa dược nó phải có những tiêu chuẩn và yêu cầu chặt chẽ

1.1.1 Các yêu cầu chủ yếu của tá dược [6]

Ngành dược phẩm hiện nay đang đòi hỏi phải đặt ra các yêu cầu cơ bản cho tá dược khi được sử dụng trong các sản phẩm thương mại Hiện nay đã có ba yêu cầu thiết yếu về tính chất tá dược được đưa ra so sánh với những tác dụng của tá dược được thể hiện trong hình 1.1 Hai vấn đề cơ bản đáng chú ý là chất lượng và độ an toàn của tá dược khi sử dụng Yêu cầu cơ bản về hiệu quả điều trị của các loại thuốc nay được thay thế bằng yêu cầu về chức năng của tá dược, được xem như là yêu cầu về “tính chất lý hóa và tính chất sinh học cho dược phẩm” của cùng một loại tá dược

Độ an toàn luôn luôn là yêu cầu quan trọng nhất và được nghiên cứu nhiều nhất khi được sử dụng trong các loại dược phẩm Trước đây, độc tính của dược phẩm gần như rất ít được quan tâm vì thông thường khi sử dụng chúng thì hầu như các tá dược là trơ và không độc Tuy nhiên, những nghiên cứu được thực hiện trong các giai đoạn trước đã đưa đến những lưu ý đáng quan tâm và cùng với sự phát triển liên tục của công nghệ dược phẩm, việc sử dụng ngày càng tăng các loại tá dược cho phù hợp hơn đã đưa đến một cái nhìn mới về độc tính của tá

dược khi được sử dụng trong dược phẩm Ba vấn đề có thể ảnh hưởng đến độ an toàn của dược phẩm đó là: (a) sản xuất, phân phối và sử dụng; (b) sự tương tác giữa tá dược - dược phẩm, và (c) độc tính, đó có thể là những nguyên nhân thường xuyên gây ra ảnh hưởng có hại cho cơ thể

Hình 1.1: Yêu cầu chính của tá dược, dược chất 1.1.2 Độc tính của tá dược

Việc xác định độc tính của tá dược trong dược phẩm là một điều khó khăn

và phức tạp Để đơn giản hóa vấn đề, việc đánh giá sẽ được thực hiện như sau:

- Đánh giá các ảnh hưởng độc hại gặp phải trong toàn bộ mẫu

- Đánh giá các ảnh hưởng độc hại chỉ gặp trong các mẫu cụ thể

Mục đánh giá đầu tiên phụ thuộc vào tất cả ảnh hưởng của tác dụng phụ bởi các hóa chất, là các chất tự nhiên hoặc chất tổng hợp khi vượt quá liều lượng quy định Nhưng mục đánh giá thứ hai lại là những điều kiện độc lập hoặc chỉ phụ thuộc nhẹ vào liều lượng Nghĩa là, việc đánh giá có sự liên quan hoặc là với các đặc điểm cụ thể của các đối tượng, chẳng hạn như các bệnh lí di truyền (bệnh

biến chất, trong đó phenylketonuria và lactose không được tiếp nhận) hoặc yếu

tố di truyền (như bệnh tiểu đường và dị ứng)

Về nguyên tắc, các tá dược là các đối tượng bắt buộc cho các nghiên cứu độc tính tương tự như những yêu cầu đã đặt ra, để đảm bảo cho người sử dụng tránh được các tác dụng phụ không mong muốn Tuy nhiên, đối với nhiều hợp chất khác được sử dụng làm tá dược đã được sử dụng trong nhiều thập kỉ thì chúng có thể được coi là an toàn trong sử dụng và đồng nghĩa với việc sẽ không

có tác dụng phụ đối với con người

Các tá dược đã được cho phép được sử dụng như các chất phụ gia thực phẩm đã được đánh giá như là chất độc bởi tổ chức JECFA, một ủy ban quản lý

về độc tính từ các chất phụ gia hoặc các chất gây ô nhiễm với thực phẩm Trong trường hợp của các chất phụ gia, việc sử dụng của chúng là hiển nhiên và là một khâu trong công nghệ Nhưng trong trường hợp của tá dược, các chất gây ô nhiễm lại là những chất có thể được dùng như là chất dẫn thuốc trong lĩnh vực y sinh, và phân tán gây ô nhiễm trong môi trường Theo kết luận của JECFA, việc xem xét cụ thể các kết quả của các nghiên cứu độc hại lâu dài, JECFA thường kết thúc các đánh giá độc hại với việc công bố của của một lượng chấp nhận được hàng ngày (ADI), đặc trưng cho liều lượng mà không gây ra các rủi ro cho người dùng nếu được thực hiện hàng ngày trong một thời gian dùng Liều này được thể hiện bằng mili gram hoặc micro gram cho mỗi kg trọng lượng sản phẩm mỗi ngày Để xác định tổng liều lượng hàng ngày, chúng ta nên nhân con

số này với trọng lượng cơ thể (thường được làm tròn bằng 60kg) Giá trị của ADI được ngoại suy từ những nghiên cứu trong phòng thí nghiệm động vật, phân chia liều lượng cao nhất mà không có tác dụng độc hại bởi một yếu tố an toàn (thường là 100)

1.1.3 Các polyme dùng trong tá dược [7]

Việc lựa chọn tá dược là một khâu quan trọng trong quá trình dập viên, vì theo quan điểm sinh dược học, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng (SKD) của viên Tùy theo mục đích sử dụng trong quá trình dập viên sẽ lựa chọn các loại tá dược khác nhau Có thể phân tá dược polyme theo một số loại như sau:

1.1.3.1 Tá dược độn

Còn gọi là tá dược pha loãng (diluents), được thêm vào viên để đảm bảo khối lượng cần thiết của viên hoặc để cải thiện tính chất cơ lý của dược chất (tăng độ trơn chảy, độ chịu nén…), làm cho quá trình dập viên được dễ dàng hơn

