Lời cam đoan Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và cha từng đợc công bố trong bất kỳ công trình nào khác. tác giả luận án trần văn tiến Lời cảm ơn Trong quá trình học, tập nghiên cứu và hoàn thiện luận án, tôi đã nhận đợc sự giúp đỡ tận tình, sự động viên khích lệ của các thày cô, các anh chị, các bạn bè, các cơ quan và gia đình. Với lòng thành kính, trớc hết chúng tôi bầy tỏ biết ơn sâu sắc nhất tới cố GS Lê Kinh Duệ, ngời thầy nghiêm khắc và bao dung, đã tận tình dẫn dắt tôi những bớc đi ban đầu trong nghiên cứu khoa học. Tôi xin bầy tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới : PGS -TS Phạm Văn Hiển, viện trởng Viện Da liễu, chủ nhiệm bộ môn Da liễu- trờng đại học Y Hà Nội, đã cho tôi cơ hội may mắn đợc học tập và nghiên cứu tại Viện Da liễu, đã trực tiếp hớng dẫn và đóng góp nhiều ý kiến vô cùng quí báu cho tôi hoàn thiện bản luận án này. PGS -TS Phan Thị Thu Anh, phó chủ nhiện bộ môn Miễn dịch- Sinh lý bệnh, trờng đại học Y Hà Nội đã tận tình chỉ bảo và trực tiếp giúp đỡ tôi giải quyết những khó khăn trong quá trình nghiên cứu, đã đóng góp những ý kiến quan trọng cho bản luận án của tôi. Tôi vô cùng cám ơn PGS -TS Lê Đình Roanh, TS Nguyễn Thị Vinh Hà cùng với khoa Giải phẫu bệnh của bệnh viện K Trung ơng và bộ môn Miễn dịch- Sinh lý bệnh của trờng đại học Y Hà Nội đã tận tình giúp đỡ và trực tiếp truyền đạt cho tôi những kinh nghiệm nghiên cứu, tạo điều kiện về cơ sở vật chất để tôi hoàn thành đợc đề tài. Tôi xin chân thành cám ơn Ban giám đốc bệnh viên Bạch Mai, Ban giám đốc Viện Da liễu, xin cám ơn các khoa phòng của Viện Da liễu Trung ơng đã cho phép và tạo điều kiện cho tôi đợc học tập, nghiên cứu thành công luận án này. Tôi xin bầy tỏ lòng biết ơn tới Đảng uỷ, ban Giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học thuộc trờng đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập tại trờng. Tôi xin cám ơn tất cả bạn bè, đồng nghiệp đã giúp đỡ và động viên tôi trong những ngày tháng học tập và nghiên cứu. Đặc biệt tôi vô cùng cảm ơn gia đình, vợ và các con đã cho tôi chỗ dựa vững chắc về tinh thần và tạo mọi điều kiện cần thuận lợi để tôi hoàn thành bản luận án này. ADR: Adverse Drug Reaction (Tác dụng không mong muốn) BVDLTW: Bệnh viện Da liễu Trung ương BC: Bạch cầu BN: Bệnh nhân BT: Bình thường CTM: Công thức máu CyA: Cyclosporin A ĐC: Đối chứng HC: Hồng cầu HLA: Human leukocyte antigen (Kháng nguyên bạch cầu người) IL: Interleukin MTX: Methotrexat NC: Nghiên cứu TC: Tiểu cầu VN: Vảy nến VNTT: Vảy nến thể thông thường những chữ viết tắt adcc : Antibody dependant cellular cytotoxicity - Gây độc phụ thuộc kháng thể APC : Antigen presenting cell AT : Transient amplifying cell ATPasa : Adenosine triphosphatase BCDF : B cell differentiation factor BCGF : B cell growth factor - Yếu tố sinh trởng LymphoB BCR : B cell Receptor - Thụ thể tế bào B đối với kháng nguyên BCTT : Bạch cầu đa nhân trung tính cAMP : Cyclic adenosine monophosphate C1,2,3,9 : Các cấu thành khác nhau của bổ thể C CD3 : Dấu ấn biệt hoá của lymphoT chung (Cluster of diffrentiation) CD4 : Dấu ấn biệt hoá của lymphoT helper(Th) CD8 : Dấu ấn biệt hoá của lymphoT suppressor CD19 : Dấu ấn biệt hoá của lymphoB CLA : Cutaneous - Lymphocyte associated antigen CTL : Cytotoxic T lymphocyte DC - LAMP : Dendritic cell - lysosome associated membran protein DNA : Desoxyribonucleic acid DOPA : Dihydroxyphenylalanin ĐDTT : Đỏ da toàn thân ĐTB : Đại thực bào EDTA: Ethylen Diamin Tetracetate - Dung dịch chống đông ET-1 : Endothelin-1 ELISA : Enzyme linked immunoadsorbent assay Fc : Crystalizable Fragment Gamma-IP-10 : Gamma interferon induced protein 10 5 GM-SCF : Granulocyte macrophase- stimulating colony factor - Yếu tố kích thích quần thể bạch cầu hạt đại thực bào HE : Hematoxylin eosin HLA : Human leucocyte antigen HPV5 : Humain Papilloma virus type 5 ICAM-1 : Intercellular adhesion molecule-1 - Phân tử kết dính tế bào -1 IFN- : Interferon- Ig ( M,G,A,E,D) : Immunoglobulin( M,G,A,E,D) IL(1,2,4,5,6,10,12) : Interleukin (1,2,4,5,6,10,12) K : Killer cell - Tế bào diệt K1,6.10,16 : Keratin 1,6,10,16 KN- KT : Kháng nguyên -kháng thể LAK : Lymphokine activated killer cell LFA-1,3 : Lymphocyte function associated antigen LIF : Leukemia inhibitory factor LTB4 : Leucotriene B4 MCP-1 : Monocyte chemoattractant protein-1 MHC : Major histocompatibility complex- Phức hợp hoà hợp mô chủ yếu mRNA : Messenger ribonucleic acid NGF : Nerve growth factor NK : Natural killer - Tế bào diệt tự nhiên NST : Nhiễm sắc thể OSM : Oncostatin-M PAS : Periodique acid shiff PASI : Psoriasis area severity index PCR : Polymerase chain reaction PGE2 : Prostaglandin E2 PUVA:Psoralen ultraviolet A TCR : T cell receptor - Thụ thể tế bào T đối với kháng nguyên TGM1,2,3 : Transglutaminase1,2,3 Th1,2 : LymphoT helper1,2 TGF- : Transforming growth factor-alpha TNF-, : Tumor necrosis factor-, Ts/Tc : LymphoT suppressor/ cytotoxic Tcell 6 UV : Ultra violet VCAM-1: Vascular adhesion molecule-1 - Ph©n tö kÕt dÝnh thµnh m¹ch VEGF : Vascular endothelial growth factor VNTT : V¶y nÕn toµn th©n Vảy nến (VN) là một bệnh da mạn tính, thường gặp và hay tái phát. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, mọi chủng tộc và các lục địa. Bệnh chiếm khoảng 2- 3% dân số thế giới và theo Thirumoorthy thì trên thế giới có khoảng 80-100 triệu người bị VN. Ở Việt Nam, ước tính bệnh cũng chiếm khoảng 1,5% dân 7 số. Bệnh tuy ít gây nguy hiểm tính mạng nhưng lại ảnh hưởng nhiều dến thẩm mỹ và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [1], [2], [3], [17], [20]. Cơ chế bệnh sinh của bệnh VN vẫn còn nhiều vấn đề chưa rõ. Tuy nhiên, hầu hết các tác giả đều thống nhất đây là một bệnh có liên quan đến yếu tố di truyền và cơ chế miễn dịch dưới tác động của một số yếu tố khởi phát (căng thẳng, nhiễm khuẩn khu trú, sang chấn cơ học…). Người ta đã tìm ra được một số gen có liên quan đến bệnh gọi là các vị trí nhạy cảm với bệnh VN, cũng như chứng minh được vai trò của một số HLA trong bệnh VN, đặc biệt là HLA -Cw6. Các nghiên cứu về miễn dịch cũng đã có những thành công bước đầu, phát hiện ra sự thay đổi của nhiều tế bào và phân tử tham gia đáp ứng miễn dịch trong bệnh VN. Nhưng vai trò, cơ chế cụ thể của chúng thì vẫn còn đang tiếp tục được nghiên cứu [3], [5], [8], [20], [26]. Cho đến nay, bệnh VN chưa có thuốc điều trị đặc hiệu. Các phương pháp điều trị chỉ nhằm mục tiêu làm giảm, sạch thương tổn và kéo dài thời gian tái phát. Ngoài các phương pháp điều trị triệu chứng, gần đây, nhờ những tiến bộ trong nghiên cứu cơ chế bệnh sinh của VN, đặc biệt là những phát hiện về cơ chế miễn dịch với tầm quan trọng của lympho T và các tế bào, các cytokin liên quan, người ta đã cho ra đời nhiều loại thuốc mới tác động vào các khâu khác nhau của cơ chế bệnh sinh của VN như cyclosporin A (CyA), retinoid, vitamin D3, các chất sinh học. Các thuốc này đều có hiệu quả điều trị tốt nhưng cũng kèm theo nhiều tác dụng không mong muốn như gây độc gan, thận, tuỷ xương, ảnh hưởng đến thai nhi… và giá thành còn cao. Vì vậy, lựa chọn một phương pháp điều trị thích hợp nhất cho mỗi bệnh nhân VN vẫn là một công việc khó khăn cho các bác sỹ lâm sàng [6], [9],[17], [20]. Ở nước ta, nghiên cứu về bệnh VN đã và đang được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm cả về lâm sàng, cơ chế bệnh sinh và điều trị. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào về điều trị bệnh VN bằng CyA. Vì vậy, với hy vọng đem lại 8 thêm một sự lựa chọn cho các bác sỹ, góp phần cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân VN, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài !"#$%&' ()*+),- với 2 mục tiêu: !"# $ % &'( !"#) *'+ 9 $./ 0123,4563 /7/78'$. ,(- Bệnh VN (psoriasis) là một bệnh da mạn tính thường gặp chiếm khoảng 2-3% dân số thế giới, tuy nhiên cũng có sự khác nhau tuỳ theo địa phương và chủng tộc. Tỷ lệ mắc trung bình ở châu Á là khoảng 0,4%, ở Bắc Âu là 2%, ở Mỹ là 2,2-2,6%, trong đó người da trắng có tỷ lệ mắc gấp đôi người da đen, và người ta đã không phát hiện ra trường hợp VN nào khi khám tầm soát 26.000 người da đỏ ở Nam Mỹ [20]. Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh VN chiếm khoảng 1,5% dân số và chiếm khoảng 6,4% tổng số bệnh nhân da liễu điều trị nội trú [2], [3], [9]. Tỷ lệ nam nữ mắc bệnh là như nhau [3], [20]. $./01* Bệnh VN có thể khởi phát bất kỳ tuổi nào nhưng thường gặp từ 15-30 tuổi, ít khi gặp trước 10 tuổi. Dựa vào tuổi khới phát bệnh người ta chia thành 2 typ: VN typ I (khới phát sớm trước 40 tuổi) thường có liên quan đến HLA- Cw6 và VN typ II (khới phát muộn sau 40 tuổi) không thấy có liên quan với HLA [17], [20] . /797: ;<'.'!* Mặc dù được nghiên cứu từ lâu nhưng cho đến nay căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của bệnh VN vẫn còn nhiều điều chưa sáng tỏ. Tuy nhiên, qua nhiều nghiên cứu, đa số các tác giả cho rằng đây là bệnh da mạn tính, có liên quan chặt chẽ giữa yếu tố di truyền và cơ chế miễn dịch, và được khởi động 10 [...]... người (HLA) Như chúng ta đã biết, PSORS1 nằm trên đoạn gen mã hoá HLA là một yếu tố ảnh hưởng mạnh mẽ trong bệnh VN HLA có nhiều alen liên quan với bệnh VN như HLA-Cw6, HLA-B13, HLA-B37, HLA-B46, HLA-B57, HLACw1, HLA-DR7, HLA-DQ9 Trong đó HLA-Cw6 được chứng minh là yếu tố nguy cơ cao nhất đối với bệnh VN ở người Cap-ca Người có HLA-Cw6 mắc bệnh VN tăng gấp 9-15 lần người bình thường Nhưng HLA-Cw6 có... nghiên cứu sử dụng CyA trong điều trị bệnh VN CyA được phát hiện và sử dụng trong chống thải ghép từ đầu những năm 1970 Đến cuối thập kỷ này, đã có nhiều báo cáo về hiệu quả c a thuốc trong điều trị VN và cho đến nay, CyA đã được cấp phép để điều trị bệnh VN tại nhiều nước trên toàn thế giới Trước năm 1995, người ta điều trị bệnh VN bằng CyA liên tục, kéo dài đem lại hiệu quả không thể chối cãi Tuy nhiên,... khám bệnh, tổng hợp thông tin theo bệnh án nghiên cứu 2.2.4.2 Đánh giá hiệu quả điều trị : - Chuẩn bị bệnh nhân + Lập bệnh án nghiên cứu + Khám đánh giá mức độ nặng c a bệnh (PASI) + Chọn BN đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu + Xét nghiệm trước điều trị: CTM , chức năng gan (GOT, GPT, bilirubin toàn phần, trực tiếp, gián tiếp), chức năng thận (ure, creatinin, tổng phân tích nước tiểu), điện giải đồ, acid... nhiên từ một thể thông thường, hoặc cũng có thể là biểu hiện đầu