nghiên cứu kết quả thụ tinh trong ống nghiệm ở người bệnh có hội chứng buồng trứng đa nang bằng phác đồ antagonist và phác đồ dài agonist

Để điều trị vô sinh do HCBTĐN về cơ bản có một số phương pháp sau: Kích thích phóng noãn bằng CC, AI hay Gonadotropin và kết hợp với thụ tinh nhân tạo IUI; Phẫu thuật nội soi đốt điểm bu

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) được phát hiện và mô tả lần đầu tiên vào năm 1935 bởi hai bác sỹ phụ khoa người Mỹ là Ivring F.Stein và Micheal L.Leventhal [1] Từ đó đến nay đã có những bước tiến dài trong việc hiểu biết về cơ chế bệnh sinh, các vấn đề sức khỏe liên quan đến hội chứng này Năm 2003, Hội sinh sản người và nội tiết châu Âu cùng với Hội Y học sinh sản Hoa Kỳ (ESHRE/ASRM) tổ chức Hội nghị đồng thuận tại Rotterdam (Hà Lan) thống nhất đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán, năm 2007 là Hội nghị đồng thuận tổ chức tại Thessaloniki (Hy Lạp) thống nhất chiến lược điều trị cho các vấn đề sức khỏe liên quan đến HCBTĐN [2],[ 3]

Một trong những vấn đề sức khỏe quan trọng nhất của người bệnh có HCBTĐN đó là rối loạn khả năng phóng noãn và vô sinh Ở Bệnh viện Phụ sản Trung Ương, chỉ định hỗ trợ sinh sản do buồng trứng đa nang (BTĐN) là 4,6% [4] Trong nhóm vô sinh do không phóng noãn thì nguyên nhân do BTĐN chiếm 51,6-75% [5]

Để điều trị vô sinh do HCBTĐN về cơ bản có một số phương pháp sau: Kích thích phóng noãn bằng CC, AI hay Gonadotropin và kết hợp với thụ tinh nhân tạo (IUI); Phẫu thuật nội soi đốt điểm buồng trứng; thụ tinh trong ống nghiệm (IVF/ICSI); trưởng thành noãn trong ống nghiệm (IVM) [3]

Trong thực tế có một tỷ lệ khá lớn các trường hợp vô sinh do HCBTĐN thất bại với các phương pháp như IUI hay đốt điểm buồng trứng hoặc có thêm các yếu tố vô sinh khác như tinh trùng yếu, tắc vòi TC…Những trường hợp như vậy sẽ được chỉ định làm thụ tinh trong ống nghiệm

Có 2 phác đồ KTBT chính được sử dụng trong kỹ thuật IVF cho người bệnh có HCBTĐN hiện nay là phác đồ dài và phác đồ Antagonist Theo một

số nghiên cứu trên thế giới thì phác đồ Antagonist có nhiều ưu điểm hơn cả, như tính chất KTBT giống chu kỳ sinh lý hơn, không có hiện tượng hình thành nang chức năng, rút ngắn thời gian KTBT, lượng thuốc dùng ít hơn,

thời gian tiêm thuốc ít hơn so với phác đồ dài (Down regulation) và đặc biệt lợi ích lớn nhất là ít nguy cơ QKBT hơn kể cả là trên đối tượng nguy cơ cao

là người bệnh có HCBTĐN [6] Tuy nhiên, theo tổng quan tài liệu cho thấy ở Việt Nam chưa có tác giả nào tiến hành nghiên cứu hiệu quả của các phác đồ GnRHanta và GnRHa trong TTTON ở nhóm đối tượng này Chính vì vậy

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu kết quả thụ tinh trong ống nghiệm ở người bệnh có hội chứng buồng trứng đa nang bằng phác

đồ Antagonist và phác đồ dài Agonist” với 2 mục tiêu:

1. Đánh giá kết quả kích thích buồng trứng bằng phác đồ Antagonist và

phác đồ dài Agonist ở người bệnh có hội chứng buồng trứng đa nang.

2. Đánh giá kết quả thụ tinh trong ống nghiệm ở nhóm đối tượng

nghiên cứu.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Các thành phần của trục dưới đồi, tuyến yên, buồng trứng

1.1.1 Vùng dưới đồi

Vùng dưới đồi là một cấu trúc thuộc não trung gian, nằm quanh não thất

ba và nằm chính giữa hệ viền (limbic) Các nơ-ron của vùng dưới đồi tập trung thành nhiều nhân và chia thành nhiều nhóm nhân và phân bố ở ba vùng

là vùng dưới đồi trước, vùng dưới đồi giữa và vùng dưới đồi sau Các nơ-ron này ngoài chức năng dẫn truyền xung động thần kinh còn có chức năng tổng hợp và bài tiết các hormone [7],[ 8],[ 9]

Trong số các hormone giải phóng do vùng dưới đồi tiết ra, có hormone giải phóng FSH và LH (GnRH-Gonadotropin Releasing Hormone) GnRH được vận chuyển theo hệ mạch cửa đi xuống thùy trước tuyến yên [7],[ 8] GnRH được bài tiết theo nhịp (Pulsaltile secretion) cứ 1-3 giờ một lần, mỗi lần kéo dài trong vài phút (2-4 phút) Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thùy trước tuyến yên tổng hợp cả hai hormone FSH và LH Nếu vắng GnRH hay đưa GnRH vào dòng máu đến tuyến yên liên tục thì cả LH và FSH đều không được bài tiết Sự bài tiết GnRH theo tần số và biên độ thích hợp đảm bảo cho

sự bài tiết các Gonadotropins diễn ra một cách bình thường Đó là một cơ chế quan trọng của điều hòa phóng noãn và chu kỳ kinh nguyệt [7],[ 8],[ 9]

1.1.2 Hệ thần kinh trung ương

Quá trình tương tác giữa đại não, hệ viền, và vùng dưới đồi thông qua các chất trung gian hóa học Một trong số 7 nhóm trung gian hóa học được biết đến là nhóm các neuropeptids Có tới hơn 50 loại neuropeptids, trong số này thì các opioat nội sinh (các endorphin, enkephalin và dynorphin) có vai trò quan trọng trong điều hòa hoạt động chức năng của trục dưới đồi-tuyến yên [9]

1.1.3 Tuyến yên

Tuyến yên gồm có thùy trước và thùy sau FSH và LH được bài tiết từ thùy trước tuyến yên Bản chất hóa học của FSH và LH đều là các Glycoprotein, cấu tạo gồm 2 chuỗi α và β, trong đó chuỗi α là giống nhau ở cả hai chất và chỉ khác nhau ở chuỗi β FSH kích thích các nang noãn phát triển, kích thích tăng sinh lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ (lớp áo) của nang noãn LH phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tới chín, gây phóng noãn, kích thích những tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể, kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết ra estrogen và progesterone [7],[ 8]

1.1.4 Buồng trứng

Mỗi người phụ nữ có hai buồng trứng Kích thước mỗi buồng trứng trưởng thành là 2,5x2x1cm và nặng từ 4-8 gam Buồng trứng có nhiều nang noãn, số lượng của chúng giảm liên tục theo thời gian [7],[ 8]

Buồng trứng bài tiết ra hai hormone chính là estrogen và progesterone, ngoài ra hoàng thể còn bài tiết một hormone khác nữa là Inhibin Estrogen gồm

3 loại là estrone (E1), estradiol ( E2) và estriol (E3) Estradiol là chất có tác dụng chính trên các cơ quan sinh sản, được các tế bào hạt của nang noãn sản xuất ra theo cơ chế hai tế bào-hai gonadotropin Progesterone do các tế bào của hoàng thể tiết ra dưới tác động của LH Vai trò chính của progesterone là chuẩn bị nội mạc tử cung cho phôi làm tổ và duy trì thai kỳ [10]

1.2 Hoạt động của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng trong sinh lý sinh sản

1.2.1 Hoạt động và cơ chế điều hòa hoạt động của trục dưới đồi-tuyến buồng trứng trong sinh lý sinh sản

yên-1.2.1.1 Cơ chế hoạt động [ 10 ]

Buồng trứng không hoạt động một cách độc lập mà chịu sự chi phối, kiểm soát và điều hòa của các nội tiết do vùng dưới đồi, tuyến yên tiết ra

Trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng bắt đầu hoạt động từ lúc dậy thì cho đến tuổi mãn kinh Bắt đầu từ cuối chu kỳ này đến đầu chu kỳ kế tiếp, vùng dưới đồi sẽ tiết ra các xung GnRH GnRH được vận chuyển qua hệ tĩnh mạch cửa đến tuyến yên, gắn vào các thụ thể của GnRH tại tuyến yên và kích thích tuyến yên tiết ra FSH (Follicle Stimulating Hormone) và LH (Lutenizing Hormone) FSH và LH sẽ đến tác động tại buồng trứng, kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển và sản xuất estrogen và progesterone Cuối cùng estrogen và progesterone sẽ tác động lên các cơ quan đích

Hình 1.1 Sơ đồ trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng

1.2.1.2 Cơ chế điều hòa hoạt động của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng [ 8 ],[ 10 ]

Để điều hòa hoạt động nội tiết sinh sản, các hormone sinh dục của buồng trứng không chỉ đến tác động tại các cơ quan đích mà đồng thời chúng cũng

có những tác động ngược trở lại lên vùng dưới đồi-tuyến yên gọi là cơ chế phản hồi Có hai cơ chế phản hồi chính là phản hồi âm và phản hồi dương

trong một chu kỳ Thứ tự các hoạt động và các cơ chế phản hồi diễn ra trong một chu kỳ như sau:

