một số KIẾN THỨC CHUNG về hóa dược

Tài liệu này dành cho sinh viên, giảng viên viên khối ngành y dược tham khảo và học tập để có những bài học bổ ích hơn, bổ trợ cho việc tìm kiếm tài liệu, giáo án, giáo trình, bài giảng các môn học khối ngành y dược

CHƯƠNG 1: MỘT SỐ KIẾN THỨC CHUNG VỀ HÓA DƯỢC

1.1 Hóa dược – quá khứ, hiện tại và tương lai:

1.1.1 Mở đầu:

- Hội nghị IUPAC 1970 định nghĩa về hoá dược: HOÁ DƯỢC LÀ NGÀNH KHOA HỌC CHUYÊN VỀ PHÁT HIỆN, SO SÁNH, PHÁT TRIỂN VÀ LÀM SÁNG TỎ CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC HỢP CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC SỬ DỤNG TRONG PHÒNG NGỪA, ĐIỀU TRỊ BỆNH

- HOÁ DƯỢC là môn khoa học nghiên cứu về tất cả các mặt của các hợp chất hoá học, các vật liệu sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh

- Các mặt: Hoá học (điều chế chất), sinh học (phát hiện tác dụng), dược học (dược

lý, dược liệu, độc tính, liều dùng, tác dụng phụ,…), y học (tác dụng trị bệnh, so sánh tác dụng, nghiên cứu cơ chế tác dụng, nghiên cứu sử dụng trong điều trị bệnh)

- HOÁ DƯỢC bao trùm các ngành có liên quan: Hoá học, vật lý, sinh hoá, hoá lý, dược lực, y học, vi sinh vật Các ngành này có sự kết hợp chặt chẽ

- Yêu cầu đối với một nhà hoá dược: am hiểu các ngành khoa học có liên quan đến thuốc

- Đối tượng học môn hoá dược:

+ Y, bác sĩ (dược lý: đau cái gì?, dược lực: mạnh hay yếu?)

+ Dược sĩ (hoá dược)

+ Kỹ sư, cử nhân (hoá dược và kỹ thuật tổng hợp)

- Người học hoá dược phải học:

+ Học nhóm thuốc tác dụng lên các bệnh

+ Học về bệnh (Khái niệm, nhóm thuốc trị bệnh đó)

+ Phải biết phương pháp điều chế nó (SX nguyên liệu)

CÔNG NGHIỆP DƯỢC

CÔNG NGHIỆP HOÁ

Dược Đại học Y Dược

+ Phải biết liều tác dụng của thuốc ở khoảng nào

+ Đối với kỹ sư: phải biết công nghệ, thiết bị SX thuốc còn đối với cử nhân thì không đòi hỏi sâu

- Tên thuốc gồm tên khoa học (IUPAC), tên riêng và tên biệt dược (do 1 công ty

hoặc 1 nước nào đó sản xuất ra 1 chế phẩm sử dụng)

- Các môn cần học trước:

+ Hoá vô cơ, hữu cơ (95% hợp chất hữu cơ có trong thuốc)

+ Các quá trình cơ bản tổng hợp hữu cơ và tổng hợp hoá dược

- Các môn cần học cho hoá dược:

+ QTCB TH hữu cơ và TH hoá dược (1,2,3)

+ Các hợp chất có hoạt tính sinh học

+ Hoá dược và kỹ thuật bào chế

+ Cơ chế + XĐ cấu trúc + PT hoá lý + Hoá học bài thuốc

- Mục tiêu học tập các học phần “ Hoá dược và KTTH 1, 2, 3”

+ Hiểu biết cơ bản trong nghiên cứu, sản xuất 1 hợp chất làm thuốc, hiểu biết cơ bản về thuốc

+ Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng sinh học của 1 hợp chất trong việc nghiên cứu, tìm kiếm thuốc mới

+ Số phận của thuốc trong cơ thể

+ Về 1 số loại bệnh chủ yếu hiện hữu với loài người và thuốc trị bệnh, phương pháp tổng hợp, điều chế một số nhóm thuốc chủ yếu, thuốc thiết yếu sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh

1.1.2 Đôi nét về lịch sử phát triển của hóa dược:

- Từ 4000-5000 năm trước sử dụng thực vật để trị bệnh theo kinh nghiệm

- Thế kỷ thứ 4 trước CN: Hippokrates (Hy Lạp) đưa muối vào sử dụng để trị bệnh

- Thế kỷ thứ X và XI người Ba Tư đã đưa opi vào chữa ho, đưa Canhkina vào trị sốt rét

- Thế kỷ XVII, Canhkina vào Châu Âu, 1805: Serturner phân lập ra morphin, 1820 phân lập được quinin

- Thế kỷ XVIII dùng cây địa hoàng (foxglobe) điều trị bệnh tim

- Wohler 1828 tổng hợp ra cacbamit  mở đầu tổng hợp hữu cơ

- Một loạt các thuốc ra đời:

1.1.3 Tóm tắt về tình hình phát triển và hiện trạng của ngành dược và hóa dược Việt Nam

1 Từ thời hượng cổ đến thế kỷ thứ XVIII (kinh nghiệm, truyền miệng)

- Từ ngàn xưa

- Đời Hùng Vương (200 năm trước công nguyên)

- Hơn 1000 năm phong kiến Trung Quốc

2 Thế kỷ thứ XIII và XIX (có sách vở ghi lại)

- Chu Văn An (1292-1370): viết nhiều thuốc từ cây cỏ

- Tuệ Tĩnh (Nguyễn Bá Tĩnh): Nam Dược thần diệu: 580 vị thuốc

- Lê Hữu Trác (Hải Thượng Lãn Ông): 1720-1791: phát hiện thêm 300 vị thuốc nam, tổng hợp thêm 2854 phương thuốc dân tộc

3 Thời Pháp thuộc

- Thuốc Tây xâm nhập

- Đào tạo dược sĩ Đại học ở Việt Nam có từ năm 1930

4 Sau cách mạng tháng tám

- Tự lực cánh sinh là chính, không có thuốc ngoại

- Tìm kiếm được nhiều bài thuốc, nhiều xưởng sản xuất thô sơ ra đời, các xưởng quân dược: CaCl2, cafein, morphine, dầu long não, NaCl tiêm, bột bó,…

5 Hoà bình lập lại

- Hà Nội, Hải Phòng có 40 hiệu thuốc tư, toàn miền Bắc có khoảng 1000 đại

lý thuốc Tây

- 1958: hình thành nền công nghiệp sản xuất dược phẩm

- 1961: thành lập 1 số nhà máy, xí nghiệp: XN Hoá dược-Thuỷ tinh, các XN dược TW-1,2,3

- 1964: Đại học Dược tách khỏi Đại học Y-Dược Hà Nội, Viện kiếm nghiệm, Viện Dược liệu được thành lập

6 Thời kỳ chiến tranh phá hoại miền Bắc

- Các XN dược phẩm phân tán, hình thành các XN địa phương, mỗi tỉnh có 1

XN

- Nhiệm vụ ngành dược lúc đó: phục vụ chiến tranh

- Đặc thù của ngành: phân phối thuốc viện trợ

7 Thời kỳ sau chiến tranh chống Mỹ đến năm 1990 (1975-1990)

- Khôi phục các XN TW và phát triển các XN địa phương: XN-1, XN-2, XN-3,XN-5, XN-21, XN-22, XN-23,…

- 61 tỉnh thành đều có XN Bào chế các loại thuốc đơn giản từ nguyên liệu nhập ngoại

- Các nguyên liệu có thể sản xuất: + Các thuốc vô cơ: Al(OH)3, BaSO4, MgSO4, NaCl,…

+ Các tinh dầu (chàm, khuynh diệp, dầu bạc hà, quế, dầu sả,…)

+ Chiết xuất một số hoạt chất từ dược liệu (morphine, tetrahidropalmatine, palmatine, berberine, phytine, rutine, Camphor,…)

+ Một số thuốc hữu cơ đơn giản: etanol, ete mê, cloroform, paracetamol,…)

8 Trong thời kì mở cửa 1990 đến năm 2003

- Kinh tế thị trường định hướng xã hội chủ nghĩa

- Đến năm 2002 toàn quốc đã có hơn 35.000 quầy bán lẻ trong đó có khoảng 4.400 quầy thuốc doanh nghiệp nhà nước, 120 doanh nghiệp nhà nước, 400 công ty tư nhân, 28 cơ sở đầu tư nước ngoài

- Số đơn vị tham gia SX nguyên liệu: XN Hoá dược, viện dược liệu, công ty dược liệu TWI,…

