Nghiên cứu đồng trùng hợp metacrylic axitmetyl metacrylat và thử nghiệm ứng dụng

Nghiên cứu ứng dụng của polyme dùng trong tá dược; trùng hợp gốc tự do các phương pháp trùng hợp và đồng trùng hợp; các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình đồng trùng hợp; đồng trùng hợp axi

Nghiên cứu đồng trùng hợp metacrylic axit-metyl metacrylat và thử nghiệm ứng dụng

Nguyễn Trung Đức

Trường Đại học Khoa học tự nhiên Luận văn ThS ngành: Hóa hữu cơ; Mã số: 60 44 27 Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thanh Tùng

Năm bảo vệ: 2013

Abstract Nghiên cứu ứng dụng của polyme dùng trong tá dược; trùng hợp gốc tự

do các phương pháp trùng hợp và đồng trùng hợp; các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình đồng trùng hợp; đồng trùng hợp axit metacrylic và metyl metacrylat Trình bày thực nghiệm; Tìm hiểu kết quả thực nghiệm: các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất của quá trình phản ứng; nghiên cứu xác định hằng số đồng trùng hợp r1,r2; xác định khối lượng phân tử của copolyme MAA-MMA bằng phương pháp sắc ký thẩm thấu

gel (GPC)

Keywords Hóa hữu cơ; Polyme; Axit; Đồng trùng hợp

Content

MỞ ĐẦU

Hiện nay thuốc sản xuất trong nước đã có những bước tiến vượt bậc: chất lượng thuốc

đã được nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm của Việt Nam Nhưng nhìn chung thuốc do Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh được với thuốc ngoại nhập.Việc thâm nhập

ra thị trường nước ngoài, đặc biệt là các nước phát triển là hết sức kho khăn và hiện tại có thể nói là gần như chưa thể

Ngành công nghiệp hóa dược của nước ta còn non trẻ, mức đóng góp cho nền kinh tế chưa cao, qui mô còn nhỏ bé, nghèo nàn về chủng loại sản phẩm Giá trị sản phẩm của ngành hóa dược còn thấp, sử dụng công nghệ lạc hậu, chậm phát triển, sản lượng của ngành hóa dược không cân xứng với nhu cầu đòi hỏi của ngày càng tăng của xã hội Năm 2008 giá trị tiền sử dụng thuốc của Việt Nam đạt 1.360 triệu USD [1] Hiện trên cả nước có khoảng gần

600 cơ sở sản xuất thuốc Giá trị sản xuất thuốc trong nước năm 2008 đạt 700 triệu USD, ước đạt trên 50% nhu cầu sử dụng, trong khi hầu hết các nguyên liệu để phục vụ cho các cơ sở này đều phải nhập ngoại Theo thống kê năm 2008 nước ta nhập khẩu nguyên phụ liệu cho ngành dược đạt 160 triệu USD Cũng theo số liệu thống kê của tổng cục thống kê thì năm

2010 nước ta nhập khẩu 186,555 triệu USD nguyên phụ liệu phục vụ ngành dược và dược phẩm nhập về là 1.242,958 triệu USD [2] Như vậy nhu cầu về nguyên phụ liệu cho sản xuất thuốc là rất lớn và ngày càng tăng

Ở nước ta, tá dược nói chung và tá dược bao phim nói riêng đã được sử dụng khá phổ biến trong những năm gần đây Sự có mặt của tá dược loại này giúp làm tăng độ ổn định và

an toàn của chế phẩm, tăng cường hiệu quả của thuốc dạng uống vốn có thời gian bán thải ngắn, hạn chế việc phải dùng nhiều lần trong ngày gây phiền phức, khó tuân thủ chế độ điều trị, đặc biệt đối với những thuốc có phác đồ điều trị phức tạp (ví dụ như kiểm soát cơn hen về

đêm) [3-5] Tuy nhiên, hầu hết các loại tá dược sử dụng trong bào chế đều nhập khẩu từ nước ngoài

Công nghệ sản xuất các loại tá dược cao cấp (tá dược bao phim) vẫn còn rất mới mẻ ở nước ta Hàng năm chúng ta vẫn phải nhập khẩu các loại tá dược với số lượng không nhỏ Việc nghiên cứu để tự sản xuất được các tá dược bao phim đạt chất lượng dược dụng theo tiêu chuẩn dược điển châu Âu đòi hỏi sự nghiên cứu toàn diện, từ quá trình tổng hợp đến xây dựng quy trình, tinh chế sản phẩm là một hướng đầy triển vọng