Vào đầu chu kỳ kinh, nồng độ các steroid sinh dục đã tụt giảm từ cuối pha hoàng thể của chu kỳ trước và trở về mức thấp Nồng độ thấp các hormone này tạo ra một phản hồi âm tính, kích thích vùng dưới đồi tăng bài tiết GnRH, tuyến yên tăng bài tiết LH và đặc biệt là FSH Như vậy cùng với

sự thoái triển của hoàng thể, thì một đoàn hệ các nang noãn mới đã được chiêu mộ và phát triển nhờ sự tăng nồng độ FSH Quá trình này bắt đầu từ cuối pha hoàng thể của chu kỳ trước kéo dài sang đầu pha nang noãn của chu

kỳ kế tiếp Các nang noãn này sẽ chế tiết nhiều estrogen

Đến giữa pha nang noãn, nồng độ cao estrogen đã tạo ra một phản hồi âm lên vùng dưới đồi, tuyến yên, làm giảm tiết FSH Thêm vào đó, các nang noãn phát triển cũng sản xuất ra inhibin-B, có tác dụng ức chế sự bài tiết FSH từ tuyến yên Sự giảm nồng độ FSH đã tạo điều kiện cho một nang noãn có nhiều receptor nhất với FSH tiếp tục phát triển trội lên Các nang còn lại sẽ thoái triển.Vào cuối pha nang noãn, khi nang vượt trội đạt kích thước 18-25mm, nồng độ estradiol do nang noãn này tiết ra tăng lên rất cao (280-300pg/ml), tạo một phản hồi dương tác động lên vùng dưới đồi làm tăng tiết một lượng lớn GnRH, làm tuyến yên tăng tiết LH và FSH FSH vào thời điểm này có tác dụng làm xuất hiện các thụ thể của LH trên tế bào hạt LH được tạo ra sẽ gắn với các thụ thể của nó trên tế bào hạt, kích thích quá trình sản xuất progesterone Tuy nhiên lượng LH được tiết ra nhiều hơn đáng kể so với FSH, đạt mức rất cao trong máu nhưng không duy trì lâu mà giảm đột ngột ngay sau đó (do sự phản hồi dương của estradiol giảm xuống), tạo ra hiện tượng gọi là đỉnh LH Đỉnh LH

có tác dụng làm nang noãn vượt trội trưởng thành và phóng noãn Hiện tượng phóng noãn xảy ra sau đỉnh LH khoảng 24-36 giờ

Sự phóng noãn đánh dấu chu kỳ chuyển sang pha hoàng thể Đến giữa pha hoàng thể, các tế bào hoàng thể tiết ra estrogen và progesterone (cùng với cả

inhibin-A) với nồng độ cao, có tác dụng chuẩn bị nội mạc tử cung thuận lợi cho phôi làm tổ Đồng thời nồng độ cao của hai hormone này tạo một phản hồi âm lên vùng dưới đồi và tuyến yên, làm giảm xung GnRH, dẫn đến giảm nồng độ FSH Nếu có thai và hoàng thể được duy trì, thì nồng độ cao của ba hormone trên cũng được duy trì theo suốt đời sống của của hoàng thể, đến tuần thứ 12-

14 của thai kỳ Nếu không có hiện tượng làm tổ và phát triển của phôi, thì hoàng thể sẽ thoái hóa, nồng độ estrogen và progesterone giảm nên không duy trì được phản hồi âm lên vùng hạ đồi, tuyến yên Hiện tượng thoát ức chế xảy ra, FSH tăng trở lại, giúp khởi động lại một chu kỳ mới

1.2.2 Sự phát triển của nang noãn và sự phóng noãn

1.2.2.1 Sự sinh noãn [ 10 ]

Noãn bào của bé gái được hình thành từ tế bào mầm nguyên thủy Bắt đầu từ tuần thứ 4-6 của thai kỳ, có sự nguyên phân để tăng số lượng nguyên bào noãn, đạt tối đa 7 triệu nguyên bào noãn ở tuần thứ 20 (với bộ nhiễm sắc thể 2n)

Từ tuần thứ 8 trở đi, một số các nguyên bào noãn bước vào giảm phân I và bị block ở kỳ trước của giảm phân I, các noãn này trở thành noãn sơ cấp có bộ NST 2n kép

Đến tuần thứ 20 thì tất cả các nguyên bào noãn bước vào giai đoạn giảm phân I Bên cạnh đó, một số noãn sơ cấp sẽ thoái hóa dần Do đó sau tuần 20,

số lượng noãn bào ngày càng giảm

Khi mới sinh ra, mỗi bé gái chỉ còn khoảng 1 triệu noãn ở trên hai buồng trứng, là các noãn sơ cấp, đang bị block ở kỳ trước của giảm phân I và chứa

bộ NST 2n kép Các nang này ở trạng thái không hoạt động và chúng vẫn tiếp tục bị mất dần do hiện tượng “chết theo chương trình”

Chỉ khi đến thời điểm dậy thì (chỉ còn khoảng 300000 nang), có hoạt động nội tiết của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng, cụ thể là khi có đỉnh

LH, noãn sơ cấp với vượt qua block này, tiếp tục hoàn thành giảm phân I, cho

ra noãn thứ cấp và thể cực thứ nhất cùng chứa bộ NST n kép Thể cực thứ

nhất bị tiêu biến, noãn thứ cấp bước vào giảm phân II Tuy nhiên noãn thứ cấp lại bị block ở trung kỳ (metaphase) của giảm phân II, nên còn được gọi là noãn MII.

Chỉ khi có sự xâm nhập của tinh trùng, noãn MII mới tiếp tục giảm phân để phóng thích cực cầu thứ hai và còn lại bộ NST n đơn để thụ tinh với tinh trùng

1.2.2.2 Cấu trúc của một nang noãn trưởng thành

Cấu trúc của một nang de Graaf từ ngoài vào trong gồm tế bào vỏ ngoài,

tế bào vỏ trong, hệ thống lưới mao mạch, màng đáy, lớp các tế bào hạt, khoang chứa dịch nang, noãn, các lớp tế bào hạt quanh noãn [11]

Hình 1.2 Cấu trúc nang noãn trưởng thành

1.2.2.3 Sự phát triển nang noãn và phóng noãn

Sự chiêu mộ nang noãn [ 10 ],[ 11 ],[ 12 ]:

Có 2 dạng chiêu mộ là chiêu mộ ban đầu (chiêu mộ sơ cấp) và chiêu mộ

Chọn lọc nang noãn [ 10 ],[ 11 ],[ 12 ]

Vào khoảng ngày 7 của chu kỳ, dưới tác động của nồng độ FSH ngày càng tăng, các nang noãn thứ cấp tăng kích thước và bước vào giai đoạn chọn lọc Khi các nang noãn phát triển và tăng kích thước sẽ sản xuất ra ngày càng nhiều estrogen theo cơ chế hai tế bào-hai gonadotropin (sẽ được trình bày ở phần sau)

Vượt trội [ 10 ],[ 11 ],[ 12 ]

Hiện tượng này xảy ra vào giữa chu kỳ (khoảng ngày 8-10 của chu kỳ) Khi nồng độ estrogen (chủ yếu là estradiol) tăng cao sẽ có tác dụng điều hòa ngược âm tính lên vùng dưới đồi và tuyến yên, làm giảm tiết FSH Chỉ nang noãn nào có nhiều thụ thể với FSH nhất mới tiếp tục phát triển trội lên, các nang còn lại sẽ thoái hóa Thông thường chỉ có một nang phát triển vượt trội trong một chu kỳ

Phóng noãn

Nang noãn trội sẽ tiếp tục tăng kích thước và tiết ra nhiều estradiol Đến giữa chu kỳ, nồng độ cao estradiol gây ra phản hồi dương tính lên vùng dưới đồi, tuyến yên, tạo đỉnh LH Đỉnh LH xuất hiện sau đỉnh estradiol khoảng 24h

và kéo dài khoảng 48-50 giờ [10],[ 11],[ 13] Đỉnh LH cần phải được duy trì ít nhất trong 14-27 giờ để đảm bảo cho sự trưởng thành hoàn toàn của noãn [11],[ 12] Tác dụng của đỉnh LH là làm noãn trưởng thành vượt qua block thứ nhất của giảm phân I và tạm dừng ở block thứ II của giảm phân II (noãn MII), gây phóng noãn, hoàng thể hóa các tế bào hạt [10] Noãn MII được phóng thích sau đỉnh LH trung bình khoảng 34-38 giờ [10],[ 12].

Cơ chế gây phóng noãn của đỉnh LH như sau: Đỉnh LH làm hoàng thể hóa các tế bào hạt, tăng tổng hợp progesterone và prostaglandin trong nang Progesterone làm tăng hoạt động của các men ly giải (đã được tạo ra từ giữa chu kỳ do đỉnh FSH) cùng với prostaglandin gây vỡ nang [12]

1.3 Sinh lý của sự thụ tinh

1.3.1 Sự di chuyển của tinh trùng

Tinh trùng vào dịch nhầy cổ tử cung và sau đó lên vòi tử cung trong vòng vài phút nhưng chỉ có khoảng vài trăm tinh trùng tiếp cận với noãn [12],[ 14] Thời gian sống của tinh trùng có khả năng thụ tinh được ước tính từ 48-

72 giờ

1.3.2 Sự di chuyển của noãn

Sau khi phóng noãn, noãn và các tế bào hạt quanh noãn (cumulus) nằm ở đoạn bóng của vòi tử cung Sự di chuyển của noãn phụ thuộc vào sự co bóp của cơ trơn và dịch tiết của tế bào lông rung của vòi tử cung Thời gian sống

có khả năng thụ tinh của noãn người được ước tính khoảng 12-24 giờ Noãn

di chuyển trong vòi tử cung khoảng 80 giờ, trong đó 90% thời gian này là ở giai đoạn bóng của vòi tử cung [12]

1.3.3 Sự thụ tinh

Khoảng vài trăm nghìn tinh trùng đến 1/3 ngoài của vòi tử cung để tham gia vào quá trình thụ tinh với noãn [14] Quá trình di chuyển trong đường sinh

dục nữ, tinh trùng được trưởng thành hơn, đầu tinh trùng được hoạt hóa, tạo điều kiện để phản ứng cực đầu có thể xảy ra [7],[ 15]

Khi tinh trùng tiếp xúc với noãn, tinh trùng phải vượt qua 3 hàng rào để hoàn thành quá trình thụ tinh: Vượt qua hàng rào thứ nhất là lớp tế bào hạt quanh noãn và khối gò mầm; vượt qua hàng rào thứ hai là tinh trùng gắn vào màng trong suốt và xảy ra phản ứng cực đầu (acrosomal reaction) để đầu tinh trùng xuyên qua màng trong suốt của noãn vào khoang quanh noãn; vượt qua hàng rào thứ 3 là màng bào tương của noãn để giải phóng vật chất di truyền của tinh trùng [7] [15],[ 16]

Ngay sau đó vỏ bọc xung quanh nhân tinh trùng vỡ ra Cùng lúc đó, các thành phần trong noãn cũng được hoạt hóa Noãn tiếp tục quá trình giảm phân

II, hình thành thể cực thứ hai Ở thời điểm này bộ NST của noãn mới trở thành bộ nhiễm sắc thể đơn bội n nhiễm sắc thể Tiền nhân cái và tiền nhân đực được hình thành từ bộ nhiễm sắc thể đơn bội (n) của noãn và tinh trùng Hai tiền nhân từ từ tiến lại gần nhau và hợp nhất thành nhân của hợp

tử có bộ nhiễm sắc thể 2n Quá trình phân chia của hợp tử bắt đầu để hình thành phôi [7 ],[ 15 ],[ 16 ]