- Số hoạt chất nhập khẩu 384, SX nguyên liệu trong nước chưa chiếm đến 5% trong đó có berberin, tetrahidropalmatine, một số đông dược,…

- Năm 2002 SX 6184 biệt dược (từ 384 hoạt chất), nhập thành phẩm 4743 mặt hàng (từ 864 hoạt chất)

9 Thời kỳ 2004 đến 2010, dự định

- Cơ quan quản lý ngành CN Hoá dược thay đổi Bộ Y tế  Bộ Công Nghiệp

- 2004 đến nay: SX hoá dược chuyển cho Bộ Công thương

- 2005: thành lập chương trình trọng điểm quốc gia về phát triển Hoá dược

- Mục tiêu đầu tư của Bộ Công Nghiệp:

+ Xây dựng nhà máy SX kháng sinh -lactam (phía Bắc, 80 triệu USD)

+ Xây dựng nhà máy hoá dược vô cơ và tá dược thông thường tại Việt Trì (5 triệu USD)

+ Xây dựng nhà máy liên doanh SX hoá dược tại Hà Nội (20 triệu USD)

+ Xây dựng nhà máy liên doanh SX tá dược (miền Trung, 10 triệu USD)

+ Xây dựng nhà máy chiết xuất dược liệu ở miền Bắc (10 triệu USD)

1.1.4 Các vấn đề và tình hình nghiên cứu hóa dược trên thế giới hiện nay:

- Cách đây khoảng 60-70 năm, bệnh viêm não, bệnh tim, bệnh phổi, các bệnh nhiễm khuẩn vô phương cứu chữa nhưng sau khi tìm ra các sunfamit, sau

đó là các kháng sinh nấm thì tỷ lệ người chết được khống chế

- Hiện có khoảng 3000 hoạt chất  10.000 biệt dược nhưng thực tế vẫn chưa đáp ứng được cho chữa bệnh Vì hiện tồn tại 30.000 loại bệnh nhưng thuốc chỉ trị được khoảng 1/3 trong các loại bệnh đó

- Các thuốc kháng virus, thuốc trị AIDS, thuốc ung thư, thuốc thần kinh TW, huyết áp (đặc biệt là huyết áp thấp), các thuốc về miễn dịch, về da là một áp lực cho việc điều trị bệnh, gần đây là bệnh SARS

1.1.5 Điều chế thuốc:

Hướng sản xuất thuốc:

- Hiện tại 75-80% thuốc chữa bệnh sản xuất theo phương pháp hoá học cổ điển

- Câu hỏi đặt ra là trong tương lai sẽ điều chế ra thuốc chữa bệnh bằng phương pháp nào? Công nghệ sinh học hay vẫn dùng phương pháp hoá học?

 Đại đa số các nhà khoa học lẫn nhà sản xuất vẫn cho rằng trong tương lai, phương pháp hoá học chiếm ưu thế

1.1.6 Những thách thức trong điều trị bệnh , chí phí ngày một tăng:

- Những thành tựu trong sản xuất thuốc chữa bệnh là điều không thể chối cãi

- Các tranh cãi chủ yếu về tác dụng phụ của thuốc đặc biệt là sau sự kiện xảy

ra cách đây hơn 40 năm về biệt dược Contergan: thuốc an thần gây ngủ

(gây khuyết tật uống khi có thai)  trước lúc đưa thuốc vào sử dụng cần

phải kiểm tra, thử nghiệm chặt chẽ, nghiêm ngặt  kinh phí cho nghiên cứu và phát triển tăng dù rằng tỷ lệ chết do thuốc thấp so với các tai nạn khác

- Chi phí NC và PT thuốc mới 150-200 triệu USD Thời gian 4-11 năm  chi phí NC và PT tăng

- Mâu thuẫn thời gian kéo dài, chi phí tăng nhưng thời gian lưu hành thuốc thì ngắn lại so với nhu cầu thuốc mới, tốt hơn ngày càng tăng

- Mỗi thời kỳ khác nhau, nhu cầu tiêu thụ loại thuốc một khác nhau

1.2 Các yếu tố hóa lý và cấu trúc hóa học ảnh hưởng đến tác dụng sinh học

1.2.1 Liên quan cấu trúc hóa học và tác dụng sinh học:

Trước hết từ cây cỏ làm thuốc phân lập ra các hợp chất có hoạt tính tác dụng  tìm mối liên hệ giữa cấu trúc hoá học và tác dụng sinh học  bộ khung có tác dụng hoặc nhóm chức có tác dụng  tìm kiếm thuốc mới có tác dụng hoàn thiện hơn dựa trên việc thay đổi bộ khung hoặc thay đổi nhóm chức (thay đổi độ hoà tan, mùi vị, giảm độc tính)

Mối quan hệ cấu trúc – tác dụng chỉ mang tính tương đối nên cho đến nay vẫn chưa thể áp dụng được một cách chắc chắn Hiện nay có đưa máy tính vào việc tính toán, thiết kế thuốc mới nhưng vẫn đang trong thời kỳ mò mẫm, thử nghiệm 1.2.2 Liên quan tính chất vật lý và hoạt tính sinh học:

- Đầu thế kỷ XX người ta nhận thấy được liên quan giữa tính chất vật lý của các hợp chất với tác dụng sinh học của chúng

- Tính chất vật lý đóng vai trò hết sức quan trọng trong việc hấp thu, gắn kết, phân

bố, thải trừ thuốc

- Theo Ehrlich: thuốc tác dụng tới các tế bào bằng các phản ứng hoá học, bằng các liên kết hoá học (VanderWalls, liên kết lưỡng cực - lưỡng cực, lưỡng cực – ion, liên kết hidro, liên kết ion, liên kết đồng hoá trị) Liên kết có thể thuận nghịch, cân bằng Các thuốc khác nhau gắn kết vào 1 loại thụ thể cũng khác nhau

Ví dụ: nalorphine gắn kết vào thụ thể giảm đau mạnh hơn morphine rất nhiều nên

để cho nồng độ hấp thu được giống nhau trên thụ thể giảm đau thì cần một lượng morphine gấp 40 lần so với nalorphine

1.2.3 Vai trò của đẳng cấu điện tử và đẳng cấu điện tử sinh học trong nghiên cứu thuốc:

- Lợi ích: Đẳng cấu điện tử (isosteric), đẳng cấu điện tử sinh học (bio-isosteric) giúp ích cho việc nghiên cứu tìm ra những thuốc mới có tác dụng như chất chủ vận (chất có tác dụng chính) hoặc tác dụng đối kháng

- Đẳng cấu điện tử, đẳng cấu điện tử sinh học là gì? Là việc thay thế một nguyên

tử hoặc một nhóm nguyên tử của một chất ban đầu nào đó bằng một nguyên tử hoặc một nhóm nguyên tử có cấu hình không gian và cấu trúc điện tử tương tự nhờ thế tạo ra hợp chất có tác dụng vật lý, hoá học, sinh học tương tự hoặc có tác dụng đối kháng với chất đầu

- Khái niệm đẳng cấu điện tử được Lang muir đưa ra năm 1919 Thuyết cấu tạo phân tử là hình thức mới tiếp cận với đẳng cấu điện tử Với các nhà Hoá dược, đẳng cấu điện tử là phương tiện quan trọng để nghiên cứu tìm các thuốc mới

- Phương pháp mới để điều chế một chất có đẳng cấu điện tử sinh học sinh học là tạo ra các hợp chất có các nhóm thế tương đương nhau, có cấu trúc giống nhau, có tính chất vật lý, hoá học giống như nhau  tác dụng sinh học tương đương

1.3 Khái niệm về dược lý học:

1.3.1 Đôi nét về dược lý học

- Dược lý học: là môn khoa học nghiên cứu về thuốc và tác dụng đến các hệ sinh học

- Thuốc: là chất có tác dụng điều trị, dự phòng, chẩn đoán bệnh dùng cho người hoặc động vật

- Dược lý học thực nghiệm: trên động vật

- Dược lý học lâm sàng: trên người

- Dược lý thời khác: ảnh hưởng của nhịp sinh học trong ngày, trong năm

- Dược lý di truyền: tính cảm thụ của từng cá thể, gia đình chủng tộc do tính di

truyền

- Dược lý cảnh giác: nghiên cứu, đánh giá 1 cách có hệ thống các độc hại liên

quan đến việc dùng thuốc của cộng đồng

Trong phạm vi chương trình chúng ta chỉ nghiên cứu về Dược lực học và Dược động học để có khái niệm cơ bản về số phận của thuốc trong cơ thể

