- Xác định các hệ số trong phương trình Kelen-Tudos, các hệ số được trình bày trong bảng sau 3.2:
Bảng 3.2: Các hệ số trong phương trình Kelen-Tudos
Hàm lượng monome nạp vào Thành phần Copolyme F M M ] [ ] [ 2 1 f m m 2 1 f F P 2 f f F G ( 1)
MAA MMA MAA MMA
0,30 0,70 0,25 0,75 0,43 0,33 0,56 -0,87
0,40 0,60 0,30 0,70 0,67 0,43 1,04 -0,89
0,50 0,50 0,42 0,58 1,0 0,72 1,39 -0,39
0,60 0,40 0,46 0,54 1,5 0,85 2,64 -0,19
0,70 0,30 0,52 0,48 2,33 1,08 5,86 0,17
- Xác định hằng số đồng trùng hợp bằng phương pháp Kelen- Tudos
Theo phương pháp Kelen-Tudos hằng số r1, r2 được xác định theo hệ thức sau:
= r1 . -
r2 (1 - )
Mẫu Thành phần MAA/MMA
(Phần mol nạp vào) min max .P P P P P G 1 0,30 0,70 1,78 0,24 -0,37 2 0,40 0,60 0,37 -0,30 3 0,50 0,50 0,44 -0,12 4 0,60 0,40 0,59 -0,04 5 0,70 0,30 0,76 0,02
Dựa trên số liệu phần mol của các monome nạp vào, từ kết quả xác định thành phần của MAA và MMA trong copolyme. Áp dụng phương pháp Kelen- Tudos, kết quả xác định rMAA và rMMA được trình bày trong bảng 3.3.
Bảng 3.3: Hằng số đồng trùng hợp r1, r2 của phản ứng STT Nồng độ monome nạp vào Thành phần monome trong copolyme Giá trị hằng số đồng trùng hợp
MAA MMA MAA MMA rMAA rMMA
1 0.30 0.70 0,25 0,75 0,35 1,03 2 0.40 0.60 0,30 0,70 3 0.50 0.50 0,42 0,58 4 0.60 0.40 0,46 0,54 5 0.70 0.30 0,52 0,48
Qua kết quả thu được ở bảng 3.3 thấy rằng: với rMAA = 0,35 < 1 và rMMA
= 1,03 > 1, trong sản phẩm copolyme thu được mức độ phản ứng của MMA nhiều hơn so với MAA.
3.3 Xác định khối lƣợng phân tử của copolyme MAA-MMA bằng phƣơng pháp sắc ký thẩm thấu gel (GPC).
Mẫu sản phẩm sau khi tổng hợp, đem xác định khối lượng phân tử bằng phương pháp thẩm thấu gel GPC. Kết quả được trình bày trong hình 3.7:
Hình 3.7: Phổ GPC của copolyme (MMA-MAA)
Qua sắc đồ thấy rằng: Copolyme (MMA-MAA) có khối lượng phân tử trung bình là Mw = 221.679 (đvc). Với độ đa phân tán Mw / Mn = 1,8784. Với giá trị độ phân tán bằng 1,8784 cho thấy khối lượng phân tử trung bình phân bố tương đối tập trung.
3.4 Đặc trƣng lý hóa của copolyme (MAA-MMA)
3.4.1 Phổ hồng ngoại .
Phổ hồng ngoại của monome MMA, monome MAA, homopolyme MMA; homopolyme MAA và copolyme (MMA-MAA), được trình bày trong hình 3.8, 3.9; 3.10; 3.11 và 3.12:
Hình 3.9: Phổ hồng ngoại của monome MAA
Hình 3.11: Phổ hồng ngoại của homopolyme( MMA)
Tất cả các pic xuất hiện trong từng homopolyme PMAA và PMMA đều xuất hiện trong phổ IR của copolyme. Dao động của các đơn vị este và axit trong copolyme làm xuất hiện dải hấp thụ rộng từ 1750-1730 cm-1, tuy nhiên cực đại hấp thụ rất gần nhau. Khi thay đổi thành phần của copolyme thì vị trí các dải hấp thụ là không thay đổi. Tuy nhiên cường độ hấp thụ lại bị ảnh hưởng.