Hiện nay, các dược chất cùng ở liều nhỏ (hàng miligam) ngày càng nhiều Trong viên nén chứa các dược chất này, tá dược độn chiếm tỷ lệ lớn và quyết tình chất cơ lý và cơ chế giải phóng dược chất của viên

*Nhóm tan trong nước

Lactose: Là tá dược độn dùng khá phổ biến trong viên nén Lactose dễ tan trong nước, vị dễ chịu, trung tính và ít hút ẩm, phối hợp được với nhiều dược chất Lactose tồn tại dưới 2 dạng: Khan và ngậm nước (tùy theo điều kiện kết tinh)

- Dạng ngậm nước: (α- Lactose H2O) trên thị trường ở dưới dạng bột mịn

có nhiều loại KTTP khác nhau, thường dùng cho viên xát hạt ướt, khi xát hạt ướt, Lactose dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô, viên dễ đảm bỏa độ bền cơ học và khả năng giải phóng dược chất bị ảnh hưởng bởi lục nén

- Dạng khan (chủ yếu là β-Lactose) dễ tan trong nước hơn dạng ngậm nước Trơn chảy và chịu nén tốt hơn α- Lactose do đó có thể dùng cho viên nén dập thẳng

- Lactose phun sấy được chế từ lactose ngậm nước nhưng do trơn chảy và chịu nén tốt hơn lactose nên được dùng để dập thẳng Trên thị trường có có nhiều loại lactose phun sấy của các nhà sản xuất khác nhau có KTTP khác nhau,

do đó có mức độ trơn chảy và chịu nén không giống nhau ( Tablactose, Foremost,…) Lactose là đường khử, do đó tương kỵ với dược chất có nhóm amin như acid amin, pyrilamin, phenylephrin HCl, salicylamid,… làm cho viên

bị sẫm màu

*Nhóm không tan trong nước

Tinh bột: Là tá dược rẻ tiền, dễ kiếm do đó hay được dùng nhiều ở nước ta hiện nay Tuy nhiên, tinh bột trơn chảy và chịu nén kém Hút ẩm và viên bở dần

và dễ bị nấm mốc trong quá trình bảo quản Khi dùng tinh bột, thường phải phối hợp với khoảng 30% bột đường để đảm bảo độ chắc của viên

Tinh bột biến tính: Là tinh bột đã qua xử lý bằng các phương pháp lý hóa thích hợp nhằm thủy phân và thay thế từng phần rồi tạo hạt Tinh bột biến tính chịu nén và trơn chảy tốt hơn tinh bột, hòa tan từng phần trong nước tùy theo mức độ thủy phân

Trên thị trường có nhiều loại tinh bột biến với các tên thương mại khác nhau: Starch 1500, Lycatab, Primmojel, Eragel…

Cellulose vi tinh thể: Là tá dược dùng ngày càng nhiều, nhất là trong viên nén dập thẳng, do đó có nhiếu ưu điểm: Chịu nén tốt, trơn chảy tốt, làm cho viên

dễ rã Trên thị trường có nhiều loại cellulose vi tinh thể dùng làm tá dược với tên

thương mại khác nhau như: Avicel, Emcocell, Paronen…trong đó hay dùng nhất

là Avicel

Viên dập với Avicel dễ đảm bảo độ bền cơ học, độ mài mòn thấp, không cần dùng lực nén cao Avicel dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô Dược chất dùng ở liều thấp và chất màu dễ phân bố đều trong khối hạt và trong viên Acicel là tá dược dập thẳng được dùng nhiều nhất Tuy nhiên viên chứa nhiều Avicel khi bảo quản

ở độ ẩm cao có thể bị mềm đi do hút ẩm Có thể khắc phục bằng cách kết hợp với tá dược trơn chảy ít hút ẩm như Fast – Flo lactose Không nên dùng cho các dược chất sợ ẩm như: aspirin, penicillin, vitamin Trên thị trường hiện nay thường dùng hai loại Avicel: PH 101 kích thước hạt trung bình 50 mcm và PH

Hồ tinh bột: Là tá dược thông dụng hiện nay Hồ tinh bột dễ kiếm, giá rẻ,

dễ trộn đều với bột dược chất, ít có xu hướng kéo dài thời gian phân rã của viên Thường dùng loại hồ tinh bột từ 5-15%, trộn với bột dược chất khi hồ còn nóng Nên điều chế dùng ngay để tránh bị thấm mốc Có thể cho thêm hồ vào các chất

bảo quản thích hợp (nipagin, nipasol…)

Dịch thể gelatin: Gelatin trương nở và hòa tan trong nước, tạo nên dịch

thể có khả năng dính mạnh, thường dùng cho viên ngậm để kéo dài thời gian phân rã, hoặc dùng cho dược chất ít chịu nến Hay dùng dịch thể 5-10%, trộn với bột dược chất khi tá dược còn nóng, có thể kết hợp với hồ tinh bột để tăng khả

năng dính cho hồ

Dịch nước gelatin có độ nhớt lớn, khó trộn đều với bột dược chất, hạt khó sấy khô, ví vậy hiện nay người ta hay dùng dịch thể gelatin trông cồn Ngoài ra

so với dịch nước dịch cồn còn hạn chế được sự thủy phân của một số dược chất

và làm cho hạt dễ sấy khô Dịch cồn gelatin có thể thủy phân bằng acid hay kiềm

Dung dịch polyvinyl pyrolidon (PVP): Dính tốt, ít ảnh hưởng tới thời gian

rã của viên, hạt dễ sấy khô Với dược chất sơ nước, ít tan trong nước, PVP có khả năng cải thiện tính thấm và độ tan của dược chất (barbituric, acid

thành cối quá lớn, khi đẩy viên ra khỏi cối viên dễ bị vỡ, sứt mạnh Tá dược trơn làm cho lực nén phân bố đều trong viên, giảm ma sát liên bề mặt, giúp cho đẩy viên ra khỏi thành cối dễ dàng hơn