1.3.4 Sự di chuyển của noãn đã được thụ tinh vào buồng tử cung

Sau khi được thụ tinh, hợp tử phải mất từ 3-4 ngày để di chuyển vào buồng tử cung Hợp tử vừa di chuyển vừa phân chia tạo thành phôi và được nuôi dưỡng bằng dịch của vòi tử cung Phôi dâu 8 tế bào đi vào buồng tử cung trở thành phôi nang có từ 30-200 tế bào trước khi làm tổ [7],[ 12]

1.3.5 Sự làm tổ của phôi

Sự làm tổ trong niêm mạc tử cung xảy ra khoảng ngày thứ 5-7 sau khi phóng noãn và đó cũng là lúc niêm mạc tử cung đã được chuẩn bị sẵn sàng đón phôi làm tổ Phôi nang cấy vào lớp đệm của niêm mạc tử cung, bắt đầu bằng sự mất đi màng trong suốt làm cho phôi nở (hatching), khoảng 1-3 ngày

sau khi phôi dâu vào buồng tử cung [12] Hiện tượng làm tổ được bắt đầu bằng sự phát triển của tế bào lá nuôi (trophoblast cells) trên bề mặt túi phôi Trong hai tuần đầu, phôi phát triển nhờ chất dinh dưỡng lấy từ dịch niêm mạc

tử cung Sau đó hệ thống mạch máu của phôi phát triển và nguồn dinh dưỡng nuôi phôi được lấy từ máu mẹ qua rau thai [7]

1.4 Vô sinh và các nguyên nhân gây vô sinh

Vô sinh được định nghĩa là tình trạng cặp vợ chồng có quan hệ tình dục trung bình 2-3 lần/tuần, không sử dụng bất cứ một biện pháp tránh thai nào

mà người vợ vẫn chưa có thai [17],[ 18]

Trên thế giới, tỷ lệ các nguyên nhân vô sinh cũng có sự thay đổi theo thời gian điều tra Theo một thống kê thì nguyên nhân vô sinh do nữ chiếm 40%, vô sinh do nam chiếm 40%, vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm 20% [19]

Ở Việt Nam, điều tra tại Viện bảo vệ Bà mẹ và Trẻ sơ sinh từ 1993-1997 trên 1000 trường hợp vô sinh, tỷ lệ vô sinh nữ chiếm 54%, vô sinh do nam chiếm 36% và vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm 10% [17]

Các nguyên nhân vô sinh do nữ bao gồm nguyên nhân do vòi tử cung chiếm 35%, do rối loạn phóng noãn chiếm 35%, do lạc nội mạc tử cung chiếm 20%, không rõ nguyên nhân chiếm 10% [18],[ 19] Các nguyên nhân

vô sinh do nam bao gồm nguyên nhân bất thường về tinh dịch đồ (26,4%), dãn tĩnh mạch thừng tinh (12,3%), do suy tinh hoàn (9,4%), do tắc ống dẫn tinh (6,1%), và các nguyên nhân khác như các yếu tố bẩm sinh, mắc phải, miễn dịch, rối loạn cương, không xuất tinh [18]

1.5 Vô sinh do rối loạn phóng noãn

Theo WHO chia làm 3 loại rối loạn phóng noãn [20]

1.5.1 Suy trục dưới đồi tuyến yên

Biểu hiện vô kinh, nồng độ FSH, LH, E2 đều thấp, nồng độ prolactin bình thường

1.5.2 Rối loạn trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng

Thường biểu hiện vô kinh hoặc kinh ít, kinh thưa Tiêu biểu của nhóm này là các trường hợp có hội chứng buồng trứng đa nang.

Trong 3 loại rối loạn phóng noãn thì loại rối loạn này thường gặp nhất

1.5.3 Suy buồng trứng

Biểu hiện suy sớm buồng trứng: nồng độ FSH và LH tăng cao, E2 thấp

1.6 Thụ tinh trong ống nghiệm

1.6.2.1 Vô sinh do vòi tử cung

Đây là chỉ định phổ biến nhất của TTTON ở Việt Nam Theo Nguyễn Xuân Huy, tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2003, chỉ định TTTON do tắc vòi tử cung là 81,9% [4]

Theo SART (2008), yếu tố vòi tử cung là chỉ định đứng hàng thứ 3 trong điều trị hỗ trợ sinh sản (8%), sau yếu tố nam (17%) và giảm dự trữ buồng trứng (12%) [21]

Chỉ định IVF ở nhóm đối tượng này nên được đặt ra khi không có thai sau một năm phẫu thuật nội soi tái tạo vòi, những bệnh nhân lớn tuổi hoặc có

dự trữ buồng trứng giảm, tắc hoàn toàn cả hai bên vòi tử cung Nếu có ứ dịch vòi tử cung thì nên cắt vòi tử cung trước khi làm IVF để loại bỏ hoàn toàn dịch viêm có hại gây độc cho phôi và niêm mạc tử cung [21]

1.6.2.2 Vô sinh do chồng

Vô sinh nam chiếm khoảng 18,8% các trường hợp làm hỗ trợ sinh sản tại

Mỹ [22] Theo SART (2008), thì vô sinh nam chiếm khoảng 17% Tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương (2003), chỉ định làm TTTON do tinh trùng yếu chiếm tỷ lệ 8,5% [4]

Kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn (ICSI) đã cho phép những trường hợp nam giới có rất ít tinh trùng vẫn có cơ hội được làm cha

1.6.2.4 Do rối loạn phóng noãn

Không phóng noãn là nguyên nhân thường gặp trong điều trị vô sinh, chiếm khoảng 6% các chỉ định hỗ trợ sinh sản tại Mỹ Lý do phổ biến trong nhóm nguyên nhân này là các người bệnh có HCBTĐN Trong số các trường hợp được chỉ định TTTON ở Bệnh viện Phụ sản Trung ương (2003) có 4,6%

do BTĐN [4]

1.6.2.5 Vô sinh không rõ nguyên nhân

Tỷ lệ vô sinh không rõ nguyên nhân thay đổi từ 10-30% Đây không phải

là khái niệm mang tính tuyệt đối vì các nguyên nhân vô sinh có thể được phát hiện muộn trong những lần thăm khám sau và trong quá trình điều trị Tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương chỉ định TTTON do vô sinh không rõ nguyên nhân là 5,8%

1.6.2.6 Vô sinh do miễn dịch

Các yếu tố miễn dịch gần như ảnh hưởng đến mọi bước trong quá trình sinh sản do quá trình phá hủy các giao tử bởi kháng thể kháng tinh trùng hay

ngăn cản sự phân chia và phát triển sớm của phôi Có thể chỉ định bơm tinh trùng lọc rửa vào buồng tử cung hoặc có thể TTTON [24].

1.6.2.7 Thụ tinh nhân tạo thất bại

Thường chỉ định TTTON sau 3-6 chu kỳ thụ tinh nhân tạo thất bại Tuy nhiên chỉ định còn phụ thuộc vào các yếu tố khác, như người bệnh tuổi cao thì

có thể phải chỉ định sớm hơn Theo J.Mck Tabot và M.Lawrence thì tỷ lệ thành công của kỹ thuật TTTON cao gấp 3 lần kết quả thụ tinh nhân tạo [25]

1.6.2.8 Hiến noãn và hiến phôi (Donation of eggs and embryo).

Trong hiến noãn: đứa con sẽ là kết quả của tinh trùng chồng, noãn của người hiến và môi trường tử cung của người vợ khi có thai và khi đẻ

1.6.2.8 Mang thai hộ

Mang thai hộ được chỉ định cho những trường hợp bị cắt tử cung hay tử cung bị dị dạng nặng mà vẫn còn buồng trứng TTTON được thực hiện từ trứng của người vợ và tinh trùng của người chồng Người mang thai hộ sẽ được chuyển phôi, mang thai và đẻ Ở Việt Nam, Bộ y tế đang kiến nghị với Quốc hội để ra nghị định mới cho phép mang thai hộ

1.6.3 Chống chỉ định TTTON

- Vợ hoặc chồng (người cho noãn, mang thai hộ) có HIV (+)

- Vợ (người cho noãn, mang thai hộ) có các bệnh lý nội khoa có thể nguy hiểm đến tính mạng khi kích thích buồng trứng hay khi có thai

- Vợ hoặc chồng bị các bệnh lý di truyền có thể truyền cho con

1.6.4 Kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm

1.6.4.1 Nguyên lý của kích thích buồng trứng

Nguyên lý của sự kích thích buồng trứng là dùng FSH ngoại sinh hay nội sinh nhằm tác động vào quá trình phát triển của nang noãn nhằm [26]:

- Gia tăng số lượng các nang noãn nhỏ phát triển tới giai đoạn trưởng thành

- Vượt qua các giai đoạn chọn lọc, vượt trội của các nang noãn

- Giảm đi sự thoái hóa của các nang noãn và vì thế có nhiều các nang noãn phát triển đến giai đoạn trưởng thành

- Nội mạc tử cung được chuẩn bị tốt với estradiol được chế tiết ra từ các nang noãn, thuận lợi cho quá trình làm tổ của phôi.

Cơ sơ khoa học và nguyên lý của kích thích buồng trứng trong các chu kỳ hỗ trợ sinh sản được hiểu biết thông qua các khái niệm “ ngưỡng FSH”, “ trần LH”

và sự tác động của FSH-LH theo cơ chế “hai tế bào-hai Gonadotropin”

 “Ngưỡng” FSH (FSH threshold)

FSH có vai trò quan trọng trong quá trình chiêu mộ thứ cấp, chọn lọc và vượt trội của nang noãn Ngưỡng FSH là lượng FSH cần cho sự phát triển của nang noãn Ngưỡng FSH cho các nang noãn khác nhau là khác nhau, cho nên nếu muốn có nhiều nang noãn phát triển, cần cung cấp lượng FSH vượt qua giá trị ngưỡng của các nang noãn kém nhậy cảm nhất với FSH Từ khái niệm

về giá trị ngưỡng FSH, việc tăng cung cấp FSH trong giai đoạn sớm của chu

kỳ là yếu tố tiên quyết cho quá trình chiêu mộ nang noãn Duy trì hàm lượng FSH ở trên ngưỡng của các nang vượt trội cho đến giai đoạn nang noãn trưởng thành sẽ tạo điều kiện cho nhiều nang noãn cùng phát triển và vượt trội, là yếu tố quan trọng của kích thích buồng trứng có kiểm soát [27]

 “Trần” LH ( LH ceiling)

Các thụ thể của LH có mặt ở trên các tế bào vỏ và xuất hiện ở cả trên tế bào hạt được kích thích đầy đủ bởi FSH LH có vai trò trong việc tổng hợp estrogen, duy trì sự vượt trội của nang noãn, làm trưởng thành hoàn toàn nang noãn và gây phóng noãn Tuy nhiên LH cần ở dưới một giá trị trần nhất định

vì khi LH tăng quá cao, vượt qua giá trị trần thì sẽ làm giảm sự tăng trưởng của nang noãn và khởi phát quá trình thoái hóa các nang noãn nhỏ (không vượt trội được nữa) và hoàng thể hóa sớm các nang noãn vượt trội (trước thời điểm các nang này trưởng thành hoàn toàn và phóng noãn) Các nang noãn trưởng thành càng đề kháng nhiều hơn với LH (giá trị trần cao hơn so với các nang noãn nhỏ) Vì vậy, trong quá trình kích thích buồng trứng, nồng độ LH không nên vượt quá giá trị trần của nang noãn trưởng thành nhất [27]

 Thuyết hai tế bào, hai gonadotropins trong kích thích buồng trứng (two cells, two gonadotropins)

Hai tế bào là tế bào hạt và tế bào vỏ Hai gonadotropins là FSH và LH Vào đầu chu kỳ, nồng độ FSH tăng dần sẽ gắn vào các thụ thể của nó trên tế bào hạt, khởi động tiến trình chọn lọc và phát triển của các nang thứ cấp, đồng thời hoạt hóa enzyme tạo vòng thơm (aromatase enzyme) Trong quá trình phát triển, LH do tuyến yên tiết ra sẽ gắn với các thụ thể của nó trên tế bào vỏ, kích thích tế bào vỏ của nang sản xuất androgen Androgen được vận chuyển qua tế bào hạt, và được enzyme aromatase của tế bào hạt thơm hóa thành estrogen Estrogen sẽ khởi phát đỉnh LH làm cho noãn trưởng thành, để gây phóng noãn và phát triển hoàng thể [10],[ 13].