- Vận chuyển thuốc vào cơ thể

1.3.2 Số phận của thuốc trong cơ thể

1.3.2.1 Hấp thu của thuốc

3 yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu

1.3.2.1.1 Cấu tạo và đặc trưng của màng sinh học

- Cấu tạo: Màng sinh học có cấu tạo bằng lớp lipit với hai hàng phân tử, có cấu trúc mềm, thể lỏng đặc quánh, có các anbumin vận chuyển được qua màng

- Đặc trưng của màng: Có khả năng nhanh chóng thay đổi cấu trúc, các phân tử anbumin như đang bơi được trong màng, cấu trúc không gian biến đổi tới mức là trong màng tạo thành những rãnh để các phân tử có kích thước nhỏ, các chất hoà tan, các ion có thể đi qua được Thụ thể hoặc enzym có thể bám được vào

1.3.2.1.2 Tính chất hoá lý của phân tử thuốc và tác dụng pH tới sự hấp thu

- Sự vận chuyển của thuốc qua màng phụ thuộc vào:

Màng sinh học

+ Cấu tạo lipit của màng

+ Hệ số phân bố lipit-nước

- Mức độ ion hoá ảnh hưởng đến hệ số phân bố lipit-nước Mức độ ion hoá được biểu thị bằng hằng số phân ly Kd Mối liên hệ giữa Kd và pH được Henderson – Hasselbach tính như sau:

+ Với trường hợp axit:

+ Với trường hợp bazơ:

Trong đó pKd = -log Kd; Kd là hằng số phân ly

1.3.2.1.3 Cơ chế vận chuyển của thuốc qua màng sinh học

a Khuyếch tán thụ động: Thuốc khuyếch tán qua màng nhờ chênh lệch nồng độ,

thuốc chuyển từ nồng độ cao đến nồng độ thấp qua màng lipit, từ bên ngoài vào bên trong

b Lọc

- Độ chênh lệch áp suất giữa hai phía của màng sinh học tạo ra quá trình lọc Áp lực để lọc là do huyết áp

- Đường kính lỗ xốp khoảng 7A0, với đường kính này các phân tử có trọng lượng

<100 đơn vị mới đi qua được, các phân tử có phân tử lượng > 100 đơn vị thì đi qua các khe hở mà không qua được màng tế bào

- Kết quả lọc phụ thuộc vào đường kính ống dẫn, vào bậc thang thuỷ tĩnh, vào sự điện hoá hoặc sự thẩm thấu qua màng

c Vận chuyển tích cực

- Vận chuyển xảy ra không dựa vào chênh lệch nồng độ mà cần tới năng lượng Hình thức vận chuyển này được hình thành trong việc vận chuyển các chất nội sinh (các phân tử đường, các axit amin, các nucleic tiền chất) và chỉ đặc hiệu cho loại vận chuyển các loại chất này

- Chỉ các chất thuốc có cấu trúc giống như các hợp chất nội sinh mới tham gia được vào quá trình vận chuyển tích cực

- Thành phần trong vận chuyển loại này là chất mang – có ái lực cao với thuốc, tạo phức với thuốc, dẫn dắt thuốc từ bên này màng sang bên kia màng, sau đó lại nhả thuốc ra và quay trở lại làm tiếp tục nhiệm vụ

- Đặc trưng của vận chuyển tích cực là gắn kết chọn lọc thông qua chất mang, vận chuyển một chiều, có tính bão hoà, có tính cạnh tranh và ức chế (có cấu trúc gần giống nhau có thể tranh chấp với nhau)

- Năng lượng cho quá trình vận chuyển này do ATP cung cấp

d Khuyếch tán thuận lợi

- Đặc tính đặc trưng của khuyếch tán thuận lợi gần giống như quá trình vận chuyển tích cực (thông qua chất mang, gắn kết chọn lọc đặc hiệu, có tính bão hoà),

pKd = pH + log

axit ko phan lyaxit ion hoapKd = pH + log

bazo ion hoabazo ko phan ly

duy chỉ khác là vận chuyển theo hướng gradient nồng độ và không có nhu cầu năng lượng

- Chất mang là các anbumin Hiệu suất vận chuyển này lớn hơn khuyếch tán thụ động

e Vận chuyển cặp ion: Các phân tử có độ ion hoá cao (các amoni bậc 4) có hệ số

phân bố lipit-nước thấp, có mức độ hấp thu qua dạ dày nhỏ, không vận chuyển theo cơ chế a,b,c,d kể trên Các phân tử thế này tạo ra phức-cặp ion với chất nhầy của kênh dinh dưỡng Nhờ vậy mà vận chuyển được qua màng bằng khuyếch tán thụ động

1.3.2.2 Các vị trí hấp thu của thuốc

Thuốc được đưa vào cơ thể qua nhiều vị trí hấp thu khác nhau Sau đây là các vị trí chủ yếu:

1.3.2.2.1 Hấp thu qua khoang miệng:

ở khoang miệng PH6 Các hợp chất bazơ yếu chưa kịp phân ly

- Uống

- Niêm mạc lưỡi ( đặt dưới lưỡi, dung dịch) nitroglyxerin, polinitrat điều trị giãn mạch vành)

1.3.2.2.2 Hấp thu thuốc từ dạ dày:

Mạng lưới cung cấp máu dồi dào của bề mặt dạ dày là điều kiện thuận lợi cho sự hấp thu thuốc Dịch vị dạ dày có độ pH từ 1-2

- các thuốc có tính bazơ cao ( pKa 4-11) khó hấp thụ qua dạ dày do hệ số phân bố lipoit- nước giảm

- Độ co bóp của dạ dày ảnh hưởng đến tốc độ thải trừ của thuốc ( lúc đói co bóp lớn nhất)

- Các thuốc có tính axit sẽ hấp thụ tốt qua dạ dàydo thuốc ít bị ion hóa, hệ số phân

bố lipoit- nước cao

1.3.2.2.3 Hấp thu thuốc qua ruột:

- Thuốc hấp thu được qua cả ruột non lẫn ruột già Niêm mạc ruột non có bề mặt lớn, trên niêm mạc tua tủa nhung mao Tổng diện tích nhung mao khá lớn ( 40m2)

- Hệ thống ruột có pH =5-6, là môi trường thích hợp cho các thuốc có tính kiềm Ruột non hấp thu tốt hơn nhiều so với ruộ già

- Trực tràng là nơi hấp thu thuốc tốt nhất của ruột già và là nơi được sử dụng để đặt thuốc đạn, những thuốc có mùi vị khó uống hoặc những trường hợp không uống được ( hôn mê, tắc ruột, co thắt thực quản) thì đặt trực tràng là tốt nhất, nhất

là tẻ em và người già

- Đặt trực tràng, thuốc vẫn qua gan, thuốc di chuyển nhanh từ hậu môn vào tực tràng, tan ở đó rồi thấm vào máu qua tĩnh mạch trực tràng

1.3.2.2.4 Hấp thu thuốc qua phổi:

- Phổi có bề mặt lớn (50-100m2) có màng mỏng, lưu lượng cung cấp máu lớn, là nơi thuận lợi cho hấp thu thuốc

- Các thuốc dạng khí, dạng xịt có thể áp dụng hấp thu qua phổi

- Hệ số phân bổ giữa máu- không khí chi phối tới hấp thu của thuốc qua phổi

- Việc vận chuyển thuốc qua phổi theo nguyên tắc khuyếch tán thụ động và khuyếch tán thuận lợi, các tiểu phân thể rắn vận chuyển theo nguyên lý thực bào 1.3.2.2.5 Hấp thu thuốc qua da:

- Bề mặt của da thích hợp cho việc hấp thu thuóc dù rằng trong lớp sừng của da có một hàng rào có nhiệm vụ ngăn chặn sự xâm nhập các chất lạ vào cơ thể

- Các tế bào biểu bì của da chứa nước và lipoit thấp hơn của niêm mạc dẫn đến xâm nhập qua da bị giảm

- Các thuốc có hệ số phân bố lipoit – nước lớn thì hấp thu qua da tốt, đặc biệt khi trên lớp da được phủ một lớp chống hay bay hơi dẫn đến lượng nước chứa ở lớp sừng tăng 40-50%, dẫn đến da bị trương lên, dẫn đến nồng độ thuốc có tính thân dầu tăng lên hàng trăm lần so với bình thường

- Thời gian lại gần đây các chế phẩm thuốc hấp thu qua da tăng ( thuốc dính tên băng, băng dán) Ưu điểm đảm bảo nồng độ ổn định, kéo dài thời gian, an toàn 1.3.2.2.6 Hấp thu thuốc ngoài đường tiêu hóa:

- Hình thức phổ biến nhất là tiêm bắp, tiêm dưới da Đảm bảo cho việc hấp thu thuốc nhanh nhưng hình thức tiêm vào cơ nhanh hơn