- Chống dính: (anti-adherence): khi dập viên, dưới tác động của lực nén, viên có thể dính vào bề mặt chày trên Hiện tượng dính chày thường xẩy ra khi viên chứa dược chất háo ẩm (cao thực vật, urotropin,…), khi hạt sấy chưa khô, khi độ ẩm trong phòng dập viên quá cao hoặc khi chày có rãnh, có khắc chữ, logo,…Tá dược trơn bao bề ngoài hạt, làm giảm tiếp xúc của dược chất với đầu chày, do đó làm giảm hiện tượng dính chày trên

Ngoài ra còn có nhiều loại tá dược trơn khác như Avicel, PEG 4000 và

6000, PEG monostearat, natri laurylsulfat, natri benzoat, Veegum,…Với viên nén cần hòa tan ( viên pha dung dịch, viên sủi bọt,…) nên chọn loại tá dược trơn

dễ tan trong nước Nhiều khi trong một viên nén người ta phối hợp nhiều loại tá dược trơn để tạo nên tác dụng toàn diện hơn cho hỗn hợp (chống dính, chống ma sát, điều hòa sự chảy,…)

HPC (hydroxypropyl cellulose): Tan trong nước và dung môi hữu cơ phân cực, thường phối hợp với chất bao khác để tăng độ bền của màng

EC (ethylcellulose): Không tan trong nước, tan trong dung môi hữu cơ, bền với ngoại môi, thường dùng làm tá dược bao cho viên tác dụng kéo dài (hay phối hợp với chất làm dẻo sơ nước như diethyl phthalat, ancol cetylic, dầu thầu dầu, ) Có thể phối hợp ở tỷ lệ nhất định vào màng bao HPMC để giảm độ tan trong nước của màng bao Trên thị trường có chế phẩm thương mại Aquacoat (hãng FMC, Mỹ) là hỗn dịch bao trong nước

HPMCP: Là este của HPMC với axit phtalic, dùng bao ở trong ruột thường dùng dưới dạng hỗn hợp nước

Shellac: Là loại nhựa cánh kiến tinh chế Trên thị trường có nhiều loại có loại có cấp độ tinh khiết khác nhau Shellac tan được trong môi trường kiềm, do

đó có thể dùng bao tan ở ruột Tuy nhiên vỏ bao chỉ tan ở cuối đường tiêu hóa và lão hóa khá nhanh khi bảo quản nên hiện nay ít dung

1.1.4 Ứng dụng copolyme (MMA-MAA) dùng trong tá dược

Theo tiêu chuẩn dược điển châu âu (2005) copolyme của axit metacrylic (MAA) và metyl metacrylat (MMA) dùng trong tá dược có khối lượng phân tử trung bình khoảng 135.000g/mol Tỷ lệ nhóm cacboxylic so với nhóm este là khoảng 1:1 Sản phẩm chứa không ít hơn 46% và không quá 50,6% khối lượng đơn vị axit metacrylic (tính theo hợp chất khô) Sản phẩm có dạng bột chảy tự

do, màu trắng, không tan trong nước, tan trong etanol và isopropanol, không tan trong etyl axetat Nó tan tốt trong dung dịch NaOH 40g/l

Hiện nay trên thị trường sản phẩm copolyme(MMA-MAA) của hãng Rohm Pharma (Đức) với tên thương mại là Eudragit Đây đều là các huyền phù nước hoặc dung dịch (dung môi hữu cơ) các copolyme tổng hợp gồm axit metacrylic

và este của nó Các copolyme này có khả năng hoà tan trong các môi trường pH

khác nhau, tuỳ thuộc tỷ lệ nhóm cacboxy và este trong thành phần polyme Ngoài khả năng nhạy pH, các copolyme này cũng có tốc độ hoà tan khác nhau Tính chất này giúp thu được viên nén với lớp vỏ có khả năng kiểm soát vị trí, tốc

độ, cũng như cả vị trí và tốc độ hiệu quả của dược chất [8]

Bảng 1.1: Tên thương mại của vật liệu bao phim Eudragit

trường axit

Giải phóng thuốc trong dạ dày

trong đại tràng

> 6,0

Giải phóng thuốc trong ruột, từ ruột non tới hồi tràng Eudragit RS

bộ GIP Eudragit L30-D55

Độ thấm và thủy phân hạn chế Đặc biệt, Eudragit E là một bazơ yếu và có thể sử dụng để thu được lớp

bao tan trong dạ dày Copolyme thuộc nhóm Eudragit L cung cấp khả năng giải phóng dược chất tại những phần khác nhau của ruột : Eudragit L100-55 và Eudragit L30-D-55 tan trong duodenum, Eudragit L-100 giải phóng thuốc trong vùng từ ruột non tới hồi tràng, và Eudragit S100 tan ở pH 6,0-7,5, đặc trưng cho vùng đại tràng Thuốc uống với khả năng giải phóng không phụ thuộc pH cũng

có thể sử dụng các copolyme Eudragit thuộc nhóm RL, RS và NE Sử dụng các copolyme Eudragit có thể tạo ra điều kiện tối ưu cho các hợp chất gốc có cấu trúc và định hướng tác dụng khác nhau

Aphale Sanjtvani và cộng sự [9] đã tiến hành nghiên cứu hệ dẫn thuốc vi cầu rỗng với nhiều loại vật liệu như Polycacbonat, Canxi silicat rỗng, HPMC Phtalen, Eudragit S100, Eudragit L 100 Để dẫn nhiều loại thuốc khác nhau và giải phóng chậm trong dạ dày Tác giả đã tiến hành nghiên cứu khả năng tương thích của polyme Eudragit với thuốc bằng cách trộn tỷ lệ thuốc /polyme là 1:1 để

