- Ánh sỏng trị liệu (phototherapy): UVA, UVB
1.4.3.2. Thuốc ức chế miễn dịch: CyA
CyA là một thuốc ức chế miễn dịch, được phỏt hiện và đưa vào sử dụng lõm sàng từ những năm 1970. Đầu tiờn, thuốc được sử dụng trong ghộp cơ quan để dự phũng loại bỏ mảnh ghộp và dự phũng bệnh "vật ghộp chống vật chủ", sau đú thuốc được sử dụng để điều trị cỏc bệnh cú cơ chế tự miễn khỏc trong đú cú bệnh VN [4], [12], [21], [25].
Dược lý và cơ chế tỏc dụng [4], [25]
CyA là một peptid vũng bao gồm 11 acid amin, là một sản phẩm chuyển húa của nấm, cú tỏc dụng giảm miễn dịch mạnh, hầu như khụng độc hại với tủy nhưng độc hại với thận rừ rệt.
CyA ức chế đặc hiệu và cú hồi phục cỏc tế bào lympho cú khả năng miễn dịch ở pha G0 và G1 của chu kỳ tế bào lympho, đặc biệt là cỏc tế bào lympho T, trong đú tế bào T - hỗ trợ là mục tiờu chớnh, tuy nhiờn tế bào T - ức chế cũng cú thể bị ảnh hưởng.
CyA cũng ức chế sản xuất và giải phúng cỏc lymphokin bao gồm chủ yếu interleukin - 2 (là yếu tố tăng trưởng tế bào T)
Tuy nhiờn, CyA khụng tỏc dụng trờn chức năng thực bào (thay đổi về xuất tiết enzym, di chuyển húa ứng động của bạch cầu hạt, di chuyển đại thực bào, thanh thải carbon in vivo) ở mụ hỡnh sỳc vật. CyA cũng khụng gõy ức chế tủy xương ở mụ hỡnh sỳc vật và ở người.
CyA, dưới dạng thuốc uống thụng thường, được hấp thu chậm và khụng hoàn toàn với khả dụng sinh học 20 - 50%. Khả dụng sinh học của dạng vi nhũ tương lớn hơn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt 1,3 - 4 giờ sau khi uống. Bữa ăn cú nhiều chất bộo làm chậm hấp thu CyA ở dạng bào chế thụng thường, nhưng khụng làm chậm hấp thu ở dạng vi nhũ tương.
Trong mỏu toàn phần, 50 - 60% CyA tớch lũy trong hồng cầu, 10 - 20% kết hợp với bạch cầu; phần cũn lại kết hợp với protein huyết tương. Nửa đời thải trừ khoảng 6 giờ.
CyA bị chuyển húa phần lớn trong gan, cho hơn 30 sản phẩm chuyển húa. CyA và cỏc chất chuyển húa được bài tiết chủ yếu qua mật vào phõn; chỉ khoảng 6% được bài tiết qua nước tiểu
Chỉ định, chống chỉ định, thọ̃n trọng và tương tỏc thuốc [4], [12], [25]
Chỉ định: ngoài chỉ định trong ghộp cơ quan, CyA cũn được chỉ định trong cỏc bệnh cú cơ chế miễn dịch khỏc hội chứng thận hư, viờm khớp dạng thấp và cỏc bệnh da như bệnh VN, viờm da mủ hoại thư, viờm da cơ địa, viờm bỡ cơ, bệnh Behcet….
Chống chỉ định: đối với cỏc bệnh nhõn quỏ mẫn với CyA hoặc bất cứ thành phần nào của dạng thuốc, bệnh nhõn cú chức năng thận khụng bỡnh thường, tăng huyết ỏp khụng được kiểm soỏt, hoặc cỏc bệnh ỏc tớnh. Chống chỉ định dựng kết hợp CyA và tacrolimus.
Thận trọng: Thuốc chỉ dựng cho trẻ trờn 3 tuổi, khụng cho con bỳ khi đang dựng thuốc vỡ thuốc cú thể bài tiết qua sữa mẹ. Thuốc cú thể dẫn đến nhiễm khuẩn và tăng nguy cơ cỏc khối u (u bạch huyết, da, cỏc khối u khỏc).
Thận trọng trong điều trị bệnh VN: nguy cơ xuất hiện cỏc khối u (đặc biệt là ở da) đó được bỏo cỏo trờn cỏc bệnh nhõn VN điều trị bằng CyA cũng như cỏc phương phỏp điều trị khỏc, nờn cần phải xỏc định tất cả cỏc khối u ở da và khụng ở da. Cỏc thương tổn khụng đặc hiệu cần được sinh thiết trước khi tiến hành điều trị để loại trừ ung thư da và cỏc rối loạn tiền ỏc tớnh khỏc.
Tương tỏc thuốc: Nồng độ CyA trong dịch sinh học cú thể thay đổi do thuốc hoặc thức ăn tỏc dụng trờn cytochrom P450 3A ở gan. Thuốc làm giảm nồng độ CyA gồm carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampin, isoniazid. Thuốc làm tăng nồng độ CyA gồm azithromycin, clarithromycin,
diltiazem, erythromycin, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nicardipin, verapamil
Thuốc làm tăng tỏc dụng độc hại thận của CyA là aminoglycosid, amphotericin B, acyclovir. Dựng đồng thời CyA và lovastatin cú thể dẫn đến cỏc tỏc dụng khụng mong muốn bao gồm viờm cơ, đau cơ, tiờu hủy cơ võn, suy thận cấp. Dựng đồng thời với nifedipin làm tăng nguy cơ tăng sản lợi. Dựng đồng thời với thuốc ức chế miễn dịch làm tăng nguy cơ u lympho và nhiễm khuẩn. Vỡ vậy, khụng dựng CyA cựng cỏc thuốc ức chế miễn dịch khỏc ngoại trừ corticoid. Trỏnh dựng cỏc vaccin sống trong khi điều trị CyA.