1.6.4.2 Phác đồ Antagonist kích thích buồng trứng trong TTTON

Khi sử dụng antagonist, tuyến yên sẽ bị ức chế bài tiết LH và FSH trong vòng 8 giờ Sử dụng antagonist trong pha nang noãn sẽ ức chế tuyến yên bài tiết LH tránh hiện tượng xuất hiện đỉnh LH sớm FSH được cho từ ngày 2 đến ngày 4 của chu kỳ Liều FSH khởi đầu phụ thuộc vào các yếu tố tiên lượng dự trữ và đáp ứng của buồng trứng (tuổi, nội tiết cơ bản, AFC, BMI, AMH) Bổ sung GnRH antagonist: Trên lâm sàng có thể sử dụng hai phác đồ là phác đồ dùng đa liều và phác đồ dùng đơn liều Trong phác đồ đa liều antagonist dùng liều 0,25mg tiêm hằng ngày vào giữa pha nang noãn (ngày thứ 6-7) Còn trong phác đồ đơn liều, antagonist dùng 3mg liều duy nhất vào thời điểm có nhiều khả năng xuất hiện đỉnh LH nhất Thời điểm sử dụng antagonist có thể cố định (ngày thứ 6 chu kỳ với phác đồ đa liều và ngày thứ 7 với phác đồ đơn liều) hoặc khi siêu âm có ít nhất 1 nang ≥ 14mm (nang vượt trội) thì bắt đầu dùng antagonist Theo dõi sự phát triển của nang noãn trên siêu âm và định lượng nội tiết LH, E2 Điều chỉnh lượng FSH tùy thuộc vào số lượng nang phát triển và nồng độ E2 hCG khi có ít nhất 2 nang có đường kính ≥17mm Chọc hút noãn được thực hiện 34-36 giờ sau hCG [27],[ 28],[ 29]

Phác đồ antagonist có nhiều lợi điểm như: giảm liều gonadotropins sử dụng, giảm thời gian dùng thuốc, kích thích giống với chu kỳ sinh lý bình thường nên làm giảm hình thành nang chức năng, giảm nồng độ E2 và giảm

nguy cơ quá kích buồng trứng (OHSS), giảm số chu kỳ bị hủy do quá kích

Đa số các nghiên cứu trong các phân tích gộp không cho thấy sự khác biệt về các tỷ lệ noãn trưởng thành, noãn thu được, số phôi được chuyển, tỷ lệ chu kỳ phải hủy và tỷ lệ có thai lâm sàng, tỷ lệ thai tiến triển, tỷ lệ sẩy thai, tỷ lệ sơ sinh sống tính trên tổng số các trường hợp có thai lâm sàng ở phác đồ antagonist so với phác đồ dài agonist Các nghiên cứu trong từng nhóm đối tượng cụ thể cũng cho những kết quả ủng hộ việc sử dụng phác đồ antagonist [30] Tuy nhiên, cũng có những kết quả bất lợi đã được công bố khi sử dụng phác đồ này, đó là: giảm số lượng nang noãn thu được, giảm tỷ lệ có thai lâm sàng, giảm tỷ lệ sơ sinh sống và tăng nguy cơ sẩy thai sớm [31]

Cần có thêm nhiều nghiên cứu với thiết kế chuẩn để làm cơ sở chắc chắn hơn cho việc áp dụng rộng rãi hơn phác đồ này trong thực hành lâm sàng

1.6.4.3 Phác đồ dài (long protocol, down-regulation protocol):

Thường được chỉ định cho những bệnh nhân tiên lượng có buồng trứng đáp ứng bình thường GnRH agonist (chất động vận) được sử dụng từ ngày đầu của chu kỳ kinh hoặc vào giữa pha hoàng thể (ngày 21) trong khoảng thời gian từ 12-14 ngày nhằm mục đích ức chế hoàn toàn tuyến yên Các nghiên cứu cho thấy nếu dùng GnRH agonist bắt đầu từ giữa pha hoàng thể thì tỷ lệ hình thành nang cơ năng thấp hơn, ức chế tuyến yên tốt hơn và tỉ lệ có thai cũng cao hơn so với dùng agonist từ đầu chu kỳ Đánh giá tuyến yên bị ức chế hoàn toàn khi xét nghiệm nồng độ E2 < 50pg/L, LH < 5 IU/L, nếu tuyến yên chưa bị ức chế hoàn toàn thì có thể duy trì tiếp agonist Sau khi tuyến yên bị

ức chế sẽ bắt đầu chuyển sang sử dụng FSH để kích thích buồng trứng Liều FSH khởi đầu tùy thuộc vào đáp ứng của buồng trứng của từng bệnh nhân cụ thể (đánh giá qua các yếu tố tuổi, cân nặng hay BMI, nồng độ FSH đầu chu

kỳ, số lượng nang thứ cấp, AMH) Điều chỉnh liều FSH tùy thuộc vào số lượng nang phát triển và nồng độ E2 (thường được định lượng vào ngày 7

tính từ khi bắt đầu kích thích buồng trứng với FSH) Đến khi có ít nhất 3 nang lớn nhất có đường kính ≥ 18mm thì sử dụng hCG để kích thích sự trưởng thành của noãn Chọc hút noãn được thực hiện 34-36 giờ sau tiêm hCG Chuyển phôi vào ngày 2 hoặc ngày 3 [27],[ 28],[ 29] Đây là phác đồ được sử dụng nhiều nhất tại các trung tâm hỗ trợ sinh sản Theo Nguyễn Xuân Huy, tỷ

lệ phác đồ dài ở các chu kỳ IVF tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương năm 2003 chiếm 85,7% và tỷ lệ có thai lâm sàng trong phác đồ dài là 34,8% [4]

1.6.5 Các kết quả không mong muốn của thụ tinh trong ống nghiệm

1.6.5.1 Chửa đa thai

Đa thai là nguy cơ cao nhất của TTTON Các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản làm tăng tỷ lệ đa thai lên 10 lần so với chu kỳ tự nhiên Một điều nghịch lý là

tỷ lệ đa thai phụ thuộc vào số phôi chuyển nhưng số phôi chuyển càng cao thì

tỷ lệ thành công càng cao Người càng trẻ thì tỷ lệ đa thai càng cao Ở nhóm tuổi dưới 35, tỷ lệ song thai có thể tới 40% khi chuyển 2 phôi [22]

Theo điều tra liên bang của Trung tâm kiểm soát bệnh tật Hoa Kỳ (CDC), tại Mỹ năm 2009 thì tỷ lệ đa thai tính chung chiếm 47% trong tổng số trẻ được sinh từ các chu kỳ hỗ trợ sinh sản, so với 3% ở quần thể chung [32]

Để giảm tỷ lệ đa thai cần giảm số phôi chuyển vào buồng tử cung và giảm thiểu thai (với đa thai từ 3 thai trở lên) Tuy nhiên ngay cả ở Mỹ (2009) thì tỷ lệ chuyển 1 phôi cũng còn khá thấp (lần lượt là 7%, 3% và 0,5% ở các nhóm tuổi < 35, 3-40 và > tuổi) [32]

1.6.5.2 Thai ngoài tử cung

Tỷ lệ thai ngoài tử cung của các chu kỳ hỗ trợ sinh sản cao hơn so với bình thường (4-5% so với 1-2%) Nghiên cứu tại một trung tâm HTSS ở Nigeria, tỷ lệ thai ngoài tử cung là 7,8% (5 trong tổng số 64 trường hợp có thai lâm sàng) [33] Nguy cơ bị thai ngoài tử cung sau thụ tinh trong ống nghiệm tăng lên ở các bệnh

nhân có tiền sử tắc vòi tử cung, phẫu thuật vùng chậu đặc biệt phẫu thuật lạc nội mạc tử cung, tiền sử chửa ngoài tử cung [18],[ 22],[ 34].