ở nhiệt độ phòng trong thời gian 3 tháng Bằng Phương pháp phổ hồng ngoại đã chỉ ra ra rằng giữa tá dược và polyme có sự tương hợp Khi nghiên cứu lượng thuốc giải phóng ra thấy rằng khi tăng nồng độ polyme thì lượng thuốc giải phóng ra giảm Lượng thuốc giả phóng ra sau 8 giờ đối với hệ S2 là 72,8%, với

hệ RS2 là 74,14% Và đối với hệ dẫn thuốc này tồn tại trong môi trường dạ dày trung bình khoảng 12 giờ

Gonzalex và cộng sự [10] đã tiến hành nghiên cứu sử dụng hệ polyme Eudragit L-100 and L-30D-55 để bao bọc nano axetyl salicylic axit dẫn vào trong ruột Quá trình giải phóng ASA đã được khảo sát và đưa ra kết quả, ở thời gian ban đầu đến 120 phút thì lượng ASA giải phóng ra từ 15-20% Từ 120 phút đến 140 phút lượng ASA giải phóng ra khoảng 90%, tốc độ giả phóng thuốc thay đổi không đáng kể cho đến thời gian khoảng 240 phút

Hosseinali Tabandeh [10] đã tiến hành nghiên cứu đã nghiên cứu chế tạo viên nén trên cơ sở nền etylcellulose, Eudragit RS100 và Eudragit S100 được nén trực tiếp để dẫn thuốc Aspirin Sau đó nghiên cứu quá trình nhả thuốc của viên nén đó Từ kết quả nghiên cứu tác giả đã chỉ ra rằng khi sử dụng chất nền etylxenlulozo, Eudragit RS100 và Eudragit RS100 (Với các hàm lượng 10, 20 và 30% Eudragit RS100) để tạo viên nén với thuốc Aspirin Đối với viên nén có hàm lượng Eudragit RS100 10% sau thời gian 2 giờ thì hàm lượng thuốc được nhả khoảng 38 %, sau 4 giờ là 70% và sau 8 giờ là 95% Còn đối với viên nén có hàm lượng Eudragit RS100 20% thì sau thời gian 2 giờ lượng thuốc nhả ra 30%, sau 4 giờ là 55% và sau 8 giờ là 70% Đối với viên nén có hàm lượng Eudragit RS100 30% thì lượng thuốc nhả ra sau 2 giờ là 22%, sau 4 giờ là 38% và sau 8 giờ là 55%

Vikas Jain và Ranjit Singh [11] đã nghiên cứu phát triển và đặc tính của Eudragit RS 100 tạo vi cầu xốp và sử dụng Polysaccarit tự nhiên để giải phóng thuốc ở trong ruột Trong nghiên cứu này tác giả đã nghiên cứu paracetamol mang trên vi hạt Eudragit và sản phẩm này được chế tạo bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương Tính tương hợp của thuốc với chất nền đã được nghiên cứu

ở các công thức khác nhau Hình thái bề mặt của vi hạt được nghiên cứu bằng phương pháp chụp ảnh SEM Quá trình nhả thuốc của các công thức khác nhau

đã được nghiên cứu và kết quả được đánh giá bằng động học của quá trình Trong thời gian đầu lượng thuốc nhả ra từ vi hạt khoảng 17-30%, lượng thuốc giải phóng ra sau thời gian 8 giờ là khoảng 54-83%

Ambrogi cùng với nhóm tác giả [12] đã tiến hành nghiên sử dụng Eudragit và hydrotalcite như là hệ anion clay composit để dẫn diclofenac trong ruột Trong nghiên cứu này tác giả đã nghiên cứu tạo vi cầu rỗng của MgAl-

hydrotalcite (HTlc) và hệ polyme Eudragit- S hoặc Eudragit-L để dẫn thuốc diclofenac (DIK) trong ruột Các vi hạt được chuẩn bị bằng phương pháp bay hơi dầu – trong – dầu, với tỷ lệ HTlc-DIK/polyme là 1/5 hoặc 1/10 Để cải thiện tính chất của vi cầu rỗng, bổ sung 7-13 ml axeton – etanol vào hợp phần HTlc-DIK/polyme ở trên Tiến hành thí nghiệm để kiểm tra lượng thuốc giải phóng ra

từ vi cầu hạt tác giả rút ra rằng: Đối với vi cầu rỗng chỉ sử dụng Eudragit thì, lượng (DIK) giải phóng ra khoảng 26-35 %, trong thời gian 25-30 phút, tại pH = 6.8 Còn đối với vi cầu rỗng sử dụng hệ HTlc-DIK/polyme thì lượng (DIK) giải phóng ra khoảng 70%, sau thời gian 6-8 h, tại pH = 7,5

Angela Lopedota cùng nhóm tác giả [13] đã tiến hành nghiên cứu chế tạo

hệ Eudragit RS 100/cyclodextrin kích thước nano để làm màng bọc glutathione peptit Với mong muốn là phát triển và mô tả hệ nano mới trên cơ sở Eudragit