Trong phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-co-MMA) cho thấy dao động của nhóm OH xuất hiện tại đỉnh hấp thụ tại 3489,89 cm-1
và dải phổ có cường độ cực đại tại 1740,55 và 1703,89 cm-1
là đặc trưng cho dao động của nhóm C=O. Trên phổ hồng ngoại còn thấy xuất hiện dao động tại 2873,52 cm-1 của nhóm metoxy và nhóm metyl ete tại 1049,69 cm-1. Xuất hiện dải phổ đặc trưng cho dao động của nhóm -OCH3 có cường độ 1148,38 cm-1. Ở copolyme không xuất hiện dao động 1633.92 (đặc trưng cho nhóm C=C của monome MAA). Chứng tỏ phản ứng đã xẩy ra hoàn toàn.
3.4.2 Phân tích nhiệt DSC
Giản đồ phân tích nhiệt DSC của sản phẩm copolyme (MAA-co-MMA) (theo tỷ lệ MMA/MAA: 50/50), của homopolyme MMA, homopolyme MAA được trình bày trong hình 3.13 và 3.14 và 3.15.
H
Hììnnhh33..1133::GGiiảảnnđđồồDDSSCCccủủaaccooppoollyymmee((MMMMAA--MMAAAA))
Hình 3.15: Giản đồ phân tích nhiệt DSC của PMAA
Qua giản đồ phân tích nhiệt DSC của copolyme (MMA-MAA) thấy rằng trên giản đồ chỉ xuất hiện một điểm Tg, và giá trị nhiệt độ thủy tinh của copolyme nằm ở khoảng giữa giá trị nhiệt độ thủy tinh của PMMA và PMAA.
3.4.3. Ảnh hưởng của tỷ lệ hàm lượng MMA/MAA đến nhiệt độ thủy tinh của copolyme (MMA-MAA) copolyme (MMA-MAA)
Ảnh hưởng của tỷ lệ hàm lượng MMA/MAA trong Copolyme (%) đến nhiệt độ thủy tinh của Copolyme được trình bày trong bảng 3.4 và hình 3.16
Bảng 3.4: Ảnh hưởng của tỷ lệ hàm lượngMMA/MAA đến nhiệt độ thủy tinh của copolyme (MMA-MAA)
TT Tỉ lệ MMA/MAA trong Copolyme
Nhiệt độ thủy tinh của copolyme (MMA-MAA) 1 0/100 176,21 2 30/70 172,62 3 40/60 170,24 4 50/50 167,14 5 60/40 164,24 6 70/30 161,65 7 100 133,14
Hình 3.16: Giản đồ DSC của copolyme ở các tỷ lệ MMA/MAA khác nhau
3.5 Thử nghiệm ứng dụng sản phẩm copolyme (MMA-MAA)
3.5.1 Phân tích chất lượng của sản phẩm
Sản phẩm sau khi tổng hợp, được tiến hành phân tích các chỉ tiêu chất lượng theo tiêu chuẩn của dược điển tại Phòng Khối Phổ của Viện Hóa học kết quả được trình bày trong bảng 3.5:
Bảng 3.5: Kết quả phân tích chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm
STT Chỉ tiêu phân tích Đơn vị Phương pháp phân tích KQ phân tích
Tiêu chuẩn Dược điển châu Âu
(2005)
1 Hàm lượng MAA % Chuẩn độ 46,5
Không dưới 46, không lớn hơn
50,6
2 Độ nhớt mPa.s Nhớt kế quay 120 Không dưới 50, không lớn hơn 200 3 Tổng số monome
dư % HPLC 0,08 < 0,1 4 Tro sunfat % Trọng lượng 0,09 < 0,1 5 Mất khi nung % Trọng lượng 4,2 < 5
Qua bảng kết quả phân tích thấy rằng các chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm thu được đều đạt chất lượng (theo tiêu chuẩn Dược điển châu Âu), để làm tá dược.
3.5.2 Nghiên cứu quá trình nhả thuốc Aspirin trên cơ sở tạo viên nén với copolyme (MMA-MAA).
Viên thuốc sau khi chế tạo xong, chọn 10 viên hòa tan vào cốc thủy tinh có chứa 1000 ml nước cất (pH = 6,8 - 7), ở nhiệt độ 370C, khuấy với tốc độ 30 vòng/phút. Kết quả hàm lượng thuốc Aspirin của viên nén nhả ra theo thời gian được trình bày trong hình 3.17:
0 20 40 60 80 100 0 5 10 t (giờ) N hả thuốc (% ) 20% 40% 60% 0% H Hììnnhh33..1177::HHààmmllưượợnnggAAssppiirriinnđđưượợccvviiêênnnnéénnnnhhảả rraatthheeootthhờờiiggiiaann
Qua kết quả trên hình 3.17. Thấy rằng khả năng nhả Aspirin của viên nén tăng dần ở thời điểm ban đầu đến 4 giờ, sau đó tăng chậm dần. Đối với mẫu thuốc không chứa copolyme lượng thuốc sau thời gian 8 giờ là 56,7%. Đối với mẫu có chứa copolyme: Lượng thuốc nhả tối đa sau 8 giờ đối mẫu có hàm lượng copolyme 20% là 92%, mẫu 40% copolyme lượng thuốc nhả ra tối đa là 93% và đối với mẫu 60% copolyme lượng thuốc nhả ra tối đa là 95%.