1.6.5.3 Quá kích buồng trứng

QKBT là một trong những biến chứng nghiêm trọng nhất của KTBT Theo y văn tỷ lệ QKBT trong các chu kỳ HTSS có thể tới 30% Tại Trung tâm HTSS Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2006 tỷ lệ QKBT là 8,7% QKBT được chia thành 3 mức độ: nhẹ, vừa và nặng (Gorlan, 1999) Theo Klemetti

và cộng sự (2005) tỷ lệ quá kích nặng sau chu kỳ kích thích đầu tiên là 1,4% [35] Các yếu tố nguy cơ QKBT gồm có: tuổi trẻ < 33 (Lee TH và cs), HCBTĐN (PCOS), tiền sử đáp ứng quá mức/quá kích trước đó, số nang thứ cấp ≥ 14 nang (Kwee và cs) hoặc ≥ 24 (Humaidan và cs), số noãn chọc hút được ≥ 11 noãn, Anti Mullerian Hormone (AMH) ≥ 3,5ng/ml (Lee TH và cs, Nardo LG và cs), nồng độ E2 ngày tiêm hCG (nếu E2 ≥ 5000ng/L tiên lượng quá kích nặng) [36] Theo Nguyễn Minh Hồng (2006) thì các yếu tố nguy cơ cao của QKBT gồm: HCBTĐN (tăng 3 lần), số lượng nang noãn > 20 nang ngay trước thời điểm chọc hút noãn (tăng 10 lần), nồng độ E2 (ngày tiêm hCG) > 4000 (tăng 7 lần), số lượng nang noãn chọc hút được > 20 nang (tăng

6 lần), tình trạng có thai sau chuyển phôi (tăng 2 lần) [37]

Để phòng ngừa QKBT, có các biện pháp sau: cá thể hóa phác đồ KTBT (liều lượng thuốc, số ngày sử dụng, thời điểm sử dụng áp dụng khác nhau cho từng cá thể), ngừng gonadotropins (coasting), điều chỉnh liều hCG theo từng

cá thể, sử dụng GnRH agonist thay cho hCG vào thời điểm trước chọc hút noãn (với phác đồ GnRH antagonist), tiêm hCG khi E2 đã giảm, hủy chu kỳ-đông phôi toàn bộ và không chuyển phôi, truyền albumin trong và ngay sau khi chọc hút noãn, không hỗ trợ pha hoàng thể bằng hCG mà thay bằng progesterone [36] Đối với các trường hợp BTĐN thì trưởng thành noãn non (IVM) giúp tránh được hoàn toàn nguy cơ QKBT [38],[ 39] Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy sử dụng phác đồ GnRHant giúp giảm nguy cơ QKBT ở người bệnh HCBTĐN

1.6.6 Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng của buồng trứng và kết quả TTTON

Với những trường hợp trên 40, thì tuổi là yếu tố tiên lượng chính cho khả năng có thai (Cai Q.F và cs) ( [41]

Theo Vũ Thị Bích Loan thì tỷ lệ có thai ở nhóm tuổi > 35 là 26,8%, trong khi đó nhóm dưới 35 tuổi tỷ lệ có thai là 42,4% (OR = 1,581; CI 95%: 1,035-3,851) [43]

Theo Thái Thị Huyền (2013), nghiên cứu kết quả TTTON của nhóm phụ

nữ trên 40 tuổi, tại Trung tâm HTSS Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương cho tỷ lệ

có thai lâm sàng là 16,75 %

1.6.6.2 FSH ngày 3 của chu kỳ

Nồng độ FSH đầu chu kỳ liên quan đến đáp ứng của buồng trứng và người ta cũng ghi nhận nồng độ FSH tăng lên cùng với tuổi của người phụ nữ Nồng độ FSH ngày 3 dưới 10mIU/L là bình thường, từ 10-15 mIU/L là giá trị giới hạn Khi nồng độ FSH ngày 3 trên 15mIU/L là bất thường và giảm

dự trữ buồng trứng [22],[ 45]

Nghiên cứu của Chen S.L và cộng sự ở nhóm phụ nữ dưới 35 tuổi chia thành 3 nhóm A, B và C có nồng độ FSH ngày 3 lần lượt là 10-14.99, 15-19.99 và >/=20 IU/L, cho thấy nhóm A có số noãn trung bình thu được nhiều hơn và có tổng liều GnRH thấp hơn so với nhóm B và C [46]

Tuy nhiên các nghiên cứu cũng cho thấy nồng độ FSH cơ bản không có

ý nghĩa dự đoán về chất lượng phôi, tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ có thai, tỷ

lệ sơ sinh sống và tỷ lệ sẩy thai [46],[ 47]

1.6.6.3 Số lượng nang thứ cấp (AFC)

Số lượng nang noãn thứ cấp được đánh giá bằng siêu âm đầu dò âm đạo

từ ngày 2-4 của chu kỳ kinh Các nghiên cứu đều đưa ra nhận định rằng AFC

có ý nghĩa tiên lượng đáp ứng của buồng trứng vì AFC thấp dự báo số nang noãn thu được ít và nguy cơ phải hủy chu kỳ cao, thời gian và tổng liều lượng Gonadotropins nhiều hơn các trường hợp có AFC ở mức bình thường [48], [49],[ 50],[ 51],[ 52] Các bệnh nhân có số nang thứ cấp < 4 nang thì tỷ lệ hủy

bỏ chu kỳ cao hơn so với những bệnh có trên 4 nang thứ cấp (41% so với 6,4%), tỷ lệ có thai thấp hơn trong TTTON [22],[ 45] Một nghiên cứu khác của Jayaprakasan.K thì không trường hợp nào có AFC < 4 đạt được kết quả

có sơ sinh sống đồng thời cũng có ý nghĩa tiên đoán đáp ứng kém với giá trị tiên đoán dương tính là 67% [53] Theo Mutlu và cộng sự (2013) thì giá trị tiên lượng của AFC cho đáp ứng kém của buồng trứng tốt hơn so với AMH [51] Cùng với AMH, AFC giúp tiên lượng QKBT [54] Nguy cơ quá kích trung bình và nặng là 2,2% khi AFC < 24, tăng lên 8,6% với AFC ≥ 24 [53] Tuy nhiên cũng như nồng độ FSH cơ bản, AFC không có ý nghĩa trong việc tiên lượng chất lượng phôi, tỷ lệ làm tổ, có thai lâm sàng và tỷ lệ sơ sinh sống do AFC không có ý nghĩa xác định chất lượng nang noãn [48],[ 50],[ 51]

Gần đây vai trò của AMH trong dự đoán đáp ứng của buồng trứng được nghiên cứu bởi nhiều tác giả Tuy nhiên ngưỡng dự báo đáp ứng kém và QKBT của AMH rất khác nhau ở các nghiên cứu này.

 Usta.T và cs trong một bài tổng quan đưa ra giá trị tiên lượng với đáp ứng cao/quá kích buồng trứng của AMH là ≥3.5 ng/ml [56]

 Kunt.C và cs sự tìm ra ngưỡng dự báo của AMH cho đáp ứng kém của buồng trứng là 2.97 ng/ml (độ nhậy 100% và độ đặc hiệu 89,6%)

 Theo Mutlu m.F và cộng sự thì ngưỡng giá trị AMH tiên lượng đáp ứng kém

= 0.435, P < 0.01), nhưng không liên quan với kết quả có thai [60] Ngưỡng

dự báo đáp ứng kém là 15ng/ml (độ nhậy 95.5% và độ đặc hiệu 50%) [60]

1.6.6.6 Estradiol ngày 3 của chu kỳ

E2 ngày 3 tăng có thể tiên lượng đáp ứng kém của buồng trứng mặc dù FSH ngày 3 bình thường Hàm lượng E2 ngày 3 không khác biệt theo tuổi của người phụ nữ Giá trị E2 ngày 3 trong việc tiên lượng đáp ứng của buồng trứng vẫn còn bàn cãi và không có liên quan giữa E2 ngày 3 và tỷ lệ có thai [45],[ 61]

1.6.6.7 Độ dày và dạng của niêm mạc tử cung ngày chuyển phôi

Độ dày và dạng của niêm mạc tử cung ngày cho hCG có ý nghĩa tiên lượng khả năng làm tổ và có thai Theo Nguyễn Thị Thu Phương (2006), tỷ lệ

có thai lâm sàng ở nhóm có độ dày nội mạc TC > 10mm cao hơn gấp 2,24 lần

so với nhóm có độ dày nội mạc tử cung < 10mm (p<0,01) [62] Nghiên cứu của Kuc P và cs, tỷ lệ có thai lâm sàng cao nhất ở nhóm có độ dày nội mạc tử

cung từ 12-13mm cho cả 2 phác đồ dài Agonist và phác đồ Antagonist (lần lượt là 61.6% và 58.8%) [63] Một số nghiên cứu tại Việt Nam cho thấy khi NMTC < 7mm, không có trường hợp nào có thai lâm sàng [64] hoặc có duy nhất một trường hợp có thai lâm sàng nhưng thai chết lưu ở tuần thứ 8 [43] Tuy nhiên Kumbak B và cs nghiên cứu kết quả IVF trên những trường hợp có

độ dày nội mạc TC < 7mm lại cho kết quả tỷ lệ có thai lâm sàng là 26%, sẩy thai là 31% và tỷ lệ sơ sinh sống là 17% [65]

Nhiều nghiên cứu đều cho kết luận nội mạc tử cung dạng 3 lá là yếu tố tiên lượng tốt cho kết quả IVF [63],[ 66],[ 67]

1.6.6.8 Chất lượng phôi

Chất lượng phôi khi chuyển là yếu tố quan trọng quyết định sự thành công của các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản Các chứng cứ đều cho thấy tỷ lệ có thai giảm khi chất lượng phôi chuyển giảm

Theo Vũ Thị Bích Loan (2008) tỷ lệ có thai lâm sang giảm từ 41,4% khi

có ≥ 2 phôi độ 3, xuống còn lần lượt là 27,8% và 7,7% khi có một hoặc không

từ đó hội chứng Stein-Leventhal được định nghĩa bao gồm các triệu chứng: vô kinh, rậm lông, béo phì, buồng trứng to và có nhiều nang [69]

Đến năm 1958, Mc Arthur và đồng nghiệp quan sát thấy có tình trạng tăng cao nồng độ LH trong máu ở những phụ nữ có BTĐN [70]

Năm 1976, Kahn và cs đưa ra mối liên quan giữa BTĐN và tình trạng kháng Insulin [70],[ 71] Điều này được nhắc lại bởi Burghen và cộng sự vào năm 1980 [70],[ 72]

Năm 1981, Swanson và cs mô tả hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu

âm [73] [74]

Năm 1985, Adams đưa ra các tiêu chuẩn chấn đoán HCBTĐN một cách hoàn chỉnh nhất và đây cũng là tiêu chuẩn được các nhà khoa học Châu Âu sử dụng [70],[ 74],[ 75]

Tháng 4 năm 1990, tại Mỹ, NIH (National Institute of Health) đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN (PCOS) Theo tiêu chuẩn này yêu cầu bệnh nhân phải có đầy đủ các triệu chứng cường androgen trên lâm sàng và cận lâm sàng, có rối loạn phóng noãn Tuy nhiên hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm lại không được đưa vào [70],[ 76]

Ngược lại, các nhà phụ khoa Châu Âu trong giai đoạn này lại lấy hai tiêu chuẩn chính để chẩn đoán HCBTĐN (theo Adams và cs., 1985) là có hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm và có rối loạn kinh nguyệt [75],[ 76]

Phải đến tháng 5 năm 2003, trong Hội nghị đồng thuận tại Rotterdam, Hiệp hội sinh sản người và phôi học châu Âu và Hội Y học sinh sản Hoa Kỳ (ESHRE/ASRM) đã thống nhất đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN [2].Tháng 10 năm 2007, tại hội thảo ở Thessaloniki, Hy Lạp, ESHRE/ASRM

đã đưa ra đồng thuận về chiến lược điều trị vô sinh HCBTĐN [3]

1.7.2 Tần suất mắc bệnh

Tần suất của HCBTĐN khá thay đổi ở các nghiên cứu khác nhau Điều này ra do các tác giả chưa có sự thống nhất về tiêu chuẩn chấn đoán và các nghiên cứu được thực hiện ở các cộng đồng khác nhau

Theo Adams và cs (1986), HCBTĐN chiếm tới 75% các trường hợp vô sinh do không phóng noãn [74],[ 75]

Theo Polson và cs (1988), tần suất của HCBTĐN là 22% [77] Trong một nghiên cứu tương tự ở 100 người phụ nữ Ả rập bình thường, Gadir (1992) thấy tần suất HCBTĐN là 16% [74],[ 78].