tiên c a bệnh 1.3.3 Tiến triển c a bệnh : Bệnh thường tiến triển mạn tính, xen kẽ gi a các đợt bùng phát (thời gian từ vài tuần đến vài tháng hoặc dai dẳng nhiều tháng, nhiều năm) là giai đoạn ổn định bệnh Tần số tái phát rất thay đổi Sự lui bệnh có thể do tự nhiên hoặc do điều trị phù hợp Cách phân giai đoạn bệnh [1], [2]: + Giai đoạn không... liên quan đến liều, thời gian dùng thuốc đã làm người ta e ngại sử dụng CyA kéo dài Vì vậy, các phác đồ nghiên cứu điều trị sau đó thường sử dụng CyA theo từng đợt (< 12 tuần) nhằm duy trì hiệu quả điều trị bệnh nhưng lại hạn chế được tác dụng không mong muốn c a thuốc nhờ giảm tổng liều điều trị Một số nghiên cứu điều trị bệnh VN bằng CyA từng đợt Số BN Berth-Jones 41 (1997) Tác giả PISCES (1999) Faerber... quá trình điều trị Thường xuyên kiểm tra huyết áp trong quá trình điều trị CyA Nếu có tăng huyết áp cần dùng thuốc hạ áp thích hợp, nếu không đáp ứng phải giảm liều CyA hoặc dừng thuốc Ngoài ra, CTM, chức năng gan (bilirubin, men gan, albumin), kali, mỡ máu cũng cần được đánh giá trước và trong quá trình điều trị Trên bệnh nhân VN đang điều trị CyA, nếu có các rối loạn tăng lympho là dấu hiệu để ngừng... corticoid bôi tại chỗ thì hiệu quả điều trị tăng lên và tính kích ứng tại chỗ giảm đi 1.4.2 Quang trị liệu [3], [17], [20] - Ánh sáng trị liệu (phototherapy): UVA, UVB - Quang h a trị liệu (photochemotherapy): uống psoralen và chiếu UVA (PUVA) 1.4.3.Toàn thân 1.4.3.1.Thuốc ức chế phân bào: Methotrexate (MTX) MTX là một thuốc ức chế phân bào, có hiệu quả tốt trong điều trị toàn thân bệnh VN [13], [18], [20],... tác dụng c a MTX Tên khoa học c a MTX là 4-amino-N¹º methyl pteroglyglutamic acid MTX là chất đối kháng với acid folic Thuốc ức chế acid folic chuyển thành acid tetrahydrofolic, ức chế không hoàn toàn enzym thymidylat synthetase, làm giảm folat và thymidylat cần thiết cho sự tổng hợp RNA và DNA trong pha S c a chu kỳ tế bào Từ đó, ức chế sinh tổng hợp DNA và gián phân bị ngừng lại Trong bệnh VN, MTX... đặc hiệu cần được sinh thiết trước khi tiến hành điều trị để loại trừ ung thư da và các rối loạn tiền ác tính khác Tương tác thuốc: Nồng độ CyA trong dịch sinh học có thể thay đổi do thuốc hoặc thức ăn tác dụng trên cytochrom P450 3A ở gan Thuốc làm giảm nồng độ CyA gồm carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampin, isoniazid Thuốc làm tăng nồng độ CyA gồm azithromycin, clarithromycin, 29 diltiazem,... được chia làm 2 thể chính là thể thông thường và thể đặc biệt, cụ thể như sau [1], [3], [17]: - Thể thông thường: + Tuỳ theo kích thước thước thương tổn người ta chia ra các thể: thể giọt (kích thước thương tổn nhỏ, khoảng 0,5-1cm đường kính), thể đồng tiền (kích thước thương tổn 1-3cm), thể mảng (kích thước thương tổn từ 5-10cm), thể toàn thân (thương tổn lan toả khắp toàn thân, còn ít vùng da lành) . Endothelin-1 ELISA : Enzyme linked immunoadsorbent assay Fc : Crystalizable Fragment Gamma-IP-10 : Gamma interferon induced protein 10 5 GM-SCF : Granulocyte macrophase- stimulating colony factor - Yếu. Methotrexat NC: Nghiên cứu TC: Tiểu cầu VN: Vảy nến VNTT: Vảy nến thể thông thường những chữ viết tắt adcc : Antibody dependant cellular cytotoxicity - Gây độc phụ thuộc kháng thể APC : Antigen. 10%) hoặc phối hợp với biểu hiện da c a bệnh (khoảng 10-20%). + Đỏ da toàn thân: Thể này thường là biến chứng c a bệnh thể thông thường, có thể do hậu quả c a việc sử dụng thuốc không hợp lý,