Nhược điểm: gây đau lúc tiêm, có thể bị nhiễm trùng, gây áp xẻ, co kéo cơ, thuốc

có tính kiềm cao gây hoại mô

- Tiêm ven: thuốc đi thẳng trực tiếp vào máu, thuốc có tác dụng ngay lập tức Nhược điểm: đễ gây nhiễm trùng, quá liều

Các hình thức đưa thuốc vào cơ thể ( bảng 1.7)

Bảng 1.7 các khả năng đưa thuốc vào cơ thể

Vị trí đưa thuốc vào Phương thức đưa thuốc

Dung dịch, hỗn hợp, viên nhộng

Viên Viên Viên đặt

2 Các loại niêm mạc

khác

Mũi Cuống phổi, niêm mạc khí quản

Màng mắt

Âm đạo Đường tiểu tiện

Xịt, thuốc giọt, bột hít Xịt, thuốc giọt, bột hít Dung dịch, nhỏ giọt, thuốc mỡ

Thuốc đau, bi tròn, dung dịch

Tĩnh mạch

( intrathecal) Trong màng bụng Vào màng phổi Vào màng khớp Vào tủy xương Vào màng tim

Dung dịch đã tiệt trùng là phù hợp

5 Cấy ghép dưới da Dưới da Viên cấy ghép, các vi tinh

thể

1.3.2.3 Các quy luật phân phối thuốc:

Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến phân phối thuốc trong cơ thể:

- Về phía cơ thể: tính chất màng tế bào, nơi tiếp nhận, pH

- Về phía thuốc: phân tử lượng, độ tan trong nước- dầu, tính axit hay bazơ,

độ ion hóa, ái lực thuốc- receptor

1.3.2.3.1 Kết hợp thuốc với protein huyết tương:

Thuốc vào máu thành hai dạng là kết hợp và tự do

- Kết hợp với huyết tương ( gắn với anbumin, globulin), có loại gắn mạnh ( sunfamit chậm), gắn yếu ( bacbital), không gắn được ( các phân tử nhỏ, rất tan trong nước, glucozơ)

- Ý nghĩa của gắn thuốc vào protein huyết tương

+ Ở dạng kết hợp chưa có tác dụng

+ Tổng kho dự trữ thuốc, sau đó nhả dần

+ Hai thuốc có ái lực gắn kết cùng một nơi dẫn đến cạnh tranh, dẫn đến tăng tác dụng, chú ý lúc kết hợp thuốc

+ Liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein, phải dùng liều tấn công ( cao), sau đó là liều duy trì

1.3.2.3.2 Thụ thể ( receptor):

- Thuốc chỉ gắn đặc hiệu vào một chỗ ( receptor) và phát huy hoạt tính của nó (chất chủ vận) hoặc để kìm hãm hoạt tính những thuốc khác (chất đối kháng)

- Phân biệt khái niệm receptor thụ thể và acceptor (chất chấp nhận)

- Có nhiều cách gắn thuốc vào receptor: liên kết hidro, liên kết ion, liên kết lưỡng cực- lưỡng cực, liên kết cộng hóa trị

- Một chất thuốc gắn vào receptor theo nhiều kiểu liên kết, một chất cũng gắn

được vào nhiều receptor như adrenalin có cả tác dụng  và  đều nhau,

histamin lên cả receptor H1, H2

- Có hai loại tạo phức với receptor

+ Chất chủ vận (agonist) dẫn đến hoạt tính (hiệu lực)

+ Chất đối kháng (antagonist)

1.3.2.3.3 Hàng rào thần kinh trung ương:

- Não và dịch não tủy (DNT) được bảo vệ bởi một hệ hàng rào Nhưng hàng rào này ngăn cản không cho nhiều thuốc thấm vào não

- Não và dịch quanh não là một hệ có 3 khoang: huyết tương, dịch não tủy, não; ngăn cách nhau bởi ba hàng rào

+ Hàng rào máu- não ngăn cách máu với não

+ Hàng rào máu- dịch não tủy ngăn cách máu với dịch não tủy

+ Hàng rào dịch não tủy- não ngăn cách dịch não tủy với não

1.3.2.3.4 Phân phối qua rau thai:

Rau thai là rau máu- đệm Nhưng mao đệm nhúng tong hồ máu, nhung mao này được bao bọc bởi hợp bào, lớp hợp bào này cùng với trung mô của nhung mao đệm và nội bào của mao mạch rốn sẽ ngăn cách máu mẹ (chứa trong hồ máu) với máu thai (chứa trong mao mạch rốn) Hàng rào rau thai chính là cả ba lớp trên, bề dày thay đổi từ 0,025mm- 0,002mm tong suốt thời kỳ có thai Bề mặt hấp thu của rau50m2

- Lưu lượng máu tuần hoàn rất cao 500ml/phút

- Các thuốc ưu lipoit qua rau thai dễ, các thuốc dễ ion hóa ưu nước ( axit mạnh, bazơ mạnh) vào rau thai chậm, các chất có phân tử lượng < 500 dễ vượt qua rau thai

- Có nhiều thuốc cấm dùng cho người mẹ khi có thai

- Có một số thuốc cần dùng thận trọng khi có thai

1.3.2.3.5 Di chuyển vào mỡ:

Có những thuốc được di chuyển vào mỡ Vai trò của mỡ ở đây là:

- Kết thúc tác dụng của thuốc

- Kéo dài tác dụng của thuốc

- Dự phòng ngộ độc của thuốc (làm nơi thu hút thuốc, giảm nồng độ ở nơi khác)

1.3.2.3.6 Tích lũy thuốc:

Sau khi phân bố, thuốc có thể bị tích tụ lại một chỗ đặc biệt (vì liên kết bền với

thụ thể ở đó bằng liên kết cộng hóa trị) như thuốc ức chế  , thuốc diệt côn

trùng loại photpho hữu cơ, các thuốc asen, chì gắn vào các hợp chất chứa nhóm

SH

1.3.2.4 Chuyển hóa thuốc

- Có thuốc uống vào cơ thể rồi thải ra nguyên vẹn như saccharin, một số kháng sinh aminoglycozit

- Có thuốc vào bị trung hòa bởi dịch vị như NaHCO3

- Nhiều thuốc sau khi hấp thụ phải được chuyển hóa rồi mới thải trừ Các chất chuyển hóa thường có tính phân cực cao, ít tan trong lipit hơn chất mẹ, dễ thải hơn Do đó thuốc chuyển hóa thường thì mất tác dụng, mất độc tính

- Có một số thuốc phải qua chuyển hóa có tác dụng, mới có độc tính (ví dụ vitamin D3 chưa có hoạt tính, nhưng 1,25-dihidroxi-calcipherol có hoạt tính)

- Các chất khi chuyển hóa thì chất chuyển hóa cũng có tác dụng như chất mẹ,

ví dụ cloral hidrat tricloetanol (thuốc ngủ), phenyl- butazonoxyphenylbutazon (chống viêm)

- Các cơ quan giữ vai trò quan trọng trong chuyển hóa:

+ Gan, thận, ruột, cơ, lách, não, phổi

+ Các loại enzim đóng vai trò trong chuyển hóa thuốc: esterase, oxidase, hidroxylase

1.3.2.4 Chuyển hóa của thuốc:

- Chuyển hóa của thuốc là gì? Vì sao thuốc phải chuyển hóa?

- Những nhân tố và các vị trí có vai trò trong chuyển hóa thuốc?

- Kết quả của quá tình chuyển hóa thuốc?