Năm 1998, Knochenhauer và cs sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của NIH, nghiên cứu trên 195 phụ nữ da đen và 174 phụ nữ da trắng ở Miền Nam nước

Mỹ, cho thấy tần suất hội chứng này lần lượt là 4,7% và 3,4%

Nghiên cứu của Michelmore sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của các nhà phụ khoa Châu Âu, trong 230 phụ nữ tình nguyện, tuổi từ 18-25, cho tỷ lệ là 26% [76] Năm 2000, Lobo và Carmia cho biết tỷ lệ này là 4-7% [74],[ 79]

Theo tiêu chuẩn ESHRE/ASRM (2003) thì HCBTĐN xuất hiện ở khoảng 5-10% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản [2]

1.7.3 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

1.7.3.1 Đặc điểm lâm sàng

 Rối loạn kinh nguyệt: Thường biểu hiện theo kiểu kinh thưa (chu kỳ kinh

nguyệt > 35 ngày hay có kinh < 8 lần/ năm) hay vô kinh ( không có kinh> 6 tháng), hoặc vòng kinh ngắn (khoảng cách giữa 2 lần hành kinh < 24 ngày) Ngoài ra một số tác giả còn đề cập đến rong kinh như một hình thái rối loạn kinh nguyệt gặp trong HCBTĐN [74] Tuy nhiên rối loạn kinh nguyệt thể rong kinh hiện này không được đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN theo đồng thuận ESHRE/ASRM [2]

Rối loạn kinh nguyệt là dấu hiệu quan trọng và thường thấy nhất trong HCBTĐN Trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Mai Anh (2001) thì rối loạn kinh nguyệt (kinh ít, kinh thưa, vô kinh, rong kinh) chiếm tỷ lệ 95,8% các trường hợp bệnh nhân được chẩn đoán HCBTĐ [74] Theo các nghiên cứu của nhiều tác giả, rối loạn kinh nguyệt kiểu kinh thưa là hay gặp nhất, xảy ra ở khoảng 62-90%, tiếp đến là vô kinh gặp ở 5-7% người bệnh [80]

 Dấu hiệu lâm sàng của cường androgen:

Tần suất cường androgen được chẩn đoán qua lâm sàng hay cận lâm sàng ở người bệnh HCBTĐN Việt Nam có vẻ thấp hơn so với các chủng tộc khác như châu Âu, Hoa Kỳ hay Nam Á [80]

- Rậm lông: là một chỉ điểm lâm sàng chính của cường androgen Biểu hiện rậm lông có thể ở một hoặc nhiều vị trí: ria mép, lông chân kiểu nam, tay, lông mu mọc lên phía rốn, lông ngực, lông ở lưng hay vai, mọc râu Đa

số các tác giả sử dụng thang điểm Ferriman-Gallwey cải tiến để đánh giá tình trạng rậm lông của người bệnh Theo Koivunen R (2000) có khoản 92% phụ

nữ rậm lông có hình ảnh BTĐN trên siêu âm [70],[ 81] Theo Nguyễn Thị Mai Anh (2001) tỷ lệ rậm lông gặp ở 88,9% các trường hợp [74] Theo những nghiên cứu gần đây, tần suất rậm lông khi được chẩn đoán bằng các dấu hiệu như có ria mép, lông bụng và ngực là 20-43%, khoảng 54% nếu sử dụng thang điểm Ferriman-Gallway [80],[ 82] Tuy đánh giá mức độ rậm lông trên lâm sàng còn gặp nhiều khó khăn và mang tính chủ quan nên việc định lượng nồng độ một số nội tiết để xác định tình trạng cường androgen là cần thiết [2],[ 70],[ 80]

- Mụn trứng cá: Tần suất chính xác của cường androgen ở những người bệnh có mụn trứng cá trong các nghiên cứu là rất khác nhau, chủ yếu do chưa

có sự thống nhất trong cách đánh giá mụn trứng cá [80] Theo một số nghiên cứu cho thấy có khoảng ¾ phụ nữ bị mụn trứng cá có hình ảnh buồng trứng

đa nang trên siêu âm [70] Một số nghiên cứu khác thấy tỷ lệ mụn trứng cá xảy ra trong 37,5-50% các trường hợp HCBTĐN [74], [80],[ 82],[ 83]

- Hói đầu kiểu nam giới: là một chỉ điểm của cường androgen nhưng được nghiên cứu ít hơn các dấu hiệu khác Các nghiên cứu đều cho thấy tần suất gặp hói đầu kiểu nam giới rất hiếm gặp ở người bệnh HCBTĐN [74], [80],[ 84]

- Béo phì: Biểu hiện này thường được đề cập ở người mắc HCBTĐN, nhất

là ở khu vực Châu Âu và Mỹ Ngược lại béo phì rất ít xẩy ra trong người bệnh HCBTĐN Việt Nam Béo phì ở người bị HCBTĐN thường theo kiểu trung tâm, được đánh giá bằng cách sử dụng chỉ số khối cơ thể (BMI), chỉ số vòng bụng hay tỉ số eo hông (Waist-hip ratio) [80] Béo phì có thể chiếm tới 30-50% phụ nữ

có BTĐN [70],[ 81] Nghiên cứu tại Việt Nam (Nguyễn Thị Mai Anh, 2001) thì

tỷ lệ béo phì chỉ chiếm tỷ lệ rất thấp 5,6% [74] Nhiều nghiên cứu khác cho thấy chỉ số BMI > 23 kg/m² xảy ra trong khoảng 9-20% người bệnh [80],[ 83],[ 84],[

85] Đa số người bệnh HCBTĐN Việt Nam thuộc dạng trung bình hay gầy với BMI trung bình là 20,7+/- 2,3 [80],[ 85] Tỷ số eo hông trung bình là 0,82 +/- 0,05 [82] Người ta cũng nhận thấy rằng cân nặng có vai trò quan trọng trong thúc đẩy các triệu chứng của HCBTĐN biểu hiện trên lâm sàng Kiểm soát cân nặng có thể giúp cải thiện tiên lượng của HCBTĐN [70],[ 80].

1.7.3.2 Biểu hiện cận lâm sàng

 Các biểu hiện trên xét nghiệm của cường Androgen

Chẩn đoán cường androgen trên cận lâm sàng được thực hiện bằng cách định lượng testosterone trong máu Định lượng testosterone toàn phần có độ nhạy kém trong chẩn đoán cường androgen Định lượng testosterone tự do có giá trị dự báo cao hơn nhưng có nhiều khó khăn trong phương pháp định lượng trực tiếp testosterone tự do Do đó hiện nay chỉ số testosterone tự do (FTI) được khuyến cáo sử dụng để chẩn đoán cường androgen [80] Ở Việt Nam trong đa số các nghiên cứu, chẩn đoán cường androhen thực hiện bằng định lượng testosterone toàn phần Tỉ lệ người bệnh có tăng testosterone toàn phần (> 3,5nmol/l) dao động 35-45,5% [80],[ 83],[ 84],[ 85] Chỉ có một nghiên cứu sử dụng chỉ số FTI như là chỉ điểm của cường androgen trên cận lâm sàng cho thấy tỉ lệ người bệnh có tăng FTI ( > 5,9) là 60,9% [80],[ 86]

 Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm

Có sự hiện diện của ≥12 nang noãn có kích thước 2-9mm trên một mặt cắt và/hay tăng thể tích buồng trứng (> 10ml) Ngưỡng này cho phép chẩn đoán HCBTĐN với độ nhạy và độ đặc hiệu tốt nhất (độ đặc hiệu là 99% và độ nhạy 75% [76],[ 87]

Tuy nhiên khi đánh giá hình ảnh BTĐN cần lưu ý [80]:

+ Đặc điểm phân bố của các nang ở vùng ngoại vi của buồng trứng, tăng thể tích và độ dày trên siêu âm của mô đệm buồng trứng không còn được quan tâm như trước đây Chỉ có một buồng trứng thỏa mãn yêu cầu cũng đủ

để chẩn đoán hình ảnh BTĐN

+ Người phụ nữ không sử dụng thuốc tránh thai, thuốc kích thích buồng trứng 3 tháng trước đó

+ Nếu có một nang > 10mm trên buồng trứng, thực hiện siêu âm lại vào chu kỳ sau:

Thời điểm siêu âm vào ngày 3-5 ở những người phụ nữ có chu kỳ kinh đều Những phụ nữ có kinh thưa hay vô kinh có thể được siêu âm ở bất kỳ thời điểm nào hay vào ngày 3-5 sau khi gây ra máu âm đạo bằng progestin.+ Thể tích buồng trứng được tính = 0,5x chiều dài x chiều rộng x độ dày)

1.7.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Theo đồng thuận của ESHRE/ASRM tại Rotterdam (2003), thì HCBTĐN được chẩn đoán khi người bệnh có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn sau [2]:

- Rối loạn phóng noãn hay không phóng noãn

- Cường androgen được chẩn đoán bằng các dấu hiệu lâm sàng và/hay cận lâm sàng

- Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm

1.8 Điều trị vô sinh do hội chứng buồng trứng đa nang

1.8.1 Chiến lược điều trị chung

Có thể chia người bệnh HCBTĐN thành 2 nhóm, nhóm có hiếm muộn và nhóm không có hiếm muộn Điều trị hiếm muộn cho người bệnh HCBTĐN chú trọng đến các biện pháp gây phóng noãn Điều trị cho nhóm không hiếm muộn tập trung vào triệu chứng chính mà người bệnh than phiền [3],[ 88]

1.8.2 Điều trị vô sinh cho nhóm người bệnh mong muốn có thai

Đối với nhóm người bệnh mong muốn có thai, điều trị chủ yếu là gây phóng noãn đơn noãn để tránh các nguy cơ HCQKBT và đa thai Tuy nhiên gây phóng noãn ở người bệnh HCBTĐN luôn là một thách thức cho các bác sỹ lâm sàng do khó tiên đoán được đáp ứng buồng trứng của những phụ nữ này [88]