RS 100 và cyclodextrin (CDs) Để làm màng bọc Glutathione peptit (GSH) Với mục đích này, các hạt nano với đặc tính kết dính của Eudragit RS 100 và tăng độ thấm, và bảo vệ peptit Các CDs đã được tổng hợp và đánh giá Các CDs được tổng hợp bằng phương pháp phân tán nhũ tương, sử dụng NPs ở dạng tự nhiên

và biến tính hóa học (HP-β-CD và Me- β-CD), các hạt đồng nhất, kích thước hạt

từ 99-156 nm Hiệu quả bao bọc peptit vào khoảng 14,8 đến 24 % Kết quả chỉ ra rằng đường kính trung bình, điện tích bề mặt, khả năng mang thuốc, không ảnh hưởng bởi CDs Trong khi đó lại xuất hiện ảnh hưởng của khả năng nhả thuốc và khả năng hấp thụ của peptit Cuối cùng, qua nghiên cứu tác giả đã chỉ ra rằng hệ Eudragit RS 100/cyclodextrin có thể được sử dụng làm màng hấp thụ của glutathione peptit (GSH) mà không gây độc tính cho con người

Dan Li [14] đã nghiên cứu dùng polyme Eudragit 100 để bọc dược chất và Protein Mục tiêu của nghiên cứu là tìm ra một phương pháp bọc phù hợp với

mục đích này Sử dụng BSA protein với Eudragit 100 để tổng hợp sản phẩm bằng phương pháp bay hơi dầu - trong - dầu BSA protein được sử dụng như là giải pháp thay thế Lactose trong quá trình nghiên cứu, vì có hiệu quả về mặt kinh

tế Quá trình tổng hợp được thực hiện với sự tham gia của vi sóng Hàm lượng nhả protein đã được nghiên cứu ở các điều kiện pH khác nhau Kết quả nghiên cứu có thể khẳng định được Eudragit 100 có thể được sử dụng để bọc lactose, như là một phần xử lý lactose

Anroop B Nair và nhóm tác giả [15] đã công thức hóa và đánh giá Eudragit L-30 D-55 làm vỏ bọc dược chất Esomeprazole magnesium trihydrat, dùng chất ức chế proton để sử dụng trong ruột Viên nén có lõi khác nhau đã được chế tạo và xây dựng công thức để lựa chọn dựa trên cơ sở thời gian phân

rã Từ đó sử dụng Eudragit L-30 D-55 làm vỏ bọc sử dụng trong ruột Kết quả nghiên cứu về thời gian phân rã và tốc độ phân rã đã chỉ ra rằng viên nén bị phân

rã không đáng kể, nghiên cứu sự ổn định thấy được viên nén có tính ổn định trong thời gian 3 tháng Nghiên cứu cũng chỉ ra có thể sử dụng một lượng tối thiểu 8% Eudragit L-30 D-55 làm vỏ bọc Esomeprazole

SK Basu và R Adhiyaman [16] đã tổng hợp và mô tả viên nén trên cơ sở Eudragit RL 100 mang Nitrendipine Kích thước hạt trung bình của vi cầu ảnh hưởng bởi tỷ lệ thuốc/polyme, và hàm lượng chất nhũ hóa Trong khi đó khả năng mang thuốc lại phụ thuộc vào tỷ lệ Thuốc/polyme Kết quả chụp phổ hồng ngoại, DSC và nhiễu xạ tia X chỉ ra rằng nitrendipne ổn định trong chất mang là

vi cầu Eudragit, và cũng cho thấy polyme không có sự tương tác với thuốc Kết quả khảo sát thấy được rằng lượng thuốc giải phóng ra kém ở pH = 1,2 Trong khi đó lượng thuốc giải phóng ra nhiều ở pH = 6,8 trong thời gian 8 giờ Hàm lượng thuôc giải phóng ra bị ảnh hưởng bởi hàm lượng polyme và kích thước hạt

của vi cầu Lượng Nitrendipine giải phóng ra từ viên nén với chất nền Eudragit

RL 100 phù hợp với mô hình động học Higuchi

Đào Minh Duy cùng nhóm tác giả [17] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nang chứa Pellet Metoprolol Succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg, có độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn quy định theo USP XXX với các chất bao thuộc nhóm polymetacrylat (eudragit RS 100, eudragit RL 100) hoặc etyl xenlulozo trên nồi bao truyền thống với hệ thống bao phim cải tiến Lượng metoprolol trong chế phẩm và trong môi trường thử nghiệm giải phóng hoạt chất được xác định bằng quang phổ tử ngoại ở bước sóng 274 nm

Kết quả: Đã xây dựng được công thức và quy trình bào chế pellet chứa metoprolol succinat bằng phương pháp ép đùn – tạo cầu Metoprolol succinat sau khi trộn với avicel pH 101, làm ẩm bằng dung dịch PVP K30, được ép đùn – tạo cầu ở tốc độ 750 vòng/phút trong 10 phút trên các thiết bị phù hợp cho pellet đạt các chỉ tiêu cơ lý (hiệu suất tạo hạt cầu, cảm quan, độ ẩm ) Việc phối hợp hai loại eudragit RS 100 và RL 100 (95:5) hoặc dùng etyl xenlulozo để bao pellet với tỉ lệ lớp bao khoảng 16,5% tạo viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg cho động học phóng thích bậc 0 và có độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX Các kết quả từ thực nghiệm cho thấy

có thể bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg, một dạng bào chế mới, dùng để phòng và điều trị các bệnh cao huyết

áp

Lâm Huệ Quân và Nguyễn Thiện Hải [18] đã nghiên cứu chế tạo thành công viên nén phóng thích kéo dài chứa nifedipine 30 mg, với tá dược là hỗn hợp HPMC với Eudragit RS PO 100 Kết quả được đưa ra là : Các viên nén

phóng thích kéo dài chứa nifedipine với thành phần tá dược là HPMC hoặc hỗn hợp polyme HPLMC và Eudragit cho động học phóng thích hoạt chất bậc 0 và

độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX hoặc tương đương với viên đối chiếu Adalat LA 30 mg Các kết quả từ thực nghiệm cho thấy có thể điều chế viên nén phóng thích kéo dài chứa nifedipine, một dạng bào chế mới dùng điều trị cao huyết áp khá hiệu quả hiện nay