Một số chất phải chuyển hóa mới có tác dụng

Chất ban đầu chưa có

CCl3, Cl Paraoxon

Chữa cao huyết áp Chống Parkinson Chống ung thư Làm tăng hấp thu canci ở ruột

Gây hoại tử gan Diệt côn trùng

Một số chất khi chuyển hóa chất chuyển hóa vẫn có tác dụng:

Chất ban đầu có tác dụng Chất chuyển hóa vẫn còn

Chống tầm cảm Chống viêm Thuốc ngủ Bảng 1.8 Các loại phản ứng giáng hóa pha I

1 các phản ứng oxi hóa (phụ thuộc P-450)

- Oxi hóa nhân thơm

- Oxi hóa ancol

2 Oxi hóa có xúc tác của các enzim khác

- Ancol dehidrogenase - Xantinoxidase

- Khử epoxit - Khử các hợp chất dị vòng

4 Thủy phân

- Thủy phân este

- Thủy phân azit

- Thủy phân amit

5 Hidrat hóa

6.Đồng phân hóa

7.Các phản ứng liên hợp

1.3.2.4.1 Những phản ứng chuyển hóa ( giáng hóa pha I)

1.3.2.4.1.1 Phản ứng oxi hóa thông qua enzim lưới nội bảo ( microsoma oxidations)

Hình thức chuyển hóa sinh học của thuốc phổ biến nhất là oxi hóa, còn chuyển hóa bằng khử hóa thì ít có ý nghĩa hơn

- Enzim microsoma là enzim oxi hóa nhiều chức năng ( mixed function oxidase)

- Monooxigluose

- Điều kiện để có thể oxi hóa là phải có O2 và NADPH ( dinucleotit-phosphat)

nicotinadenin Microsomanicotinadenin hidroxylase

Các loại phản ứng oxi hóa thông qua enzim microsoma:

a Hidroxyl hóa nhân thơm:

CH 3

O

N H

N SCH3

N

N SH

k Oxi hóa etanol

CH3CH2OH CH3 CHO

1.3.2.4.1.2 Các phản ứng oxi hóa không phải qua lưới nội bào (N0 microsoma oxidations)

Các loại oxi hóa không thông qua lưới nội bào gồm các loại enzim sau:

a Dehidro hóa ancol bằng enzim ancol-dehidrogenase

CH3CH2OH CH3CHO

NADH + HNAD

b Oxi hóa andehit bằng enzim andehit-oxidase

1.3.2.4.1.3 các giáng hóa trên cơ sở khử hóa:

Các loại giáng hóa tên cơ sở khử hóa:

a Khử hóa azo bằng enzim aroreductase

b Khử hóa nitro bằng enzim nitroreductase

Các loại enzim thủy phân:

a Thủy phân este bằng enzim esterase

H2N COO(CH2)2N(C2H5)2+H2O

H2N COOH + HO(CH2)2N(C2H5)2

b Thủy phân amit bằng enzim amidase

1.3.2.4.2 Các phản ứng chuyển hóa thuốc pha II

Bảng 1.9 các phản ứng chuyển hóa thuốc pha II

transferase

-OH,-COOH,-NH2,-SH

Sunfo hóa Sunfo tranferase -OH,-NH2,-SO2NH2

Acyl hóa Acyl tranferase -OH,-NH2,-SO2NH2

Aminoaxit-hợp Glutation –S- tranferase -COOH

1.3.2.4.2.4 Với glycocol (glycin):

1.3.2.4.2.6 Với axit glucuronic:

Nhiều thuốc liên hợp “axit glucuronic hoạt hóa” để cho glucuronid nhờ xúc tác của UDP- glucuronyl-transferase (UDP: uridin-diphosphat)

Dạng glucuronyl vừa được tạo thành có tính axit, ion hóa được ở các pH sinh

lý, rất tan trong nước, cho nên được thải nhanh qua nước tiểu hoặc qua mật Như vậy, phản ứng glycuro- hợp rõ ràng là quá trình giải độc thuốc

O

COOH

O COOH

COOC6H5

O COOH

NHC6H5

1.3.2.5 Thải trừ thuốc khỏi cơ thể

Thuốc chấm dứt tác dụng khi bị thải trừ khỏi cơ thể Thuốc vào cơ thể bên cạnh tác dụng chữa bệnh nó còn bị chuyển hóa mất hoạt tính, một phần khác tích trừ lại ở một số bộ phận của cơ thể (trong mỡ, trong xương, trong gan,

trong phổi…) một phần nữa thì thải ra nguyên vẹn Như vậy thuốc mất tác dụng bằng ba hình thức: thải ra, phân bố lại, chuyển hóa

Các cơ quan quan trọng trong thải trừ thuốc lá: thận, mật, hệ thống tiêu hóa, tiếp theo nữa là phổi, nước bọt, tuyến mồ hôi, tuyến sữa

1.3.2.5.1 Thải trừ thuốc qua thận:

Phần lớn các thuốc tan trong nước được trừ thải qua thận Sau khi uống 5-15 phút thuốc đã có mặt ở nước tiểu, sau 80-90 phút có nồng độ cao nhất ở nước tiểu, khoảng 80% lượng thuốc sẽ thải ra trong 24 giờ

Thải thuốc qua thận theo ba cơ chế:

- Lọc qua mao mạch cầu thận

- Thải qua tế bào của biểu mô ống thận (theo vận chuyển tích cực) Có hai loại hệ thống vận chuyển tích cực tức là hai loại carrier ở ống lượn gần hệ vận chuyển anion hữu cơ (các axit) và hệ vận chuyển cation hữu cơ (các bazơ)

- Tái hấp thu qua tế bào biểu mô ống thận

+ pH nước tiểu có liên quan đến hấp thu và thải thuốc

+ Thiểu năng thận ngăn cản thải từ, làm tăng độc tính của thuốc

1.3.2.5.2 Thải trừ thuốc qua bộ máy tiêu hóa

- Tiết qua nước bọt ( mỗi ngày 1 người tiết trung bình 2 lít nước bọt)

- Tiết vào dạ dày (một số thuốc có tính bazơ)

- Tiết qua mật (các thuốc axit cacboxylic M= 300-400)

- Thải trừ qua ruột, chu kỳ “gan- ruột” Đặc biệt của phản ứng chuyển hóa ở ruột là giáng hóa

1.3.2.5.3 Thải trừ thuốc qua mật

Hàng ngày có khoảng 1 lít dịch mật tiết vào ruột, tá tràng Do đó đậm đặc của dịch mật mà gây nên áp suất thẩm thấu, tác dụng hút do thẩm thấu này làm tăng nhanh dòng chuyển động của các hợp chất khác (trong đó có thuốc) Ngược lại với hướng chuyển động này hoạt tính tái hấp thu của các loại ion

Na+, K+, Cl-, cũng được xảy ra ngay trong các ống dẫn mật

1.3.2.5.4 Thải trừ thuốc qua phổi:

- Các chất khí, các chất dễ bay hơi (thuốc mê) cũng như rượu có thể thải ra ngoài qua phổi

- Một số thuốc, mặc dầu dùng theo đường khác (uống, đặt hậu môn, tiêm bắp…) nhưng vẫn vào phổi và tác động trên hô hấp Các thuốc này cũng có thể thải trừ qua phổi

1.3.2.5.5 Thải trừ thuốc qua các tuyến dịch của cơ thể

- qua tuyến mồ hôi bài tiết

- qua tuyến nước bọt

- qua tuyến sữa (chính vì thế mà gây ngộ độc cho trẻ con khi mẹ cho con bú uống thuốc)

1.3.3 Các cách tác dụng của thuốc

1.3.3.1 Các kiểu tác dụng

- Thuốc tác dụng tại chỗ: đưa vào ở đâu tác dụng tại đó (thuốc tê, thuốc sắt, khuẩn bôi), thuốc bọc niêm mạc (nhôm hidroxyt)

- Thuốc tác dụng toàn thân: đưa vào theo máu nó sẽ chảy, lan đều vào toàn cơ thể, có thể trực tiếp hoặc gián tiếp

Trong điều trị cố gắng tìm cách giữ tác dụng chính và giảm tác dụng phụ (ví dụ

sử dụng thuốc đặt hậu môn đối với các thuốc có tác dụng phụ kích ứng niêm mạc, có mùi vị khó chịu)

1.3.3.1.3 Tác dụng hồi phục và không hồi phục

- Tác dụng hồi phục: ví dụ thuốc gây tê (procaine) chỉ ức chế dây thần kinh cảm giác nhất thời, homatropine làm giãn đồng tử trong vài giờ, sau đó cơ thể trở lại trạng thái bình thường

- Tác dụng không phục hồi: ví dụ Tetracyclin tạo phức Chelat bền với Ca2+ ở xương, răng trẻ em  duy trì rất lâu không thể trở lại trạng thái cũ

1.3.3.1.4 Tác dụng chọn lọc

Thuốc có thể tác dụng tới nhiều cơ quan khác nhau nhưng gọi là chọn lọc vì tác dụng xuất hiện đặc hiệu và sớm nhất với 1 cơ quan nào đó ( ví dụ codeine ức chế đặc biệt ở hành não)

- Đối kháng không cạnh tranh

chất đối kháng có thể tác động lên receptor ở vị trí khác với chất chủ vận, chất đối kháng làm cho receptor biến dạng, qua đó receptor sẽ giảm ái lực với chất chủ vận nên nếu có tăng liều thì chất chủ vận cũng không đạt được hiệu lực tối

đa (Ví dụ các kháng hicctamin ở receptor H1)

- Đối kháng chức phận (functional antagonism)