Trên cơ sở đó, Chúng tôi đã lựa chọn đề tài tốt nghiệp: ‘‘Nghiên cứu đồng trùng hợp

metacrylic axit- metyl metacrylat và thử nghiệm ứng dụng”

1.1 Ứng dụng của polyme dùng trong tá dược

1.1.1 Các yêu cầu chủ yếu của tá dược

Trình bày các yêu cầu của polyme dung trong tá dược

1.1.2 Độc tính của tá dược

Trình bày các loại độc tính, nguyên tắc hoạt động của polyme dùng trong tá dược

1.1.3 Các polyme dùng trong tá dược

Trình bày và phân loại các loại polyme dùng trong tá dược

1.1.4 Ứng dụng copolyme (MMA-MAA) dùng trong tá dược

Giới thiệu các tiêu chuẩn copolyme (MMA-MAA) theo tiêu chuẩn dược điển châu

Âu (2005) dùng làm tá dược

Giới thiệu về tình hình sử dụng copolyme (MMA-MAA) làm tá dược ở trên thế giới

và ở Việt Nam

1.2 Trùng hợp gốc tự do các phương pháp trùng hợp và đồng trùng hợp

Giới thiệu về lý thuyết và các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình trùng hợp và đồng trùng hợp

1.3 Đồng trùng hợp axit metacrylic và metyl metacrylat

Tổng quan về tổng hợp copolyme(MMA-MAA) của các tác giả ở trên thế giới

2.1 Hóa chất, dụng cụ

2.1.1 Hóa chất

- Metyl metacrylat (Merck): d = 0,94 g/ml, M = 100,12 g/mol

- Metacrylic axid (Merck): d = 1,015 g/ml; M = 86,06 g/mol

- Chất khơi mào: 2,2 – azobisisobutyronitrile (AIBN) (Merck) CTPT: C8H12N4, M= 164,21 g/mol, d= 1,1 g/ml

- Etanol (Trung Quốc): độ tinh khiết 99,7%

- Dietyl ete (Trung Quốc): Độ tinh khiết: 99,5%,

- Axeton (Trung Quốc):

- NaOH (Trung Quốc):

- Aspirin: CTPT: C9H8O4, M= 180,16 g/mol, d= 1,4 g/ml

- Nước cất: Sử dụng nước cất 2 lần

2.1.2 Dụng cụ

- Bình cầu 3 cổ 250ml

- Sinh hàn hồi lưu

- Bể điều nhiệt

- Thiết bị sục khí Nitơ

- Máy khuấy từ có gia nhiệt Heidolph, Serial No: 129603072

- Nhiệt kế

- Cân phân tích

- Hệ thống lọc, hút, kết nối tủ sấy chân không Karl Kolb

- Dụng cụ thủy tinh: cốc thủy tinh 100, 250, 400 ml; pipet; phễu lọc; đũa thủy tinh

- Bình lọc, giấy lọc

2.2 Các phương pháp phân tích, đánh giá

- Xác định độ chuyển hóa bằng phương pháp trọng lượng

-Xác định độ chuyển hoá bằng phương pháp chuẩn độ nối đôi

- Phổ hồng ngoại

Tiến hành đo phổ hồng ngoại của polyme trong vùng 4000 – 500 cm-1 trên máy IMPACT 400 – Nicolet (Hoa Kỳ) tại Phòng Phổ hồng ngoại – Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam

- Nhiệt vi sai quét ( DSC)

- Xác định thành phần monome trong copoleme được thực hiện bằng phương pháp chuẩn độ bằng dung dịch NaOH, chất chỉ thị Phenol phatalein

- Xác định sự phân bố khối lượng phân tử và khối lượng phân tử trung bình của copolyme theo phương pháp thẩm thấu gel GPC

- Xác định hằng số đồng trùng hợp r1, r2 bằng phương pháp Kelen- Tudos

- Thí nghiệm chế tạo và thử nghiệm nhả thuốc của Viên nén: Aspirin nhả ra trong dung dịch bằng phương pháp phổ UV ở bước sóng 265 (nm)

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN 3.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất của quá trình phản ứng

3.1.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian đến hiệu suất của quá trình phản ứng

Để nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ thời gian đến hiệu suất chuyển hóa chung và chuyển hóa tạo thành copolyme (MMA-MAA) của quá trình phản ứng, phản ứng được tiến hành ở các điều kiện khác nhau Kết quả được trình bày ở hình 3.1và 3.2:

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 50 100 t(phút)150 200 250 300

65 70 75 80

0 20 40 60 80 100

t(phút)

65oC 70oC 75oC 80oC

Hình 3.1: Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời

gian đến độ chuyển hóa copolyme

(MMA-MAA)