Võ Thùy Ngân [19] đã nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa Diltiazem hydroclorit 90 mg Sử dụng các polyme cho viên nén phóng thích kéo dài như Kollidon SR, HPMC, Eudragit RS PO 100, Precirol ATO 5, kết hợp với phương pháp bào chế dập trực tiếp điều chế viên nén phóng thích kéo dài có cấu trúc matrix và đánh giá độ giải phóng hoạt chất theo tiêu chuẩn USP XXX, kết quả là Viên nén phóng thích kéo dài chứa diltiazem hydroclorid với thành phần tá dược tạo khung matrix là hỗn hợp HPMC và tá dược polyme

X (một dẫn chất của cellulose có khả năng trương nở tạo gel nhanh) cho động học phóng thích hoạt chất bậc 0 và độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX Các kết quả thực nghiệm cho thấy có thể điều chế viên nén phóng thích kéo dài chứa diltiazem hydroclorid, một dạng bào chế mới dùng điều trị cao huyết áp và đau thắt lưng hiện nay

Eudragit RL100 với một số loại tá dược khác kết hợp Hoạt chất Pentoxifillin để

hỗ trợ điều trị bệnh đau khập khiễng cách hồi do tắc động mạch tĩnh với các trị liệu khác, như phẫu thuật, giảm cân, vật lý trị liệu, ngừng hút thuốc lá, thiếu máu não thoảng qua Các rối loạn về bệnh Meniere và thiếu oxy mô

Nguyễn Tài Chí và nhóm tác giả [21] đã nghiên cứu nền dính cho dạng thuốc dán với thành phần cơ bản là các polyme eudragit và các chất hóa dẻo có khả năng đáp ứng yêu cầu của thuốc dán Đề tài đã tiến hành nghiên cứu một số công thức cơ bản của nền dính để ứng dụng vào sản xuất dạng thuốc dán hấp thụ qua da, và bước đầu đã đánh giá được mức độ dính của một số công thức sẽ phù hợp cho từng loại thuốc dán có hoạt chất và cơ chế phóng thích hoạt chất khác nhau

Công ty Cổ Phần Dược Danapha [22] đã sử dụng Eudragit L100 kết hợp với một số loại tá dược khác như: Polyethylen glycol 6000, Đường, Calci sulfat, Talc, Titan dioxyd, Povidon, Parafin, Parafin lỏng kết hợp với Acid Glutamic và Pyridoxin hydroclorid chế tạo thuốc GLUTAMIN B6 để chữa các bệnh thần kinh, rối loạn trí nhớ…

1.2 Trùng hợp gốc tự do các phương pháp trùng hợp và đồng trùng hợp

1.2.1 Cơ sở lý thuyết phản ứng đồng trùng hợp

Quá trình đồng trùng hợp là quá trình trùng hợp hai hay nhiều monome mà sản phẩm polyme sinh ra có các mắt xích monome sắp xếp ngẫu nhiên (copolyme ngẫu nhiên), sắp xếp luân phiên đều đặn, hoặc các mắt xích monome khác nhau tạo thành các đoạn mạch khác nhau trên polyme Đại phân tử nhận được từ quá trình đồng trùng hợp được gọi là copolyme Thành phần cấu tạo của copolyme chứa các mắt xích tạo nên từ các monome ban đầu liên kết với nhau tuân theo một trật tự nhất định [23; 24; 25; 26]

Phản ứng đồng trùng hợp thường được sử dụng để chế tạo các vật liệu polyme có các tính chất lý hoá cần thiết mà phản ứng trùng hợp không thể có

được Để đạt được sản phẩm theo yêu cầu, cẩn phải nghiên cứu, lựa chọn nguyên liệu ban đầu, phương pháp trùng hợp thích hợp [23; 24]

Tỷ lệ các cấu tử ban đầu có mặt trong sản phẩm nhận được từ quá trình đồng trùng hợp thay đổi trong giới hạn rộng tuỳ thuộc vào khả năng hoạt hoá của các monome ban đầu tham gia phản ứng

Việc xác định khả năng phản ứng của các monome trong quá trình đồng trùng hợp có ý nghĩa thực tế hàng đầu Khi biết được điều này có thể xác định và tính toán được diễn biến của toàn bộ quá trình đồng trùng hợp

Trước hết, chúng ta xét tới các hằng số đồng trùng hợp và các phương pháp xác định giá trị số học của chúng

Khả năng phản ứng của các monome và các hằng số đồng trùng hợp [23,

 

] ][

[ ]

][

11 1

M R K M

R K dt

[ ]

][

12 2

M R K M

R K dt

K]

][M[R

KM

d

Md

2 2

22 2

1 12

1 2 21 1

1 11 2

22 2

1 12

11

2 1

M

MxK

K1

1M

MxKK

Md

Md

1 2

1 2

1

MrM

MM

rxM

MM

d

Md

r1 < 1 và r2 < 1, tức là K12 > K11 và K22 < K21, gốc R1

•

dễ phản ứng với M2, còn gốc R2

1.2.2 Trùng hợp khối [24,24]

Là quá trình trùng hợp tiến hành với các monome lỏng tinh khiết, có thể khơi mào theo phương pháp nhiệt, quang hoặc sử dụng chất khơi mào Ngoài một lượng nhỏ chất khơi mào trong khối polyme chỉ còn một số monome chưa tham gia phản ứng Do đó sản phẩm của quá trình trùng hợp nhận được rất tinh khiết, nhưng có nhược điểm là nếu thực hiện phản ứng ở một lượng lớn thì khi mức độ chuyển hóa cao, độ nhớt của hỗn hợp phản ứng lớn, khả năng dẫn nhiệt