Hai chất đề là chủ vận, receptor khác hẳn nhau nhưng tác dụng đối kháng lại biểu hiện ten cùng một cơ quan Ví dụ Histamine (tên receptor H1) làm co cơ

tơn khí quản (chất chủ vận kích thích), adrenaline (trên receptor  ) làm co cơ

tía, gây giãn đồng tử ( chủ vận tăng nhịp tim, co thắt động mạch)

- Đối kháng hóa học (chemical antagonism)

Có hai loại tương tác thuốc, khác nhau ở nơi và cách thức mà các chất tương tác với nhau:

+ Tác dụng tương hỗ (interference, interation) xảy ra trong môi trường in vivo

do tương tác sinh học giữa các thuốc có các protein (acceptor, receptor, enzim) tham gia

+ tương tác tương kỵ (incompatibility) là tương tác in vivo, hoặc giữa hai dạng bào chế hoặc giữa những hoạt chất trong lúc chúng hấp thu trong cơ thể, tương

kỵ là tương tác thuần túy hóa lý, không cần có sự tham gia của tổ chức sống (như protein) Tương kỵ là đối kháng hóa học (các thuốc axit không trộn lẫn các thuốc bazơ, thuốc là protein khi gặp muối kim loại sẽ kết tủa hoặc mất tác dụng)

- Đối kháng do ảnh hưởng tới dược động học

+ Cản trở hấp thuốc qua ống tiêu hóa

+ Cảm ứng enzim chuyển hóa thuốc ở gan

Thuốc gây cảm ứng Cytocrom P450 khiến nhiều thuốc khác chuyển hóa mạnh qua gan (tăng thanh thải) và làm mất tác dụng

+ Cản trở hấp thu qua ống thận

1.3.3.1.6 Tác dụng hiệp đồng

Thuốc A có tác dụng là m, thuốc B có tác dụng là n, lúc đó A kết hợp với B xảy ra 2 trường hợp:

Tác dụng = m+ n là hiệp đồng cộng (additive effect)

Tác dụng > m+ n là hiệp đồng vượt mức (synegism)

Có khi A không có tác dụng giống B nhưng A vẫn làm tăng tác dụng của B thì nói A làm tăng tiềm lực (potentiation) của B

Tác dụng hiệp đồng có 2 loại sau:

- Hiệp đồng do ảnh hưởng tới dược động học

+ ảnh hưởng tới hấp thu

+ đẩy nhau ra khỏi protein- huyết tương

+ ngăn cản chuyển hóa

+ giảm thải trừ

- Hiệp đồng ở cùng receptor

Khi dùng các kháng sinh ở cùng nhóm với nhauthì hiệp đồng như một phép cộng:

- Hiệp đồng trực tiếp nhưng khác receptor

Hai thuốc A và B tác dụng lên receptor khác nhau nhưng cùng có tác dụng dược lý giông nhau

Ví dụ: phối hợp thuốc hạ huyết áp với thuốc lợi tiểu để chữa cao huyết áp cũng

là hiệp đồng trực tiếp Aspirin dùng cùng dẫn xuất coumarin ( như warfarine) làm tăng tác dụng chống đông máu: aspirin chống kết dính tiểu cầu còn Warfarin ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu

- Hiếp đồng gián tiếp

Thuốc A có tác dụng phụ, làm hạn chế hoạt tính tối đa của nó Dùng thuốc B

để loại tác dụng phụ của A Ta nói B là hiệp đồng gián tiếp của A Ví dụ: dùng

metylatropin trước khi tiêm noradrenalin sẽ cắt được phản xạ vegus làm chậm nhịp tim vốn sẵn có ở noradrenalin, vì lẽ đó kéo dài được sự tăng huyết áp do noradrenalin tạo ra

- Hiệp đồng vượt mức

Axit folic là coenzim giúp tạo nên các bazơ purin, thymin, và các axit amin cần cho tổng hợp AND, ARN và protein là những nguyên liệu cần cho vi khuẩn phát triển Sunfamit cùng với trimethoprim ức chế hai loại enzim khác nhau ở hai khâu khác nhau nhưng trong một quá trình tổng hợp axit tetrahidrofolic Hai loại thuốc đó dùng chung sẽ có tác dụng hiệp đồng vượt mức Đó là nguyên tắc tạo nên thuốc kháng khuẩn hoặc chống sốt rét có hiệu lực cao như Bactrim (sunfamethoxazole + trimethoprime), Fansidar (sulfadoxine + pyrimethamine)

- Tác dụng canh tranh 2 pha

Tác dụng cạnh tranh 2 pha còn gọi là tác dụng “hiệp đồng – đối kháng” (synergism-antagonism) Lúc đàu là hiệp đồng, sau đó là đối kháng Chất gọi là đối kháng thực ra là chất chủ vận từng phần (partial agonist), còn gọi là chất

“chủ vận – đối kháng” (agonist- antagonist)

Ví dụ: người ta dùng nalorphine để đối kháng với các opiat ( ví dụ chữa suy hô hấp bằng morphine, pethidine gây nên) Với receptor thuốc phiện narlophine

có ái lực mạnh hơn các opiat, nhưng hiệu lực yếu hơn nhiều Với liệu pháp thích hợp lúc ban đầu narlophine cũng là chất chủ vận ở receptor, phát huy hoạt tính morphinic (pha I, pha hiệp đồng) nhưng về sau narlophine lại đẩy opiat ra khỏi receptor (pha II, pha đối kháng)

- Đảo ngược tác dụng:

Là hiện tượng có một số thuốc (rượu etylic, barbiturat) lúc đầu gây hưng phấn

do chúng ức chế ưu tiên trên loại tổ chức lưới ức chế của nhiều thần kinh trung ương ( ức chế cái ức chế thành hưng phấn), về sau thì tác dụng ức chế này lại lan tỏa cả trên “loại tổ chức lưới hoạt hóa”  gây ngủ, gây mê Adrenaline vừa làm co mạch ( hoạt hóa ) vừ giãn mạch (hoạt hóa  ), khi dùng adrenaline cùng thuốc ức chế  như ergotamine), hoạt tính của adrenaline trội lên, làm

giãn mạch và hạ huyết áp

1.3.3.2 cơ chế tác dụng của thuốc

Thuốc vào cơ thể biểu hiện tác dụng dưới nhiều dạng khác nhau

1.3.3.2.1 Tác dụng được lý do thay đổi sinh hóa

- ức chế enzim (acetazolamit ức chế anhydrase cacbonic)

- hoạt hóa (vitamin B6 là đồng yếu tố hoạt hóa Dopa- decacboxylase ngoại biên)  làm giảm lượng levodopa càn qua hàng rào máu –não (vì vậy làm giảm tác dụng chữa bệnh parkinson của levodopa)

- những thay đổi khác

Nhiều thuốc có ảnh hưởng tới nồng độ chất trung gian hóa học trong cơ thể ví

dụ thuốc ngủ làm tăng nồng độ GABA và glycocol trong não

1.3.3.2.2 Tác dụng được lý do ảnh hưởng đến vận chuyển qua màng sinh học

- Thay đổi trao đổi ion ( phenultoine làm tăng hoạt tính Na+, K+  gây tăng xuất Na+ ra ngoài tế bào, giữ K+)

- Thay đổi trao đổi những chất khác (liều nhỏ salysilay kìm hãm tái hấp thu thuốc probenecide qua ống thận cho nên làm giảm tác dụng chữa gout của probebecide)

1.3.3.2.3 Cơ chế tạo chelat

Trong y học để giải độc thường dùng các chất taọ chelat, hay còn họi là chất nội phức, chất “càng cua” có các nhóm phân cực như –OH, -SH, -NH2 hoặc các chất ion hóa như -O-, - COO- để khi vào cơ thể nó tạo phức nên sẽ không thấm qua hàng rào sinh học  dễ thải, giảm độc tính (giải độc thì dùng EDTA, canxi dinatri, Pb2+ sẽ đẩy Ca2+ ra khỏi phức để vào chiếm khổ, và phức EDTA – chì ra ngoài theo nước tiểu

1.3.3.2.4 Tác dụng dược lý không cần sự tham gia của receptor

- Thuốc tác dụng do tính lý hóa không đặc hiệu, thuốc tẩy muối chứa các ion khó hấp thu qua niêm mạc ruột như Mg2+, sunfat, photpho,citrat vì lẽ đó chúng làm cho nước ở thành ruột chuyển vào lòng ruột, thể tích dịch ở lòng ruột tăng lên và kích thích nhu động ruột

Than hoạt hấp phụ được các hơi, các ancaloit, toxin nên dùng chữa đi lỏng, nhộ độc thức ăn hoặc giảm đầy hơi trong chứng khó tiêu