K
KẾẾTTLLUUẬẬNN
1. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình đồng trùng hợp MMA và MAA đã được khảo sát. Điều kiện tối ưu cho quá trình đông trùng hợp là:
- Nồng độ monome: 15 %
- Nồng độ chất khơi mào: 1,5 %.
- Nhiệt độ phản ứng: 700C
- Thời gian phản ứng: 240 phút
2. Khối lượng phân tử trung bình của copolyme: Mw = 221.679 (đvc). Với độ đa phân tán Mw / Mn = 1,8784.
3. Hằng số trùng hợp được xác định theo phương pháp Kelen-Tudos đạt được giá trị: với r1 = 0,35 < 1 và r2 = 1,03.
4. Phân tích nhiệt DSC của copolyme (tỷ lệ MAA/MMA: 1/1) thu được giá trị nhiệt độ thủy tinh: Tg = 167,14
5. Phân tích chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm đạt chất lượng theo tiêu chuẩn dược điển, để làm tá dược.
6. Bước đầu thử nghiệm chế tạo viên nén trên cơ sở copolymer với thuốc Aspirin và theo nghiên cứu theo dõi sự nhả thuốc của viên nén:
- Hàm lượng copolyme: 20 %
- Hàm lượng thuốc nhả ra tối đa 92 % sau 8 giờ.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1]. Từ Minh Koóng và cộng sự (2001), ” Nghiên cứu chế thử cellulose vi tinh thể từ cellulose rơm lúa”. Tạp chí Dược học, 5.
[2]. Phan Tuý (2003), “Nghiên cứu chế tạo tinh bột biến tính làm tá dược dính từ tinh bột sắn”. Tạp chí dược học (388), p. 20- 22.
[3]. Võ Xuân Minh, Phạm Thị Huệ, Võ Quốc Ánh, “Nghiên cứu bao màng pellet chlorpheniramin tác dụng kéo dài”, Tạp chí Dược học, số 344, tr. 19-21, 12/2004.
[4]. Nguyễn Thị Hồng Hà, Nguyễn Văn Long, Trịnh Văn Lẩu, “Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược và kỹ thuật bào chế tới chất lượng của viên aspirin bao tan trong ruột”, Tạp chí Dược học, số 359, tr. 6-7, 3/2006.
[5]. Phạm Xuân Viết, Trần Thị Thanh Tú, Võ Xuân Minh, Phạm Quốc Bảo, “Nghiên cứu xây dựng công thức bao màng kiểm soát giải phóng dược chất cho pellet salbutamol tác dụng kéo dài”, Tạp chí Dược học, số 363, tr. 31- 35, 7/2006.
[6]. Giorgio Pifferi and Patrizia Restani, “ The safety of pharmaceutical excipients” Received 30 June 2002.
[7]. PGS.TS Võ Minh Xuân và PGS.TS. Nguyễn Văn Long,”Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc”. Nhà xuất bản Y học, 2008
[8]. Commercial Pharmaceutical Products, BASF Technical Information (2003).
[10]. Aphale Sanjvani etal, “ Dvelopment and evaluation of hollow microspheres of clarithoromycin using gastroretentive drug delivery system using eudragit polymers”. International Journal of Pharma and Bio Sciences, Vol 2 / Issue 3 / Jul – Sept 2011.
[11]. M. Gonzalez etal, “ Nanoencapsulation of Acetyl Salicylic acid within enteric polymer nanoparticles”. Rev.Adv.Mater.Sci.17(2008) 71-75.
[12]. Hosseinali Tabandeh etal, “Preparation of Sustained-Release Matrix Tablets of Aspirin with Ethylcellulose, Eudragit RS100 and Eudragit S100 and Studying the Release Profiles and their Sensitivity to Tablet Hardness ”. Iranian Journal of Pharmaceutical Research (2003) 201-206.