kém và khó khăn trong quá trình khuấy trộn, dễ quá nhiệt cục bộ

1.2.3 Trùng hợp dung dịch [23; 24]

Trùng hợp dung dịch khắc phục được nhược điểm chủ yếu của trùng hợp khối là hiện tượng quá nhiệt cục bộ Độ nhớt của môi trường nhỏ nên sự khuấy trộn tốt hơn Song so với trùng hợp khối, trùng hợp dung dịch ít được sử dụng trong công nghiệp hơn vì cần phải có dung môi có độ tinh khiết cao và thêm công đoạn tách dung môi ra khỏi polyme Trùng hợp dung dịch được sử dụng trong phòng thí nghiệm để nghiên cứu quy luật của trùng hợp gốc Độ trùng hợp

trung bình tỷ lệ thuận với nồng độ monome Do vậy khi pha loãng monome sẽ làm giảm trọng lượng phân tử trung bình của polyme thấp hơn so với trùng hợp khối, đồng thời vận tốc trung bình giảm Độ trùng hợp có thể giảm do phản ứng chuyển mạch lên dung môi

1.2.4 Trùng hợp huyền phù [28, 29, 30]

Một lượng lớn polyme nhân tạo đặc biệt là những chất dẻo tổng hợp được sản xuất bằng phương pháp huyền phù Thuật ngữ trùng hợp huyền phù được áp dụng trong hệ thống mà ở đó các monome không tan trong nước hoặc các monome tan trong nước mà không tan trong dung môi hữu cơ Trong thực tế thuật ngữ trên còn tuỳ thuộc vào bản chất của monome mà ta chọn nước hay dung môi hữu cơ là pha liên tục Các hạt huyền phù là những hạt lỏng lơ lửng trong pha liên tục

Trong trùng hợp huyền phù chất khơi mào được hoà tan trong pha monome, mà đã được phân tán thành môi trường phân tán để hình thành giọt Độ hoà tan của pha monome phân tán (giọt) cũng như polyme sản phẩm trong môi trường phân tán thường rất thấp Phần thể tích của pha monome thường nằm trong khoảng từ 0,1 đến 0,5 Phản ứng trùng hợp có thể được tiến hành với phần thể tích monome thấp hơn nhưng thường không hiệu quả kinh tế Ở phần thể tích cao hơn, nồng độ của pha liên tục có thể không đủ để lấp đầy không gian giữa các giọt Quá trình trùng hợp trong pha giọt, và trong hầu hết trường hợp xảy ra theo cơ chế gốc tự do Trùng hợp huyền phù thường yêu cầu thêm vào một lượng chất ổn định để chống keo tụ và phân tán các giọt trong quá trình trùng hợp Phân bố kích thước của các giọt ban đầu vì thế cũng ảnh hưởng đến hạt polyme tạo thành, phụ thuộc vào cân bằng giữa các hạt được phân tán và các hạt bị keo

tụ Điều này có thể khống chế bằng cách sử dụng các loại và tốc độ khuấy khác nhau, phần thể tích của pha monome, loại và nồng độ chất ổn định được sử dụng Hạt polyme có ứng dụng nhiều trong công nghệ như chất dẻo đúc Tuy nhiên ứng dụng nhiều nhất của chúng là trong môi trường phân tích sắc ký (như nhựa trao đổi ion và làm kém hoạt động enzym) Các ứng dụng này thường yêu cầu diện tích bề mặt lớn, điều cần thiết để hình thành các lỗ xốp (với kích thước yêu cầu) trong cấu trúc hạt

- Điều kiện và động học trùng hợp huyền phù

Nhiều nghiên cứu cho thấy, động học phản ứng trong trùng hợp huyền phù rất giống với động học của trùng hợp khối (khi không có chất pha loãng monome nào) Quan sát này đề xuất rằng trong trùng hợp huyền phù, điều kiện nhũ hoá (điều kiện khuấy, kích thước và nồng độ hạt nhũ tương/loại chất ổn định) có rất

ít ảnh hưởng đến động học Hơn nữa, có thể kết luận rằng bất kỳ sự chuyển khối lượng nào giữa hai pha trong nhũ tương cũng không ảnh hưởng đến vận tốc phản ứng Trở ngại lớn chủ yếu trong thiết kế phản ứng trùng hợp huyền phù Vì vậy,

là sự hình thành nhũ tương ổn định, ưu tiên có phân bố kích thước đồng nhất

nhũ tương và hàm lượng monome vào khoảng 30 - 60%, được phân bố đều trong

hệ Hệ nhũ tương thường không bền, nên người ta cho thêm vào hệ chất nhũ hóa

để tăng cường sự tạo nhũ và tính bền vững của nhũ tương Các chất nhũ hóa thường dùng là xà phòng oleat, palmitat, laurat của kim loại kiềm Phân tử chất nhũ hoá có cấu tạo gồm mạch hydrocacbon dài không phân cực và một nhóm phân cực, trong dung dịch chúng tạo thành những mixen

Nghiên cứu động học trùng hợp nhũ tương cho thấy rằng vai trò của chất nhũ hoá không chỉ ở chỗ tăng cường và ổn định nhũ tương mà còn ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình trùng hợp và ở một mức độ đáng kể, quyết định cơ chế của quá trình trùng hợp Khi tăng nồng độ chất nhũ hoá, tốc độ trùng hợp tăng lên

1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình đồng trùng hợp

1.3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ

Nói chung tất cả các phản ứng đồng trùng hợp đều là phản ứng toả nhiệt, khi tăng nhiệt độ, tốc độ phản ứng tăng và phụ thuộc vào hiệu ứng nhiệt Khi nhiệt độ tăng thì làm tăng vận tốc của tất cả các phản ứng hoá học kể cả các phản ứng cơ sở trong quá trình đồng trùng hợp Việc tăng vận tốc quá trình làm hình thành các trung tâm hoạt động và vận tốc phát triển mạch lớn, do đó làm tăng quá trình chuyển hoá của monome thành copolyme và đồng thời cũng làm tăng vận tốc của phản ứng đứt mạch dẫn đến làm giảm trọng lượng phân tử trung bình của copolyme nhận được [31, 31]