Hình 3.2: Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian đến độ chuyển hóa chung của phản ứng

3.1.2 Ảnh hưởng nồng độ monome đến hiệu suất của phản ứng

Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ monome đến hiệu suất của phản ứng đồng trùng hợp, phản ứng được thực hiện ở các điều kiện: Hàm lượng chất khơi mào 1% so với tổng monome, Hàm lượng monome 15% so với dung môi, nhiệt độ phản ứng 700C Kết quả được trình bày trong hình 3.3 và 3.4:

10

20

30

40

50

60

70

80

90

t(phút)

15%

20%

0 20 40 60 80 100

0 100 200 300

t(phút)

15% 20%

Hình 3.3: Ảnh hưởng của nồng độ monome

và thời gian đến độ chuyển hóa copolyme

(MMA-MAA)

Hình 3.4: Ảnh hưởng của nồng độ monome và thời gian đến độ chuyển hóa chung của phản ứng

3.1.3 Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến hiệu suất phản ứng

Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến hiệu suất phản ứng, phản ứng được tiến hành ở các điều kiện: Nhiệt độ phản ứng 700

C, nồng độ monome 15% so với dung môi, nồng độ chất khơi mào thay đổi từ 1,0 đến 1,6% Kết quả được trình bày trong hình 3.5 và 3.6:

0

20

40

60

80

100

120

0 100 t(phút) 200 300

1%

1.20%

1.30%

1.50%

1.60%

0 20 40 60 80 100 120

0 100 200 300

t(phút)

1% 1,2% 1,3% 1,5% 1,6%

Hình 3.5: Ảnh hưởng của nồng độ chất

khơi mào và thời gian đến độ chuyển hóa

copolyme (MMA-MAA)

Hình 3.6: Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào và thời gian đến độ chuyển hóa chung của phản ứng

3.2 Nghiên cứu xác định hằng số đồng trùng hợp r 1 , r 2

Hằng số r1 và r2 được xác định theo phương pháp Kelen – Tudos Kết quả được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1: Hằng số đồng trùng hợp r 1 , r 2 của phản ứng

STT Nồng độ monome nạp vào Thành phần monome

trong copolyme

Giá trị hằng số đồng trùng hợp

3.3 Xác định khối lượng phân tử của copolyme MAA-MMA bằng phương pháp sắc ký thẩm thấu gel (GPC)

Mẫu sản phẩm sau khi tổng hợp, đem xác định khối lượng phân tử bằng phương pháp thẩm thấu gel GPC Kết quả được trình bày trong hình 3.7:

Hình 3.7: Phổ GPC của copolyme (MMA-MAA)

3.4 Đặc trưng lý hóa của copolyme (MAA-MMA)

3.4.1 Phổ hồng ngoại

Phổ hồng ngoại của monome MMA, monome MAA, homopolyme MMA; homopolyme MAA và copolyme (MMA-MAA), được trình bày trong hình 3.8, 3.9; 3.10; 3.11 và 3.12:

Hình 3.8: Phổ hồng ngoại của monome MMA

Hình 3.9: Phổ hồng ngoại của monome MAA

Hình 3.10: Phổ hồng ngoại của homopolyme( MAA)

Hình 3.11: Phổ hồng ngoại của homopolyme( MMA)

Hình 3.12: Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA)

3.4.2 Phân tích nhiệt DSC

Giản đồ phân tích nhiệt DSC của sản phẩm copolyme (MAA-co-MMA) (theo tỷ lệ

MMA/MAA: 50/50), của homopolyme MMA, homopolyme MAA được trình bày trong hình 3.13 và 3.14 và 3.15

Hình 3.14: Giản đồ phân tích nhiệt DSC của PMMA

Hình 3.15: Giản đồ phân tích nhiệt DSC của PMAA

3.5 Thử nghiệm ứng dụng sản phẩm copolyme (MMA-MAA)

3.5.1 Phân tích chất lượng của sản phẩm

Sản phẩm sau khi tổng hợp, được tiến hành phân tích các chỉ tiêu chất lượng theo tiêu chuẩn của dược điển tại Phòng Khối Phổ của Viện Hóa học kết quả được trình bày trong bảng 3.5:

Bảng 3.2: Kết quả phân tích chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm

STT Chỉ tiêu phân tích Đơn vị Phương phân tích pháp

KQ phân tích

Tiêu chuẩn Dược điển châu Âu (2005)

không lớn hơn 50,6

2 Độ nhớt mPa.s Nhớt kế quay 120 Không dưới 50,

không lớn hơn 200

3 Tổng số monome dư % HPLC 0,08 < 0,1

4 Tro sunfat % Trọng lượng 0,09 < 0,1

5 Mất khi nung % Trọng lượng 4,2 < 5

3.5.2 Nghiên cứu quá trình nhả thuốc Aspirin trên cơ sở tạo viên nén với copolyme (MMA-MAA)

Viên thuốc sau khi chế tạo xong, chọn 10 viên hòa tan vào cốc thủy tinh có chứa 1000

ml nước cất (pH = 6,8 - 7), ở nhiệt độ 370

C, khuấy với tốc độ 30 vòng/phút Kết quả hàm lượng thuốc Aspirin của viên nén nhả ra theo thời gian được trình bày trong hình 3.17:

0 20 40 60 80 100

t (giờ)

20% 40% 60% 0%

KẾT LUẬN

1 Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình đồng trùng hợp MMA và MAA đã được khảo sát Điều kiện tối ưu cho quá trình đồng trùng hợp là:

- Nồng độ monome: 15 %

- Nồng độ chất khơi mào: 1,5 %

- Nhiệt độ phản ứng: 700C

- Thời gian phản ứng: 240 phút

2 Khối lượng phân tử trung bình của copolyme: Mw = 221.679 (đvc) Với độ đa phân tán Mw / Mn = 1,8784

3 Hằng số trùng hợp được xác định theo phương pháp Kelen-Tudos đạt được giá trị: với r1 = 0,35 < 1 và r2 = 1,03

4 Phân tích nhiệt DSC của copolyme (tỷ lệ MAA/MMA: 1/1) thu được giá trị nhiệt

độ thủy tinh: Tg = 167,14

5 Phân tích chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm đạt chất lượng theo tiêu chuẩn dược điển, để làm tá dược

6 Bước đầu thử nghiệm chế tạo viên nén trên cơ sở copolymer với thuốc Aspirin và theo nghiên cứu theo dõi sự nhả thuốc của viên nén:

- Hàm lượng copolyme: 20 %

- Hàm lượng thuốc nhả ra tối đa 92 % sau 8 giờ

References

[1] Từ Minh Koóng và cộng sự (2001), ” Nghiên cứu chế thử cellulose vi tinh thể từ

cellulose rơm lúa” Tạp chí Dược học, 5

[2] Phan Tuý (2003), “Nghiên cứu chế tạo tinh bột biến tính làm tá dược dính từ tinh bột sắn” Tạp chí dược học (388), p 20- 22

[3] Võ Xuân Minh, Phạm Thị Huệ, Võ Quốc Ánh, “Nghiên cứu bao màng pellet chlorpheniramin tác dụng kéo dài”, Tạp chí Dược học, số 344, tr 19-21, 12/2004 [4] Nguyễn Thị Hồng Hà, Nguyễn Văn Long, Trịnh Văn Lẩu, “Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược và kỹ thuật bào chế tới chất lượng của viên aspirin bao tan trong ruột”, Tạp chí Dược học, số 359, tr 6-7, 3/2006

[5] Phạm Xuân Viết, Trần Thị Thanh Tú, Võ Xuân Minh, Phạm Quốc Bảo, “Nghiên cứu xây dựng công thức bao màng kiểm soát giải phóng dược chất cho pellet salbutamol tác dụng kéo dài”, Tạp chí Dược học, số 363, tr 31-35, 7/2006

[6] Giorgio Pifferi and Patrizia Restani, “ The safety of pharmaceutical excipients” Received 30 June 2002

[7] PGS.TS Võ Minh Xuân và PGS.TS Nguyễn Văn Long,”Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc” Nhà xuất bản Y học, 2008

[8] Commercial Pharmaceutical Products, BASF Technical Information (2003)

[9] Commercial Pharmaceutical Products, BASF Technical Information (2003)

[10] Aphale Sanjvani etal, “ Dvelopment and evaluation of hollow microspheres of clarithoromycin using gastroretentive drug delivery system using eudragit polymers” International Journal of Pharma and Bio Sciences, Vol 2 / Issue 3 / Jul – Sept 2011 [11] M Gonzalez etal, “ Nanoencapsulation of Acetyl Salicylic acid within enteric polymer nanoparticles” Rev.Adv.Mater.Sci.17(2008) 71-75

[12] Hosseinali Tabandeh etal, “Preparation of Sustained-Release Matrix Tablets of Aspirin with Ethylcellulose, Eudragit RS100 and Eudragit S100 and Studying the Release Profiles and their Sensitivity to Tablet Hardness ” Iranian Journal of Pharmaceutical Research (2003) 201-206