1.8.3.1 Gây phóng noãn không dùng thuốc bằng cách giảm cân

Một số nghiên cứu quan sát đã ghi nhận giảm cân giúp cải thiện tỉ lệ phóng noãn tự nhiên (Pasquali và cs, 2003; Moran và cs., 2006) và tỉ lệ có thai khi bệnh nhân giảm được ít nhất 5% trọng lượng cơ thể (Kiddy và cs., 1992) [88] Một nghiên cứu khác của Orvieto R và cs cho thấy nhóm người bệnh HCBTĐN

có BMI ≤ 25 có tỷ lệ thụ tinh cao hơn (ở cả hai phác đồ KTBT là phác đồ dài

Agonist và phác đồ Antagonist) và tỷ lệ có thai cao hơn (khi điều trị bằng phác

đồ dài Agonist) so với nhóm người bệnh HCBTĐN có BMI ≥ 25 [89]

1.8.3.2 Gây phóng noãn bằng Clomiphene Citrate [ 80 ]

Clomiphen Citrate (CC) là lựa chọn đầu tay cho những phụ nữ HCBTĐN hiếm muộn, không có các yếu tố đi kèm khác như bất thường tinh trùng hay tổn thương, tắc ống dẫn trứng Đề kháng CC xảy ra trong 30% các người bệnh HCBTĐN Liều CC được khuyến cáo từ 50mg-150mg/ngày Thời gian điều trị nên được giới hạn tới 6 chu kỳ gây phóng noãn

1.8.3.3 Thuốc tăng nhậy cảm Insulin-metformin [ 80 ]

Thuốc tăng nhậy cảm insulin-metformin được sử dụng với mục đích phục hồi phóng noãn tự nhiên do tình trạng kháng insulin được cho là có vai trò trong việc gây không phóng noãn ở những người bệnh này Tuy nhiên, theo các phân tích gộp, tỉ lệ phóng noãn và có thai của nhóm người bệnh sử dụng metformin không khác biệt so với nhóm dùng giả dược (Tang và cs., 2010; Lord và cs., 2003) [90],[ 91] Metformin dùng trước và trong chu kỳ hỗ trợ sinh sản không làm tăng tỉ lệ có thai và tỉ lệ trẻ sinh sống (Tso và cs 2010) [92] Kháng Insulin

và rối loạn dung nạp đường huyết xảy ra ở các người bệnh béo phì Do đó, metformin được khuyến cáo sử dụng cho các trường hợp HCBTĐN béo phì và

có kết quả test dung nạp đường huyết bất thường Metformin có tác dụng hỗ trợ giảm cân thông qua cơ chế tăng nhạy cảm Insulin và giảm cường androgen [80]

1.8.3.5 Gây phóng noãn bằng gonadotropin trong các chu kỳ IUI [ 80 ]

Gây phóng noãn với gonadotropin được xem là lựa chọn thứ hai sau CC

ở những người bệnh thất bại với CC

Các phác đồ được sử dụng là: Phác đồ tăng liều dần (step-up protocol), phác đồ giảm liều dần (step-down protocol), kết hợp phác đồ tăng liều dần sau

đó giảm liều dần

Theo dõi bằng siêu âm theo dõi sự phát triển của nang noãn, định lượng E2 trong những trường hợp có nguy cơ quá kích cao Nên dừng chu kỳ điều trị nếu bệnh nhân dưới 38 tuổi mà có trên 2 nang noãn ≥ 16mm hay có trên 1 nang

noãn ≥ 16mm và trên 2 nang noãn ≥ 14mm, nhằm giảm thiểu nguy cơ quá kích buồng trứng và đa thai (ESHRE/ASRM , 2008)

1.8.3.6 Nội soi đốt điểm buồng trứng [ 80 ]

Nội soi đốt điểm buồng trứng là lựa chọn hàng thứ hai cho những người bệnh kháng CC [93] Các kỹ thuật mổ nội soi như xẻ dọc buồng trứng hay cắt góc buồng trứng không được khuyến cáo sử dụng cho người mắc HCBTĐN

do nguy cơ suy buồng trứng và dính sau mổ cao

Chỉ định:

Chỉ có một chỉ định duy nhất của đốt điểm BTĐN là những người bệnh vô sinh kháng CC [94],[ 95]

Cách thực hiện:

 Nội soi đốt điểm BTĐN có thể thực hiện bằng đốt điện hay laser Không có

sự khác biệt về kết quả giữa 2 phương pháp đốt điểm BTĐN bằng đốt điện hay laser (Farquhar và cs., 2007) [96] Đốt 4 điểm được xem là đã có hiệu quả

mà ít biến chứng (Malkawi và cs., 2005) [97]

 Hiện nay quy tắc “Tứ quý” được khuyến cáo sử dụng trong kỹ thuật nội soi đốt điểm BTĐN: tạo 4 điểm đốt, độ sâu mỗi điểm đốt 4mm, sử dụng dòng điện 40w, thời gian đốt 4 giây

 Thời gian theo dõi đáp ứng của người bệnh sau đốt điểm buồng trứng là từ

3-6 tháng Không có bằng chứng để khuyến cáo lặp lại đốt điểm BTĐN vì nguy

cơ dính tiểu khung và suy buồng trứng

1.8.4 Thụ tinh trong ống nghiệm

1.8.4.1 Chỉ định điều trị vô sinh do hội chứng buồng trứng đa nang bằng thụ tinh trong ống nghiệm

- Kích thích phóng noãn thất bại với CC, Gonadotropin hay đốt điểm buồng trứng

- Có yếu tố vô sinh khác phối hợp khác như:

+ Tắc vòi tử cung

+ Tinh trùng ít, tinh trùng yếu

1.8.4.2 Các phác đồ kích thích buồng trứng sử dụng trong thụ tinh trong ống nghiệm điều trị vô sinh do hội chứng buồng trứng đa nang [ 80 ]

Có hai phác đồ chính được sử dụng để kích thích buồng trứng trong TTTON

ở người bệnh HCBTĐN là phác đồ dài Agonist và phác đồ Antagonist

Gần đây có nhiều thử nghiệm lâm sàng, phân tích gộp và tổng quan hệ thống cho thấy, với phác đồ Antagonist, vẫn có thể đạt được kết quả thụ tinh trong ống nghiệm tương đương với phác đồ Agonist, mà lại giảm được tỷ lệ quá kích buồng trứng, đặc biệt là các trường hợp quá kích vừa và nặng, biến chứng nguy hiểm ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe của người bệnh [98],[ 99], [100],[ 101],[ 102],[ 103]

Những lợi điểm của việc sử dụng phác đồ Antagonist trong TTTON cho người bệnh HCBTĐN sẽ được trình bày chi tiết hơn ở phần sau

1.9 Các nghiên cứu trên thế giới về sử dụng phác đồ GnRH-ant và phác

đồ dài Agonist trong thụ tinh trong ống nghiệm điều trị vô sinh do hội chứng buồng trứng đa nang

Hầu hết các nghiên cứu là các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng nhằm

so sánh kết quả TTTON giữa phác đồ dài Agonist với phác đồ Antagonist ở người bệnh có HCBTĐN

 Nghiên cứu của Hosseini và cs., (2010): 112 người bệnh vô sinh có hội

chứng buồng trứng đa nang được chia thành 2 nhóm làm IVF sử dụng phác đồ GnRH antagonist (cetrorelix) và nhóm sử dụng phác đồ GnRH agonist (buserelin) để kích thích buồng trứng Kết quả cho thấy tỷ lệ có thai sinh hóa và

có thai lâm sàng, số trứng chọc hút được cao hơn và tỷ lệ QKBT thấp hơn ở nhóm sử dụng phác đồ antagonist so với nhóm còn lại [98]

 Lainas và cs., (2010): Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng so sánh

2 phác đồ kích thích buồng trứng trong TTTON ở người bệnh HCBTĐN: nhóm được kích thích buồng trứng với phác đồ dài GnRH agonist (n = 110) (nhóm A) và nhóm được dùng phác đồ GnRH antagonist linh hoạt (n = 110) (nhóm B) Kết quả: Không có sự khác nhau về tỷ lệ có thai tiến triển ở nhóm

A so với nhóm B (lần lượt là 50.9 so với 47.3%, 95% CI: -9.6 ÷ +16.8%) Tần suất xuất hiện QKBT mức độ II ở nhóm B thấp hơn so với ở nhóm A (40.0 so với 60.0%, khoản tin cậy 95% : -7.1 đến -32.9%, P < 0.01) Thời gian

kích thích buồng trứng (10 so với 12 ngày, khoảng tin cậy 95%: +1 đến +2, P

< 0.001) và lượng gonadotrophin dùng ở nhóm B cũng thấp hơn (1575 so với

1850 IU, CI 95%: từ -25 đến -400, P < 0.05) [100]

 Mancini F và cs (2011): Các tác giả phân tích gộp 5 nghiên cứu, gồm 269

chu kỳ Ant và 303 chu kỳ Ago Kết quả: tỷ lệ có thai lâm sàng (phân tích gộp

từ cả 5 nghiên cứu) là tương đương giữa nhóm sử dụng phác đồ Antagonist (137/269) so với nhóm sử dụng phác đồ Agonist (172/303) (OR: 0.80 CI: [0.57-1.11]); tần suất xuất hiện QKBT (phân tích gộp từ 5 nghiên cứu) ở nhóm Ant (13/269) thấp hơn so với ở nhóm Ago (35/303) (OR: 0.47 CI: [0.24-0.92]); không có sự khác biệt về tỷ lệ sẩy thai (phân tích gộp từ 3 trong

5 nghiên cứu) giữa 2 nhóm (10/77 ở nhóm Anta so với 9/88 ở nhóm Ago với OR: 1.29 CI: [0.49-3.36]) [101]

 Choi Min Hye và cs (2012): Thử nghiệm lâm sàng này cũng cho thấy không

có sự khác biệt giữa kết quả IVF ở nhóm được sử dụng phác đồ Antagonist và nhóm sử dụng phác đồ Agonist [104]

 Kaur Harpreet và cs ( 2012): Đây cũng là một thử nghiệm lâm sàng có đối

chứng so sánh kết quả TTTON giữa phác đồ dài Agonist với phác đồ Antagonist Nghiên cứu cũng cho kết quả tương tự các nghiên cứu trên, đó là mặc dù số noãn trưởng thành và số lượng noãn thu được ở phác đồ Agonist là nhiều hơn nhưng không có sự khác biệt về tỷ lệ có thai lâm sàng và tỷ lệ sơ sinh sống giữa 2 phác đồ, đồng thời tỷ lệ QKBT ở phác đồ Agonist cao hơn

có ý nghĩa so với phác đồ Antagonist [99]