1.3.2 Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào

Khi tăng nồng độ của chất khơi mào, số gốc tự do tạo thành khi phân huỷ cũng tăng lên dẫn tới làm tăng số trung tâm hoạt động, do đó vận tốc trùng hợp chung cũng tăng nhưng khối lượng phân tử trung bình của copolyme tạo thành giảm [32]

1.3.3 Ảnh hưởng của nồng độ monome

Khi tiến hành đồng trùng hợp trong dung môi hay trong môi trường pha loãng vận tốc của quá trình và trọng lượng phân tử trung bình tăng theo nồng độ của monome Nếu monome bị pha loãng nhiều có khả năng xảy ra phản ứng chuyển mạch do đó làm giảm trọng lượng phân tử trung bình của copolyme nhận được [33]

1.3.4 Ảnh hưởng của dung môi

Quá trình trùng hợp, đồng trùng hợp tiến hành trong dung dịch sẽ bị chi phối bởi dung môi Dung môi có khả năng phân tán, khuếch tán, kiểm soát phản ứng chuyển mạch (đặc trưng bởi hằng số chuyển mạch Kt ) Sự có mặt của dung môi có thể làm cho Kt thay đổi trong khoảng rộng Các phản ứng hoá học có thể kiểm soát khi có mặt của dung môi như là phát triển phản ứng tạo gốc tự do trong quá trình polyme, đây là một yếu tố ảnh hưởng quan trọng không theo mong muốn Tuy nhiên như đã nói ở trên, dung môi có mặt trong phản ứng có thể điều hoà một phần tốc độ phản ứng phát triển mạch Ảnh hưởng của dung môi đến quá trình phản ứng có thể là do các yếu tố: độ phân cực, hoặc là do xảy

ra phản ứng giữa polyme với dung môi, phản ứng monome với dung môi, hoặc giữa mạch đang phát triển với dung môi [30, 31, 32, 33]

1.4 Đồng trùng hợp axit metacrylic và metyl metacrylat

Copolyme của axit metacrylic (MAA) và metyl metacrylat (MMA) có cấu

trúc phân tử như sau:

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của copolyme (MMA-MAA)

Copolyme có giá trị thương mại đáng chú ý vì chúng được ứng dụng rộng rãi làm vật liệu tạo màng, tạo liên kết trong sản phẩm của sơn và vecni…Trong

đó ứng dụng đặc biệt quan trọng của copolyme MAA-MMA là được sử dụng để làm lớp phủ trong dược phẩm và có tác dụng dẫn thuốc tới đúng vị trí cần giải phóng Không những vậy nó còn có tác dụng như một lớp màng chắn ẩm, có tác dụng kết dính, tác dụng bao phủ thuốc tránh vị đắng của thuốc khi uống

Polowilqski [34] đã tiến hành nghiên cứu đồng trùng hợp axit metacrylic với metyl metacrylat trong hỗn hợp polyetilen glycol Quá trình đồng trùng hợp được thực hiện trong benzen ở 700

C dưới khí quyển N2, sử dụng chất khơi mào

là AIBN Hỗn hợp các monome và PEG được đun nóng và khuấy đều trong bình phản ứng theo các giai đoạn khác nhau Kết tủa sản phẩm trong benzene, loại bỏ các monome dư và PEG trong n-heptan Copolyme được kết tinh lại trong benzen hoặc chloroform Sấy khô sản phẩm trong chân không Thành phần của

các hỗn hợp được xác định bằng phương pháp chuẩn độ cực phổ và các phép đo phóng xạ

Navolokina và cộng sự [35] đã tiến hành nghiên cứu đồng trùng hợp của metacrylic acid và metyl metacrylat ở độ chuyển hóa cao Quá trình đồng trùng hợp MMA và MAA được thực hiện bằng phương pháp ống [62], với tỷ lệ monome cố định và nồng độ 18,6 – 20,8 %, sử dụng chất khơi mào benzoyl

K, trong môi trường dimetyl sunfoxit (DMSO), axit axetic và hỗn hợp dioxan-nước Sản phẩm của phản ứng được kết tủa trong toluen

phương pháp trùng hợp gốc tự do, trong dung dịch metanol, tại nhiệt độ là 800

C,

sử dụng chất khơi mào benzoyl peroxit với hàm lượng 2% (w/v) so với monome, trong thời gian 3h Sản phẩm được kết tủa trong nước, và tiến hành lọc rửa nhiều lần, sấy khô bằng tủ hút chân không để thu được sản phẩm

Georgiev and Dakova [37] đã nghiên cứu tổng hợp copolyme (metyl

metacrylat- co-metacrylic axit) trong isopropyl ancol bằng phương pháp phổ 13NMR Copolyme (MMA-MAA) được tổng hợp bằng phương pháp đồng trùng hợp gốc tự do, phản ứng thực hiện trong dung môi isopropyl ancol (IPA), với hàm lượng monome chiếm 25 % so với dung môi, sử dụng chất khơi mào là azobisisobutyronitrile (AIBN) với hàm lượng 1% so với hàm lượng tổng hai monome, nhiệt độ phản ứng thực hiện ở 700C Sản phẩm được kết tủa trong dietyl ete, và được tinh chế nhiều lần trong IPA và dietyl ete Phần mol của MAA trong copolyme được xác định bằng phương pháp chuẩn độ Bằng cách hòa tan copolyme trong axetone với hàm lượng 0,1% (w/w), chuẩn độ bằng dung