Liều lượng và cỏch dùngtrong bệnh VN [4], [19], [20], [23], [24], [31]
Đối với bệnh VN, liều khởi đầu là 2,5mg/kg/ngày, chia 2 lần cỏch nhau 12 giờ. Theo dừi đỏp ứng của người bệnh, sau 4 tuần cú thể tăng dần liều hàng ngày nhưng khụng vượt quỏ 5 mg/kg/ngày.
Cú thể ngừng thuốc sau khi đạt tỏc dụng điều trị mong muốn, và dựng lại với liều cú tỏc dụng trước đú khi bệnh tỏi phỏt.
Cú thể tiếp tục điều trị trong một số trường hợp và liều duy trỡ cần phải giảm dần đến liều thấp nhất cú hiệu quả.
Viờn nang cần được uống, khụng nhai và trộn với thức ăn, uống cựng thời gian với bữa ăn.
Tỏc dụng khụng mong muốn (ADR) [4], [10], [16], [22], [27]
Cỏc ADR phần lớn phụ thuộc liều, thời gian dựng thuốc. ADR thường gặp và quan trọng nhất của CyA là gõy độc hại thận.
Tăng huyết ỏp cũng hay gặp nhưng bị ảnh hưởng bởi tỡnh trạng bệnh thận, bệnh tim mạch của bệnh nhõn và cỏc thuốc phối hợp nờn rất khú xỏc định tỷ lệ tăng huyết ỏp do sử dụng CyA . Bờn cạnh đú, cỏc ADR hay gặp trờn lõm sàng là rậm lụng và run (21-55%), phỡ đại lợi (4-16%) trờn cỏc bệnh nhõn cấy ghộp.
Độc tớnh với gan khoảng 4% chủ yếu gặp khi dựng liều cao trong ghộp tạng, cũn dựng liều nhỏ thỡ ớt gặp hơn rất nhiều. Tăng bilirubin và men gan hay gặp với liều uống cao hơn 17mg/kg/ngày.
Ngoài ra đụi khi bệnh nhõn cú thể mệt mỏi, co giật, đau đầu, nổi trứng cỏ, phỏt ban, tăng kali, tăng uric, giảm magiờ mỏu, rối loạn tiờu hoỏ (biếng ăn, nụn, buồn nụn, đau bụng, tiờu chảy), cảm giỏc rỏt bỏng ở tay chõn, viờm tuỵ, loạn nhịp tim, …
Thiếu mỏu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu ớt gặp. Hiếm gặp hơn là cỏc rối loạn tăng mỡ mỏu, tăng đường huyết.
CyA làm tăng nguy cơ u lympho và nhiễm khuẩn. Tuy nhiờn, bệnh nhõn VN cú cỏc rối loạn tăng lympho đang phỏt triển cú đỏp ứng tốt với việc ngừng trị liệu.
Cỏc ADR phần lớn đỏp ứng với việc giảm liều hoặc ngừng trị liệu. Vỡ vậy, khi cú cỏc ADR, cần giảm liều CyA và tiếp tục theo dừi người bệnh, nếu khụng đỏp ứng thỡ xem xột việc ngừng thuốc, chuyển phương phỏp điều trị. Bờn cạnh đú, cần phối hợp với cỏc thuốc điều trị triệu chứng.
Để hạn chế cỏc tỏc dụng phụ của thuốc, khuyến cỏo bệnh nhõn khụng ăn thức ăn giàu kali, hạn chế chất bộo, trỏnh ỏnh sỏng mặt trời. Khụng đồng thời điều trị với UVB, PUVA, bổ sung magiờ nếu cần thiết, và cú thể dựng metronidazole trong trường hơp phỡ đại lợi khụng đỏp ứng với giảm liều.
Theo dừi trong quỏ trỡnh điều trị [10], [11], [14], [19], [33]
CyA cú thể ảnh hưởng đến chức năng thận nờn cần xỏc định nồng độ creatinine huyết tương trước khi điều trị với ớt nhất 2 lần đo. Trong 3 thỏng đầu điều trị nờn theo dừi creatinine huyết tương mỗi 2 tuần, nếu ổn định sau đú cú thể kộo dài khoảng thời gian giữa cỏc lần xột nghiệm. Nếu cú hơn 1 kết quả cho thấy creatinine huyết tương tăng trờn 30% so với ban đầu, cần giảm
liều 23-50%. Nếu giảm liều trong 1 thỏng khụng cú kết quả thỡ dừng thuốc. Ngoài ra urờ, acid uric cũng cần được theo dừi trong quỏ trỡnh điều trị.
Thường xuyờn kiểm tra huyết ỏp trong quỏ trỡnh điều trị CyA. Nếu cú tăng huyết ỏp cần dựng thuốc hạ ỏp thớch hợp, nếu khụng đỏp ứng phải giảm liều CyA hoặc dừng thuốc.
Ngoài ra, CTM, chức năng gan (bilirubin, men gan, albumin), kali, mỡ mỏu cũng cần được đỏnh giỏ trước và trong quỏ trỡnh điều trị. Trờn bệnh nhõn VN đang điều trị CyA, nếu cú cỏc rối loạn tăng lympho là dấu hiệu để ngừng thuốc ngay.