- Thuốc tác dụng do tính bazơ hoặc tính axit

+ Thuốc tung hòa độ axit như MgCO3MgO, Ca(CO3)2, Al(OH)3

+ Thuốc trung hòa độ axit hóa nước tiểu như NH4Cl; CaCl2 dùng để tăng thải bazơ (ancaloit, amphetamin)

+ Thuốc kiềm hóa nước tiểu như NaHCO3

- Thuốc mê hơi (như ete) cũng có cơ chế gây mê thuần túy vật lý

1.3.4 Những yếu tố quyết định tác dụng của thuốc

1.3.4.1 Yếu tố lý, hóa tính

1.2.4.1.1 Tan trong nước

Thuốc phải đủ tan trong nước thì mới hấp thu, phân bố, di chuyển trong những khoang của cơ thể, mới có thể phát huy được tác dụng và độc tính

Ví dụ: Ba(CO3)2, BaCl2 tan trong nước  độc

BaSO4 không tan trong nước  không độc dùng làm thuốc cản quang

1.3.4.1.2 Tan trong lipoit

Độ tan trong lipoit là cơ sở cho việc tiếp nhận, hấp thu, phân bố những thuốc

có phân tử lượng lớn trong cơ thể theo cách khuếch tán thụ động Độ tan trong nước nghịch biến với tính tan trong lipoit Thường dùng thuốc có tỷ lệ nghịch đáng giữa hai độ tan này

1.3.4.2 Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng

1.3.4.2.1 nhóm có hoạt tính

Trong cấu trúc hóa học của thuốc có những nhóm quyết định tác dụng

+ thuốc sốt rét loại aminoquinonlin (diệt thể vô tính) và 8 – aminoquinolin (làm ung giao tử)

+ Isoniazide (chữa lao,), iproniazide (chống trầm cảm)

Thay đổi nhóm thế cũng có thể thay đổi số phận của thuốc trong cơ thể Ví

dụ t1/2 của tolbutamide và chlorpropamite

có hai dạng tinh thể và 1 một dạng vô hình ( đặt tên là A, B, C), và nồng độ dạng C trong máu người cao gấp 10 lần

c/ trạng thái solvat:

nhiều thuốc ở hai dạng khan và ngậm nước lý tính của thuốc sẽ thay đổi ( tính tan) theo thuốc ngậm nước và khan Dạng khan dễ tan, tiếp thu sinh học dễ hơn dạng ngậm nước Thay đổi qui trình sản xuất có thể thay đổi tính tan của thuốc,

từ đó ảnh hưởng tới tiếp thu sinh học

d/ ảnh hưởng của tá dược:

tá dược không chỉ là chất độn “cho thêm” vào, mà có ảnh hưởng sâu xa đến hiệu lực của chính thuốc, làm thay đổi sự khuyếch tán, độ hòa tan và toàn bộ tiếp thu sinh học của thuốc

1.3.4.4 Ảnh hưởng của người bệnh

Đặc điểm của người bệnh ảnh hưởng lớn đến hấp thu và tác dụng của thuốc

a Về tuổi tác:

- Trẻ em: “trẻ em không phải là người lớn thu nhỏ” vì chúng do các bộ phận cơ thể chưa phát triển bình thường nên khi dùng thuốc cần phải lưu ý Chia ra 3

lứa tuổi: sơ sinh, đang bú, trẻ lớn tuổi từ 2-10 tuổi Đặc biệt phải chú ý ở trẻ em

sơ sinh nhất là trẻ thiếu tháng Sự khác biệt này cần phải chú ý các khâu:

+ Hấp thu thuốc

+ Phân phối thuốc

+ Hàng rào thần kinh trung ương

+ Chuyển hóa

+ Thải trừ qua thận (các chức năng của thận còn yếu)

- Người cao tuổi: Ở người già một số chỉ tiêu sinh lý thay đổi nên tác dụng của thuốc, của độc tính cũng thay đổi nên tỷ lệ tai biến dùng thuốc ở người già tăng lên 3-4 lần so với người trưởng thành

- Thời kỳ cho con bú: Thuốc sẽ đi qua sữa

c, Cân nặng: Hai người có cân nặng khác nhau chủ yếu là khác nhau ở mỡ và thịt còn lục phủ ngũ tạng thì gần như nhau Nên chú ý các thuốc có tích lũy ở

mỡ hoặc thuốc tan trong lipoit

d, Quen thuốc

Là trạng thái của cơ thể chịu được những liều thuốc đáng kể gây độc cho người, còn với liều đáng lẽ có hoạt tính sinh học thì với cơ thể người quen thuốc đáp ứng yếu hơn hẳn so với cơ thể người bình thường Có 3 loại quen thuốc sau đây thường hay nhận thấy:

- Quen thuốc tự nhiên: Có những cá thể có khả năng đáp ứng khác hẳn: có người chỉ dùng 2,6g natrisalicylat đã có triệu chứng ngộ độc (nôn, ù tai, nhức đầu) nhưng có người dùng đến 31g mới có triệu chứng đó Có sự quen thuốc ở

1 số cá thể vì ở họ thuốc:

+ Thuốc gắn mạnh vào protein-huyết tương

+ Tăng chuyển hóa

+ Tăng thải trừ

+ Giảm hấp thu thuốc

Tóm lại thay đổi dược động học

- Quen thuốc xảy ra dần dần

+ Dùng lâu ngày cơ thể giảm nhạy cảm tới khi thuốc mất hiệu lực

+ Dùng nhiều lần sẽ gây cảm ứng những enzim chuyển hóa chính nó, thuốc làm giảm tác dụng Đó là quen thuốc do cảm ứng enzim

- Quen thuốc do cơ chế kiểm tra ngược

Phân biệt quen thuốc trường diễn và nghiện thuốc

+ Quen thuốc: không có nhiều rối loạn sinh lý

+ Nghiện thuốc: có nhiều rối loạn sinh lý, tâm thần

e, Dược lý di truyền

Một số người (trong một gia đình, một dân tộc thiếu một loại enzim hoặc một số yếu tố chuyển hóa nào đó do di truyền) dễ bị ngộ độc thuốc

- Rối loạn pha dược động học (do thiếu enzim)

- Thay đổi tác dụng dược lý của thuốc

- Xuất hiện tác dụng mới

f, Dinh dưỡng

- Ảnh hưởng của thức ăn tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc: thức ăn làm thay đổi pH của dạ dày (lúc đói pH=1,7-1,8), khi no pH>=3 (tùy chế độ ăn), thuốc hấp thu phụ thuộc pH

- Ảnh hưởng của nước uống tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc: + Nước

+ Sữa

+ Cafe, nước chè

+ Rượu

g, Thời điểm dùng thuốc

- Uống lúc no, lúc đói

- Uống thuốc giữa bữa ăn

- Uống sáng, tối, đêm

h, Dị ứng thuốc

Nhiều thuốc và hóa chất là dị nguyên, có bản chất kháng nguyên, gây di ứng do hình thành được kháng thể dị ứng trong cơ thể, kết hợp đặc hiệu với kháng thể đó

i, Trạng thái bệnh lý

- Có một số bệnh lý cấm dùng một số thuốc hoặc dùng thì phải hết sức thận trọng: Có thai, suy tim-suy mạch vành, suy hô hấp, cao huyết áp, suy gan, viêm loét ống tiêu hóa, động kinh, nghiện rượu, suy thận, đái tháo đường

1.4 Tiến trình nghiên cứu đưa một thuốc mới vào sử dụng

Để đưa một thuốc mới vào sử dụng trong điều trị phải trải qua nhiều giai đoạn nghiên cứu, kết hợp nhiều ngành khoa học (hóa học, vật lý, sinh học, dược học, y học,…), thời gian thực hiện cũng dài (5-7 năm), kinh phí tốn kém (hàng chục đến hàng trăm triệu USD), hàng nghìn chất mới có được một chất (5-10 nghìn chất)

Tiến trình nghiên cứu bao gồm:

1.4.1 Nghiên cứu về mặt hóa học, điều chế ra hoạt chất

- Trên cơ sở liên quan cấu trúc và tác dụng sinh học điều chế ra các chất

- Xác định đặc tính vật lý, hóa học

- Tinh chế đạt tiêu chuẩn dược dụng

- Nguồn nguyên liệu để điều chế:

+ Từ thảo dược, thực vật (kinin từ canhkina)

+ Từ động vật (tuyến thượng thận adrenalin trợ tim) và cortison (chống viêm), từ tuyến yên ở não  hormon ACTH (chống viêm), từ dầu gan cá  Vitamin A + D)

+ Từ hóa chất: đi từ dầu khí  tổng hợp ra 85-90% hoạt chất làm thuốc 1.4.2 Nghiên cứu thử tác dụng sinh học (hoạt tính)

- Thử trong ống nghiệm (in vitro)

- Thử trên động vật thực nghiệm (in vivo)

1.4.5 Nghiên cứu cơ chế tác dụng của hoạt chất thuốc

- Nghiên cứu xem thuốc có tác dụng trong cơ thể như thế nào?