 Pundir Jyotsna và cs ( 2012): Phân tích gộp này (gồm 9 thử nghiệm lâm

sàng có đối chứng) nhằm tìm hiểu xem liệu TTTON với phác đồ Antagonist

có làm giảm tỷ lệ xuất hiện HCQKBT so với sử dụng phác đồ dài Agonist hay không Các tác giả nhận thấy chưa có sự thống nhất về định nghĩa và phân loại

về mức độ nặng của các trường hợp QKBT Không có sự khác nhau về tần suất các trường hợp QKBT mức độ nặng ở cả hai nhóm (OR: 0.61; 95% CI 0.23 to 1.64) Nhưng khi gộp các trường hợp quá kích vừa và nặng vào thành một biến

số là QKBT thì phác đồ Antagonist có tần suất QKBT thấp hơn hẳn so với ở phác đồ Agonist (OR: 0.60; 95% CI 0.48-0.76; P<0.0001) [105]

 Xiao, Jinsong và cs (2013): Phân tích gộp mới nhất này (phân tích gộp 7 thử

nghiệm lâm sàng có đối chứng so sánh hiệu quả TTTON giữa phác đồ Antagonist với phác đồ dài Agonist) cũng cho kết luận tương tự với các nghiên cứu và các phân tích gộp trước đó: tỷ lệ có thai lâm sàng là tương tự giữa 2 phác đồ, tuy nhiên, TTTON với phác đồ Antagonist giúp làm giảm nguy cơ QKBT so với phác đồ dài Agonist [103]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhân làm IVF/ICSI tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản, bệnh viện Phụ sản Trung Ương trong thời gian từ tháng 1/2014 đến tháng 12/2014, phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ dưới đây và đồng thuận tham gia vào nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu:

- Có HCBTĐN chẩn đoán theo tiêu chuẩn của ESHRE/ASRM (2004) Người bệnh được chẩn đoán có HCBTĐN khi có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn sau:

 Rối loạn phóng noãn hoặc không phóng noãn

 Cường androgen được chẩn đoán bằng các dấu hiệu lâm sàng và/hay cận lâm sàng

 Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm

- Được KTBT với phác đồ Antagonist hoặc phác đồ dài Agonist

- Tuổi ≤ 40

- Người chồng có tinh dịch đồ trong giới hạn bình thường theo tiêu chuẩn của WHO

- Đồng ý tham gia vào nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Những trường hợp cho-nhận noãn

- Dị dạng tử cung: Tử cung 2 sừng, tử cung đôi, tử cung nhi tính

- Tử cung có nhân xơ

- Tiền sử phẫu thuật ở tử cung

- Lạc nội mạc tử cung

- Dính tiểu khung, lao ổ bụng, ứ nước vòi tử cung

- Người vợ có các bệnh lý về nội tiết, toàn thân: bệnh lý tuyến giáp; đái tháo đường; bệnh lý về gan thận; bệnh lý tim mạch

2.1.3 Thời gian nghiên cứu:

Từ tháng 2/2014 đến tháng 12/2014

2.1.4 Địa điểm nghiên cứu:

Trung tâm HTSS bệnh viện Phụ sản Trung Ương

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu theo phương pháp thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

so sánh giữa 2 phác đồ điều trị (Randomized Clinical Trial)

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu:

Lấy tất cả các trường hợp thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ của đối tượng nghiên cứu được làm IVF/ICSI từ 2/2014 đến 10/2014 Phân nhóm một cách ngẫu nhiên các trường hợp này vào 2 nhóm nghiên cứu, một nhóm

sử dụng phác đồ KTBT với GnRHant đa liều linh hoạt, nhóm còn lại sử dụng phác đồ KTBT với GnRHa đa liều (phác đồ dài) Cách phân nhóm ngẫu nhiên như sau: Bệnh nhân đầu tiên được chọn một cách ngẫu nhiên sử dụng một trong hai phác đồ Các bệnh nhân tiếp theo được sử dụng phác đồ khác với phác đồ mà bệnh nhân liền kề trước đã được sử dụng Dự kiến mỗi nhóm nghiên cứu khoảng 70 người bệnh

2.3 Các biến số nghiên cứu:

2.3.1 Các biến số về đặc điểm của đối tượng nghiên cứu:

2.3.1.1 Tuổi của bệnh nhân

 Hói đầu kiểu nam

2.3.1.7 Thời gian vô sinh:

- Có HCBTĐN và nguyên nhân vô sinh do chồng

- Có HCBTĐN và nguyên nhân vô sinh do yếu tố vòi TC

- Có HCBTĐN và nguyên nhân vô sinh khác

2.3.1.11 Kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm: Thụ tinh trong ống nghiệm thường quy (IVF-ET), IVF/ICSI (tiêm tinh trung vào bào tương noãn.

2.3.1.12 Nội tiết tố cơ bản: Được đo vào ngày 2/3 của chu kỳ kinh

- Thời gian kích thích buồng trứng với rFSH

- Số trường hợp tăng, giảm liều rFSH, số ngày và tổng liều tăng, giảm rFSH

2.3.2.7 Niêm mạc TC ngày trước chuyển phôi:

Chia thành 3 nhóm (Theo cách phân loại của Trung tâm HTSS BVPSTW):

- 8mm ≤ chiều dày NMTC <14mm

- 7 < chiều dày NMTC < 8mm hoặc = 14mm

- Chiều dày NMTC < 7mm hoặc > 14mm

2.3.2.8 Hình dạng niêm mạc TC ngày trước chuyển phôi:

2.3.3 Các biến số đánh giá kết quả thụ tinh trong ống nghiệm:

2.3.3.1 Kết quả tạo phôi: Số noãn thụ tinh, tỷ lệ noãn thụ tinh/noãn thu được, 2.3.3.2 số phôi thu được, số phôi chuyển vào buồng tử cung Chất lượng phôi theo độ (chia thành 3 độ 1,2,3)

2.3.3.3 Số phôi chuyển ngày 2/ngày 3

2.3.3.4 Số chu kỳ phải hủy bỏ vì thụ tinh thất bại, hoặc do nguy cơ quá kích buồng trứng

2.3.3.7 Tỷ lệ làm tổ

2.3.3.8 Tỷ lệ có thai sinh hóa/chu kỳ chuyển phôi

2.3.3.9 Tỷ lệ có thai lâm sàng/chu kỳ chuyển phôi

2.3.3.10 Tỷ lệ có thai lâm sàng/chu kỳ kích thích buồng trứng

2.3.3.11 Tỷ lệ có thai tiến triển

2.3.3.12 Số chu kỳ đa thai/số chu kỳ có thai lâm sàng

2.3.3.13 Tỷ lệ sẩy thai sớm/thai sinh hóa

2.3.3.14 Tỷ lệ sẩy thai, thai lưu, thai ngoài tử cung

2.4 Các phương tiện và vật liệu nghiên cứu

2.4.1 Các thuốc được sử dụng trong nghiên cứu

Các thuốc được sử dụng trong nghiên cứu là những thuốc hiện đang được

sử dụng rộng rãi tại Trung tâm HTSS Bệnh viện Phụ sản Trung Ương, gồm có: GnRH agonist, GnRH antagonist, FSH tái tổ hợp, hCG, Progesterone

 GnRH đối vận (GnRH antagonist, viết tắt là GnRHant):

GnRH antagonist được dùng là Cetrorelix (Cetrotide) hàm lượng 0,25mg, tiêm dưới da bụng hàng ngày

Tuyến yên sẽ bị ức chế hoàn toàn trong vòng 8 giờ sau sử dụng GnRH antagonist Với liều 0,25mg tác dụng ức chế tuyến yên được duy trì trong vòng 24h

 GnRH đồng vận (GnRH agonist, viết tắt là GnRHa)

GnRH được sử dụng trong nghiên cứu này là triptorelin Biệt dược của triptorelin là Diphereline do công ty Beaufour Ipsen của Pháp sản xuất và phân phối

GnRHa đa liều là triptorelin hàm lượng 0,1mg Đây là dạng phóng thích nhanh (short acting) sử dụng cho phác đồ KTBT bằng GnRH đa liều (nhóm đa liều) Liều sử dụng là 0,1mg, tiêm dưới da hàng ngày Thời gian tối

đa để đạt hàm lượng đỉnh trong huyết thanh là 0,63 ± 0,26 giờ Thời gian bán hủy là 7,6 ± 1,6 giờ Độ thanh thải = 161,7± 28,6ml/phút

GnRH đồng vận được dùng từ ngày 21 của chu kỳ kinh Dùng GnRH agonist kéo dài 1-2 tuần sẽ đạt được hiệu quả ức chế tuyến yên do tác dụng điều hòa giảm (down regulation0 dẫn tới giảm hàm lượng FSH và LH.

 FSH tái tổ hợp (recombinant FSH, viết tắt là rFSH)

FSH tái tổ hợp được sử dụng là Gonal-F hàm lượng 75I U, 300 IU, 450

IU hoặc Puregon hàm lượng 50 IU, 100 IU, 300 IU, 600 IU

Sử dụng FSH tái tổ hợp bằng đường tiêm dưới da Hàm lượng đỉnh đạt được khoảng 12 giờ sau khi tiêm FSH tái tổ hợp đào thải chậm ra ngoài cơ thể 12-70 giờ Khoảng 1/8 liều follitropin đào thải vào nước tiểu

hCG có biệt dược là Pregnyl hàm lượng 5000 IU Liều dùng từ 5000-10000 IU

Sử dụng hCG bằng đường tiêm bắp Hàm lượng đỉnh đạt được trong vòng 6 giờ và kéo dài khoảng 36 giờ Hàm lượng hCG giảm lúc 48 giờ và tiếp cận mức cơ sở sau khoảng 72 giờ Sau khi tiêm bắp hCG, khoảng 10-12% bài tiết vào nước tiểu trong vòng 24 giờ

 Progesterone

Progesterone được dùng để hỗ trợ pha hoàng thể là Utrogestan có hàm lượng là 100mg và 200mg hoặc Cyclogest 400 mg sử dụng theo đường đặt

âm đạo với liều 400-800 mg mỗi ngày

2.4.2 Các phương tiện nghiên cứu

 Máy siêu âm đầu dò âm đạo tần số 7,5 MHz

 Máy định lượng các hormone nội tiết bằng kỹ thuật E.I.A (Enzyme Immuno Assay): FSH (UI/l), LH (UI/l), Estradiol (pg/ml), Progesterone (nmol/l), β hCG (IU/l)

 Máy Định lượng AMH

 Tủ nuôi cấy phôi ở nhiệt độ 370C và 5% CO2

 Kính hiển vi soi nổi: quan sát và nhặt noãn, đánh giá tinh dịch đồ

 Kính hiển vi đảo ngược và bộ vi thao tác: thực hiện kỹ thuật ICSI, quan sát noãn thụ tinh, đánh giá chất lượng phôi

 Môi trường sử dụng để thao tác với noãn

 Môi trường để thực hiện ICSI

 Môi trường để nuôi cấy phôi và chuyển phôi

 Môi trường để đông lạnh phôi