[13]. Vikas Jain etal, “ Development and characterization of Eudragit RS100 loaded microsponges and its colonic delivery using natural polysaccharides”. Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research, Vol. 67 No. 4 pp. 407ñ415, 2010
[14]. V. Ambrogi etal, “Eudragit and hydrotalcite-like anionic clay composite system for diclofenac colonic delivery”. Microporous and Mesoporous Materials 115 (2008) 405–415.
[15]. Angela Lopedota etal, “The use of Eudragit-RS 100/cyclodextrin nanoparticles for the transmucosal administration of glutathione”. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 72 (2009) 509–520.
[16]. Dan Li, “ Microencapsulation of protein with EUDRAGIT S 100 Polyme”. School of Chemical Engineering The University of Adelaide.
[17]. Anroop B Nair.” Formulation and evaluation of enteric coated tablets of proton pump inhibitor”. Journal of Basic and Clinical Pharmacy, 2010. [18]. SK Basu, “ Preparation and Characterization of Nitrendipineloaded
Eudragit RL 100 Microspheres Prepared by anEmulsion-Solvent Evaporation Method ”. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, September 2008; 7 (3): 1033-1041
[19]. Đào Minh Duy, “Nghiên cứu bào chế viên nang chứa Pellet Metoprolol Succinat phóng thích kéo dài47,5 mg”. Y Hoc TP. Ho Chi Minh, Vol. 14 - Supplement of No 1 - 2010: 23- 29
[20]. Võ Thùy Ngân, “Nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa Diltiazem hydroclorit 90 mg”. Bộ môn Công Nghiệp Dược – Khoa Dược - Đại học Y Dược Tp.HCM.
[21]. Nguyễn Tài Chí, Hoàng Minh Châu, Lê Quan Nghiêm. “ Bước đầu nghiên cứu nền dính cho dạng thuốc dán (PATCH)”. Y học TP. Ho Chi Minh, Vol. 6 – No 3 – 2002: 155-158].
[22]http://eshop.chothuoc24h.com/cong-ty-nha - thuoc/58/product/551/1/glutamine-b6-danapha.htm
[23].http://www.vppharma.com.vn/default.aspx?web4vn=chitietsanpham&id=28 &lang=0
[24]. Trần Vĩnh Diệu, Trần Quang Hân (1976), Các phản ứng điều chế polyme
tổng hợp, Nhà xuất bản Khoa học kỹ thuật.
[26]. Alfrey-Bohrer- Mark. (1952), “Copolymerization of high polymer”,
Interscience, vol. 8.
[27]. Dietrich. B., Harald. C., Verner. K. (1971), “Techniquea of polymer syntheses and characterization”, Wily-Interscience, New york.
[28]. Dietrich Braun, Harald Cherdonron and werner Kern (1984), “Practical Macromolecular Organic Chem”, Vol 2, Harwood Academic Publisher
[29]. Fred W. Billmeyer (1984), Textbook Polym. Sic, 3’ –Ed., John Wiley&Sons.
[30]. Plied polymer syntheses and characterization (1971), Wiley- Interscience,
New york.
[31]. Harwood H. J. (1987), Makromol Chem Macromol Symp, vol. 10, pp. 11- 331.
[32]. Kratochvilp, Strakova D., Stejskal J., Tuzar Z. (1983), “Polymerization of 2-hydroxyethyl methacrylate induced by azo compounds: Solvent effects”,
Macromolecules, pp. 16-1136.
[33]. Olaj OF, Schnoll-Bitai I. (1999), “ Sovent effects on the rate constant of chain propagation in free radical polymerization”, Monatschfte fur Chmie, pp. 130-731.
[34]. Semchikov Y.D. (1996), Macromol Symp, pp. 38-55.
[35]. Polowilqski, “Copolymerization of methacrylic acid with methyl methacrylateonapolyethyleneglycol
[36]. Navolokina, Zuberman and Kirina, “ Influence of medium on the copolymerization of methacrylic acid and methylmethacrylate to high conversions”. Polymer Science U.S.S.R.Vol.29.No.6.pp.1243-1248, 1987 [37]. Rufino ES, Monteiro EEC.Polymer 2000;41:4213
[38]. Georciev and Dakova.” Study of radical methylmethacrylate – methacrylic acid copolymerization in isopropyl alcohol by dynamic laser scattering and
13
C-NMR spectroscopy”. Eur.Polym.J.Vol.30.No.12.pp.1417-1424,1994.
.[39]. T. Kelen and F. Tudos., J. Macromd. (1975), “Analysis of the linear
methods for determining copolymerization reactivity ratios”, SCL-Chem,