- Tác dụng chi phối của thuốc tới các phản ứng enzim như thế nào?

- Vị trí tác dụng của thuốc? Thuốc tác dụng ở đâu?

+ Thuốc đặc trị (liều nhỏ)

+ Thuốc không đặc trị (liều lớn)’

1.4.6 Nghiên cứu hấp thu, phân bố chuyển hóa và thải trừ của thuốc trong cơ thể

- Cách đưa thuốc vào cơ thể

- Nghiên cứu số phận thuốc trong cơ thể (từ hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ)

1.4.7 Nghiên cứu xác định liều dùng của thuốc

Các khái niệm về liều:

- Liều tối thiểu có tác dụng (dosis effective minimum) DE

- Liều có tác dụng điều trị (dosis curative) DC

- Liều tối đa cơ thể còn chịu đựng được (dosis toleration) DT

- Liều độc (dosis toxica) Dt

- Liều gây chết 50% (dosis letalis 50%) DL50

- Liều chết (dosis letalis) DL

- Chỉ số điều trị = DC/DT, giới hạn tác dụng DC-DT

1.4.8 Nghiên cứu dạng bào chế

- Dạng bào chế là gì?

- Dạng bào chế có ảnh hưởng gì tới tác dụng?

- Có những dạng bào chế gì?

1.4.9 Nghiên cứu điều trị bệnh của thuốc trên lâm sàng

- Nghiên cứu tiền lâm sàng làm gì?

- Nghiên cứu lâm sàng là gì?

- Tại sao phải nghiên cứu tiền lâm sàng?

1.4.10 Hoàn thiện các thủ tục xin cấp phép lưu hành thuốc

Nội dung xin cấp giấy phép lưu hành gồm những gì?

+ Bản quyền sở hữu

+ Các kết quả thử nghiệm tác dụng sinh học dược lực, dược lý, độc tính, tác dụng phụ, liều dùng, cơ chế tác dụng, chuyển hóa,…

+ Dạng bào chế và phiếu đánh giá chất lượng

+ Kết quả thử nghiệm tiền lâm sàng

1.4.11 Thử lâm sàng

Thử thuốc trên người, theo dõi tác dụng chữa bệnh của nó

CHƯƠNG 2: CÁC THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ THẦN KINH TRUNG

ƯƠNG

2.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG VÀ HOẠT ĐỘNG CỦA

NÓ

 Đặc điểm của các động vật bậc cao: có hệ thần kinh phát triển

+ Hệ thần kinh điều hành mọi hoạt động, đảm bảo sự cân bằng đối với môi trường + Hệ thần kinh điều tiết các phản xạ, điều hành mọi hoạt động của cơ thể

+ Vị trí của hệ thần kinh trung ường: nằm ở não (đại não, hành não, tiểu não và tủy sống)

+ Sự phân vùng theo nhiệm vụ của hệ thần kinh trung ương

 Chu kì hoạt động của thần kinh:

+ Tiếp nhận kích thích (thần kinh ngoại biên)

+ Chuyển tín hiệu về thần kinh trung ương

+ Xử lý thông tin, phát ra phản xạ mới phù hợp, phản xạ có thể có ý thức và vô ý thức (vô thức)

2.2 CÁC THUỐC ỨC CHẾ HỆ THẦN KINH

- Thuốc ức chế thần kinh trung ương là gì? (làm tê liệt  mê) Mê là tê liệt có phục hồi

- Tê liệt theo thức tự: Đại não, trung hành não, tiểu não, tủy sống, hành não

+ Tê liệt đại não  mất tri giác

+ Tê liệt trung ương hành não và tiểu não  làm đình chỉ sự cân bằng và điều hòa nhiệt

+ Tê liệt tủy sống  ngưng phản xạ

+ Tê liệt hành não  ngừng hoạt động của các chức năng sự sống như hô hấp, ngừng tim

 Các thuốc ức chế thần kinh trung ương gồm 8 nhóm sau :

+ Thuốc gây tê

+ Thuốc gây mê

+ Thuốc gây ngủ

+ Các thuốc chữa động kinh

+ Các thuốc giảm đau

1 Ngọn dây thần kinh cảm thụ

2 Đường dẫn cảm thụ

3 Đường dẫn vận động

4 Ngọn dây thần kinh vận động

+ Các thuốc gĩan cơ

+Các thuốc chữa bệnh Parkinson

2.2.1 CÁC THUỐC GÂY TÊ

c, Liên quan cấu trúc và tác dụng:

Đại bộ phận các thuốc tê có cấu trúc giống lidocaine

Theo Logren (1948) gồm 3 phần: thân mỡ, thân nước, chuỗi trung gian (xem bảng 2.1)

d, Tác dụng dược lý:

Tác dụng tại chỗ, tác dụng trên các sợi thần kinh trung ương, thần kinh thực vật Có các loại gây tê sau:

+ Gây tê bề mặt ( bôi và thấm thuốc tại chỗ)

+ Gây tê thâm nhiễm (tiêm dưới da)

+ Gây tê dẫn truyền (tiêm vào cạnh đường dẫn truyền của thần kinh )

 Tác dụng toàn thân (khi thuốc đi vào vòng tuần hoàn)

Bảng 2.1 Cấu trúc các hợp chất có tác dụng gây tê

2.2.1.2 CÁC LOẠI THUỐC GÂY TÊ THƯỜNG DÙNG

CH3NH-COCH2N(C2H5)2

b, Điều kiện của một thuốc mê tốt: Đủ mạnh, khơi mào ngắn, không cháy nổ nếu ở dạng khí

2.2.2.2 CÁC THUỐC MÊ DÙNG THEO ĐƯỜNG HÔ HẤP

Bảng 2-2: Các thuốc mê dùng theo đường hô hấp

CCl2=CHCl Tricloetylen

CF3-CH2-O-CH=CH2

Fluroxen (Fluromar) CHCl2-CF3-O-CH3

Methoxyfluraen

(Metofane)

CHClF-CF2O-CHF2

Enflurane (Ethrane)

CHF2-CHCl-O-CHF2

Isoflurane (Forane)

2.2.2.3 CÁC THUỐC GÂY MÊ THEO ĐƯỜNG TĨNH MẠCH

- Cơ hội mới đến với các nhà phẫu thuật khi H.Wesse (1932) tìm ra hexobarbital (thuốc ngủ, tiêm)

- Ưu điểm: Làm mê nhanh, phương tiện gây mê đơn giản (tiêm)

- Nhược điểm: Tác dụng giảm đau, mềm cơ kém, thời gian gây mê ngắn

a, Các thuốc gây mê nhóm barbiturat: hexobarbital (2-19), thialbarbital (2-20),

C CN COOC2H5H

1 CH 3 ONa

2 CH3Br

C NC

H C

C C

N

H C

R1

R2O

O F

CH3

Tổng hợp midazola (2-24)

N

N Cl

F NXCH3

2-32

N H

N Cl

F

NO2

N H

N Cl

F N

c, Các thuốc mê nhóm steroit:

 Tính đa dạng sinh học của các hợp chất khung steroit

 Lịch sử phát hiện ra thuốc mê loại steroit

Tại viện nghiên cứu dược lý ở Monstreal J.Selye (1941) được 1 trợ lý cho hay là toàn bộ số chuột thử nghiệm bị “chết” do điều trị progesteron Từ phát hiện này, năm 1955 hãng dược phẩm Pfizer đã phát minh ra thuốc ngủ loại steroit tiêm tĩnh mạch đầu tiên là natri hydroxydion (2-38) và sau đó là các chất alfadolone axetat (2-39), alfaxalone (2-40), minaloxone (2-41)

Biệt dược Althesin là biệt dược của hãng dược phẩm Glaxo (hỗn hợp alfaxalone và alfaxalone-axetat tỷ lệ 3:1)

HCOOH/NEt3 CH

CH3

N CH2CN CHO

C2H5OOCH NaOCH3

C NH2S

CH3NC

2-50

CH

CH3N

NH

H2O

Cl

C O

Cl C O

Br

CH3NH2/H2O

Cl C N

O H

CH3

Cl C

N+

O H

CH3H

Br2

Cl C N

CH3

O H

C

H2Cl

NHCH3+