[13] Vikas Jain etal, “ Development and characterization of Eudragit RS100 loaded microsponges and its colonic delivery using natural polysaccharides” Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research, Vol 67 No 4 pp 407ñ415, 2010

[14] V Ambrogi etal, “Eudragit and hydrotalcite-like anionic clay composite system for diclofenac colonic delivery” Microporous and Mesoporous Materials 115 (2008) 405–

415

[15] Angela Lopedota etal, “The use of Eudragit-RS 100/cyclodextrin nanoparticles for the transmucosal administration of glutathione” European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 72 (2009) 509–520

[16] Dan Li, “ Microencapsulation of protein with EUDRAGIT S 100 Polyme” School of Chemical Engineering The University of Adelaide

[17] Anroop B Nair.” Formulation and evaluation of enteric coated tablets of proton pump inhibitor” Journal of Basic and Clinical Pharmacy, 2010

[18] SK Basu, “ Preparation and Characterization of Nitrendipineloaded

Eudragit RL 100 Microspheres Prepared by anEmulsion-Solvent Evaporation Method ” Tropical Journal of Pharmaceutical Research, September 2008; 7 (3): 1033-1041

[19] Đào Minh Duy, “Nghiên cứu bào chế viên nang chứa Pellet Metoprolol Succinat phóng thích kéo dài47,5 mg” Y Hoc TP Ho Chi Minh, Vol 14 - Supplement of No 1 - 2010: 23- 29

[20] Võ Thùy Ngân, “Nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa Diltiazem hydroclorit 90 mg” Bộ môn Công Nghiệp Dược – Khoa Dược - Đại học Y Dược Tp.HCM

[21] Nguyễn Tài Chí, Hoàng Minh Châu, Lê Quan Nghiêm “ Bước đầu nghiên cứu nền dính cho dạng thuốc dán (PATCH)” Y học TP Ho Chi Minh, Vol 6 – No 3 – 2002: 155-158]

[22]http://eshop.chothuoc24h.com/cong-ty-nha -thuoc/58/product/551/1/glutamine-b6-danapha.htm

[23].http://www.vppharma.com.vn/default.aspx?web4vn=chitietsanpham&id=28 &lang=0

[24] Trần Vĩnh Diệu, Trần Quang Hân (1976), Các phản ứng điều chế polyme tổng hợp, Nhà

xuất bản Khoa học kỹ thuật

[25] Trường Đại Học Bách Khoa Hà Nội (1982), Hoá học Polyme

[26] Alfrey-Bohrer- Mark (1952), “Copolymerization of high polymer”, Interscience, vol

8

[27] Dietrich B., Harald C., Verner K (1971), “Techniquea of polymer syntheses and

characterization”, Wily-Interscience, New york

[28] Dietrich Braun, Harald Cherdonron and werner Kern (1984), “Practical Macromolecular

Organic Chem”, Vol 2, Harwood Academic Publisher

[29] Fred W Billmeyer (1984), Textbook Polym Sic, 3’ –Ed., John Wiley&Sons

[30] Plied polymer syntheses and characterization (1971), Wiley- Interscience, New york [31] Harwood H J (1987), Makromol Chem Macromol Symp, vol 10, pp 11-331

[32] Kratochvilp, Strakova D., Stejskal J., Tuzar Z (1983), “Polymerization of

2-hydroxyethyl methacrylate induced by azo compounds: Solvent effects”,

Macromolecules, pp 16-1136

[33] Olaj OF, Schnoll-Bitai I (1999), “ Sovent effects on the rate constant of chain

propagation in free radical polymerization”, Monatschfte fur Chmie, pp 130-731 [34] Semchikov Y.D (1996), Macromol Symp, pp 38-55

[35] Polowilqski, “Copolymerization of methacrylic acid with methyl methacrylateonapolyethyleneglycol matrix”.Eur.Polym.J.Vol.19.No.8.pp.679-681,1983 [36] Navolokina, Zuberman and Kirina, “ Influence of medium on the copolymerization of methacrylic acid and methylmethacrylate to high conversions” Polymer Science U.S.S.R.Vol.29.No.6.pp.1243-1248, 1987

[37] Rufino ES, Monteiro EEC.Polymer 2000;41:4213

[38] Georciev and Dakova.” Study of radical methylmethacrylate – methacrylic acid copolymerization in isopropyl alcohol by dynamic laser scattering and 13C-NMR spectroscopy” Eur.Polym.J.Vol.30.No.12.pp.1417-1424,1994

.[39] T Kelen and F Tudos., J Macromd (1975), “Analysis of the linear methods for

determining copolymerization reactivity ratios”, SCL-Chem, A9(1), pp 1-27